专利名称：控释漂浮药物组合物的制作方法已进行许多研究来改善药物组合物的有效性，特别是通过控制它们所含药物活性成分的释放曲线。然而，即使释放的持续时间能被显著延长或延迟，这些药物制剂的作用时间以及因此的有效性高度依赖于在胃内的滞留时间，特别是当活性成分仅在胃肠道的上部吸收时。在胃内的滞留时间的相对短的持续、高度变异和不可预测性是对这些剂型的有效性进行优化的主要障碍。提供了各种解决办法来增加在胃内的滞留时间。可以提及，例如，在胃液存在下充分膨胀或扩大至大于幽门开口尺寸的胃肠道系统、粘附到胃壁上的粘膜粘附系统、通过其高密度使其保持在胃囊下部的系统。最后，可以提及漂浮系统，其低密度使其保持在胃内容物的上部。专利申请WO 01/58424(West Wiarma)描述了一种漂浮颗粒系统，其包括含活性成分的核，然后是肠溶聚合物膜包衣，然后是通过混合沉积的壳聚糖粉的层，以及由硬脂酸镁组成的疏水层。通过于500mL 0. IN盐酸中30分钟的试验(不搅拌且不含表面活性剂)来评价漂浮行为。其它的研究也涉及多颗粒漂浮系统。Rouge N.等人在Wiarm. Acta Helv. 73(2)81-87(1998)中描述了基于将3mm直径的膨胀亲水性聚合物(HPMC)包封到明胶胶囊中的微型片剂。其他人又通过使用各种低密度多孔载体制备微粒例如聚碳酸酯微球(Jos印h N. J.等人，Journal of Controlled Released (2002) 79，71-79)、硅酸 丐微球(Jain Sunil K.等人，Drug development and Industrial Pharmacy (2007) 33,第 381-391 M ) ,WWMIMl (Streubel A. ^A, International Journal of Pharmaceutics 198(2002) ,279-292),海藻酸钙珠(Choi B. Y.等人，International Journal of Pharmaceutics 239 Q002) 81-91)或明胶和酪蛋白珠(Bulgarelli Ε.等人，International of Journal of Pharmaceutics 198(2000),157-165) 在专利FR 2263744(Eisai公司)中，聚苯乙烯微型片剂(6mmX9mm)或膨化米粒被用作漂浮载体，但是，这些产品相对显著的体积不允许每次给药使用大量载体。而且，这些物质没有被批准为药用。专利US 5，626，876 的申请人(Muller-Lohmann Therapie Systeme-1997)为了得到漂浮的药物形式，使用了多孔元件。特别是，一种实施方式描述了由泡沫颗粒组成的多个漂浮子系统，其用含药物活性成分的层包覆，任选地由第二层膜包衣提供控释。这些泡沫颗粒是基于商标为Accurel (Armak公司，芝加哥，现在的Akzo Chemicals)的聚苯乙烯、聚酰胺或聚丙烯型膨胀聚合物。这些聚合物没有被批准用于口服给药，并且被制造商认为是能吸收几倍于其重量的液体(可为水)的微型海绵。因此，它们是非漂浮的。事实上，在液体介质的存在下，孔隙(为开放孔隙)填充，材料的密度增加，且颗粒下沉。所以，活性成分只能通过干燥方式沉积，除非其表面事先沉积了如该专利文件第2栏第55-57行所提及的防水层。此外，没有提供用以该专利所述的各种成品漂浮性能的量化指征。在专利申请WO 2006/063858 (US 2008/0317841 Grenier 等人)中，描述了由被含至少一种不溶(疏水的或脂肪的)且多孔的赋形剂(优选甘油山嵛酸酯或磷酸氢钙)包围的含药物活性成分和聚合物基质的核以及由可以控制活性成分释放的聚合物形成的膜形成的漂浮微球。在该专利申请中，仍然没有提供这些微粒漂浮持续时间的量化指征。为减少片剂或颗粒剂的密度，另一种制备漂浮系统的解决方案包括原位产生气体 (US 4，844，905、US 4，101，650、WO 2007/010400、US 6,261,601)。通常，这些系统包括与酸性胃液接触的碱式碳酸盐，并且有时因制剂中存在酸，从而在原位产生二氧化碳。所述制剂中存在的酸被截留(trapped)在形成药物剂型的胶凝亲水性基质中，所述亲水性基质基于例如羟丙基甲基纤维素的聚合物，或者是例如黄原胶、豆胶(caroub)、瓜尔豆胶或壳聚糖衍生物的多糖。专利申请WO 02/10M15描述了仅基于来自花园水芹独行菜(I^pidium sativum)种子粉末的泡腾漂浮单层或多颗粒系统。这种泡腾系统是不理想的，因为总是难以精确调整泡腾水平，尤其是在微粒中，从而使不同的颗粒之间难以存在稳定、可重复的浮力。因此，真正需要一种多颗粒漂浮系统，其易于实施、成本低，并且能以简单、精确和可重复的方式使释放曲线与胃内延长的滞留时间相适应。发明简述值得赞扬的是，申请人响应这种需求提供了包含多个微粒的药物组合物，每个微粒包含漂浮的核，在漂浮的核上沉积有一层活性成分，并且该层被控释包衣层覆盖。本发明的药物组合物是多颗粒的，即它由大量(例如几百乃至几千)微粒组成。这种多重性从统计学上确保了活性成分在整个胃肠道中的传输动力学(transit kinetics) 的良好重现性，从而改善了对生物利用度的控制，并因此改善有效性。由于这种多微粒，很容易将含不同活性成分的微粒进行组合，每种活性成分的释放可以具有不同的动力学并且彼此独立。一旦通过口服途径给药，本发明的组合物释放保留在胃内容物上部的包衣微粒 (或颗粒)，使得它们在胃内的滞留时间被延长。颗粒的包衣适于活性成分的控制释放，该控制释放考虑这种在胃内的滞留时间。本发明的组合物与基于溶胀和胶凝基质或者那些在胃内泡腾的系统相比，具有如下优点一方面，包衣颗粒的尺寸几乎保持恒定，保证释放的控制和重现性；另一方面，漂浮是立即的，不需要水化、溶胀或泡腾反应的时段，在该时段内剂型不会漂浮，从而有排过幽门的风险。发明详述因此，本发明的主题是一种包含多个控释包衣微粒的药物组合物，每个微粒包含漂浮的核，在漂浮的核的表面上沉积有含至少一种活性成分的层，所述层被控释包衣覆盖，所述漂浮的核具有小于或等于0. 6g/mL、优选小于或等于0. 5g/mL、更优选小于或等于 0. 4g/mL的表观密度，并且所述包衣微粒具有小于或等于0. 7g/mL、优选小于或等于0. 6g/ mL、更优选小于或等于0. 5g/mL的表观密度。本发明的主题更特别地是一种包含多个控释包衣微粒的药物组合物，每个微粒包含漂浮的核，在漂浮的核的表面上沉积有含至少一种活性成分的层，所述层被控释包衣覆盖，其特征在于所述漂浮的核由醋酸邻苯二甲酸纤维素构成，并且具有小于或等于0. 6g/mL 的表观密度，并且所述包衣微粒具有小于或等于0. 7g/mL的表观密度。本发明的另一主题是一种包含多个控释包衣微粒的药物组合物，每个微粒包含漂浮的核，在漂浮的核的表面上沉积有含至少一种活性成分的层，所述层被控释包衣覆盖，其特征在于所述漂浮的核由醋酸邻苯二甲酸纤维素构成。本发明的漂浮的核有利地具有大于或等于0. 2、优选大于或等于0. 4、更优选大于或等于0.6的封闭孔隙度。根据在下文试验部分描述的漂浮试验所测定，漂浮的核有利地具有1小时后大于或等于50%、优选4小时后大于或等于50%、更优选6小时后大于或等于50%和甚至更优选8小时后大于或等于50%的漂浮性F。根据欧洲药典第6. 4版专题02. 02. 42所给出的定义理解不同的密度。更特别的是，给出了下列定义真密度(Pv)该密度仅考虑被固体占据的体积，排除了颗粒内或颗粒间空间。该密度使用氦比重计通过渗透到封闭孔隙的氦气测定。有效颗粒密度(P p)该密度考虑被固体占据的体积和颗粒封闭孔隙的体积。其根据有关下文试验部分所述的有效颗粒密度测定的试验通过使用液体比重计来获得。表观密度(P J 根据有关下文试验部分所述的沉降后测定表观密度的试验，在粉末床沉降后获得的表观密度。所考虑的体积包括颗粒体积和粉末的沉降床的颗粒内体积。在本发明的涵义和在整个公开中，术语“活性成分”不仅涵盖了该活性成分，而且还涵盖了其盐、对映异构体、同分异构体、溶剂化物或多晶型物。术语“包衣”或术语“膜包衣”交替用来指代控制活性成分释放的层。如果包衣允许活性成分的释放被改变、延迟或延缓，则称其为“控释”。这种包衣已广泛记载于文献中，那些特别适用于本发明的包衣特别在专利申请EP 0 709 087、WO 03/030878、EP 1 524 968、EP 1 524 969 和 PCT/FR2009/050719 中有记载。根据本发明，“由醋酸邻苯二甲酸纤维素构成的漂浮的核”的意思是包含至少50 重量％的醋酸邻苯二甲酸纤维素、优选至少60重量％、优选至少70重量％、优选至少80重量％、优选至少90重量％、优选至少95重量％、优选至少98重量％的醋酸邻苯二甲酸纤维素的漂浮的核。在一个特别有利的实施方式中，漂浮的核基本上由醋酸邻苯二甲酸纤维素组成。漂浮的核所述漂浮的核适于药物形式的口服给药。所用的漂浮的核具有小于或等于0. 6g/mL、优选小于或等于0. 5g/mL和甚至更优选小于或等于0. 4g/mL的表观密度。根据一个特殊的实施方式，本发明的漂浮的核具有使得有效颗粒密度总是小于真密度的封闭孔隙度。封闭孔隙度计算如下封闭孔隙度二 P、!根据另一个特殊的实施方式，本发明的漂浮的核具有大于或等于0. 2、优选大于或等于0. 4、优选大于或等于0. 6的封闭孔隙度。根据本发明的另一个实施方式，漂浮的核是多孔的。根据本发明的另一个实施方式，根据下文试验部分记载的漂浮试验所测定，漂浮的核具有1小时后大于或等于50%、优选4小时后大于或等于50%、更优选6小时后大于或等于50%和甚至更优选8小时后大于或等于50%的漂浮性F。用于本发明组合物的微粒的漂浮的核基本上没有开放的孔隙度；因此，它们不需要中间层就能使活性成分通过润湿方式直接沉积。根据一个优选的实施方式，漂浮的核的等效体积平均直径(equivalent volume mean diameter)为50 μ m至4000 μ m。根据所属领域的技术人员已知的标准技术进行过筛操作，可对已确定的粒度部分进行挑选。更特别的是，所述漂浮的核可包含下述范围之一的等效体积平均直径50至500 μ m、500至1000 μ m或1000至4000 μ m。在一个特殊的实施方式中，漂浮的核具有足够的机械强度，以承受特别是制备本发明药物组合物的方法过程中受到的剪切力、摩擦力和冲击。特别是，根据一个有利的实施方式，使用标准技术在装有mirster管或旋转式造粒机(例如来自德国Glatt的GPCG1)的流化床装置中通过喷雾沉积活性成分的层。因此，根据一个有利的实施方式，根据下文试验部分定义的“脆碎性试验”测定脆性，漂浮的核的机械强度小于30%，优选小于20%，更有选小于10%。某些药物赋形剂由于其制备方法可以具有小于或等于0. 6g/mL的表观密度、在水性介质中至少50%持续至少1小时的漂浮性、小于30%的脆性、50 μ m至4000 μ m的体积平均直径以及大于或等于0. 2的封闭孔隙度，并且很容易筛选。这种例子特别是由festman化学公司以颗粒或粉末形式提供的商标为 festman C-A-P纤维素酯NF (FDA药物主文件#8)的醋酸邻苯二甲酸纤维素。将festman 化学公司销售的醋酸邻苯二甲酸纤维素用作药物组合物的包衣聚合物是公知的。值得赞扬的是，本发明人发现可使用以颗粒或粉末形式销售的该聚合物，其不是用作成膜肠溶聚合物，而是作为本发明漂浮系统的漂浮的核。因此，根据一个有利的实施方式，在本发明的药物组合物中，漂浮的核由醋酸邻苯二甲酸纤维素构成，即它们包含至少50重量％的醋酸邻苯二甲酸纤维素，优选至少60重量%，优选至少70重量％，优选至少80重量％，优选至少90重量％，优选至少95重量％，优选至少98重量％的醋酸邻苯二甲酸纤维素。在一个特别有利的实施方式中，本发明的漂浮的核由醋酸邻苯二甲酸纤维素组成，即其包含约100重量％的醋酸邻苯二甲酸纤维素。例如，本发明的漂浮的核可以是醋酸邻苯二甲酸纤维素的颗粒。这些醋酸邻苯二甲酸纤维素颗粒在PH低于5. 5的介质中不溶；因此它们在胃介质中不溶，并且是本发明含义内的漂浮系统。它们自身漂浮，这使得活性成分可通过液体方式在其表面沉积，并因此不需要沉积中间防水膜就可获得漂浮系统。根据一个优选的实施方式，所述漂浮的核是由festman化学公司以粉末形式或颗粒形式销售的商标为festman C-A-P纤维素酯NF(FDA药物主文件#8)的醋酸邻苯二甲酸纤维素颗粒。有利的是，本发明的微粒不包含泡腾赋形剂。活性成分该药物组合物特别有利于在胃内吸收窗短或优先在胃内吸收的活性成分。它们对在胃内具有局部活性的活性成分也很有利，例如局部治疗胃的胃酸过多和胃或十二指肠溃疡，特别是治疗幽门螺旋杆菌。本发明提供的胃内滞留时间的增加，使得这些活性分子具有更高的有效性，从而有可能减少用以根除这些细菌需要的最小剂量。活性成分被置于漂浮的核的表面上，任选使用粘合剂，从而形成将由控释包衣覆盖的活性成分的层。粘合剂使得活性成分更好地粘附到漂浮的核上。在所属领域的技术人员已知的各种粘合剂中，根据本发明的一个有利的实施方式，使用水溶性聚合物，例如羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、聚维酮、多糖、阿拉伯胶、琼脂、角豆胶及其类似物的聚合物。 所选粘合剂的性质取决于其与活性成分的化学相容性。从定量的角度看，该粘合剂在活性成分层中所使用的比例为5至95 %，优选5至50 %，甚至更优选5至20 %。活性成分层还可包含所属领域的技术人员使用的其它标准赋形剂。特别可以提及分散剂、表面活性剂、防腐剂、缓冲剂、保护剂、着色剂及其混合物。控释包衣通过所属领域的技术人员已知的技术，例如通过在流化床中喷雾包衣的技术，将控释包衣应用到覆盖有活性成分层的漂浮的核上。任何类型的控释包衣均可用于本发明的药物组合物。特别是，值得一提的包衣特别记载于专利 EP 0，709，087、WO 03/030878、EP 1，524，968、EP 1，524，969 和 PCT/ FR2009/050719中，它们通过参考的方式被包括。为获得理想的溶出曲线，所属领域的技术人员能调节包衣的性质和膜-包衣的比率。因此，根据本发明的一个变型，控释包衣包含-至少一种水不溶性成膜聚合物P1，-至少一种水溶性聚合物P2，和-至少一种增塑剂PL。水不溶性成膜聚合物Pl可选自水不溶性纤维素衍生物，特别是乙基纤维素、 醋酸纤维素、醋酸丁酸纤维素；氨(甲基)丙烯酸酯共聚物(amnionic) (Hieth)acryIate copolymer)，特别是A型(例如Eudragit RL)或B型(例如Eudragit RS)；乙烯和醋酸乙烯酯共聚物；及其混合物。水溶性聚合物P2可选自聚乙烯吡咯烷酮(PVP)；可溶性纤维素衍生物，例如羟丙基甲基纤维素(HPMC)、甲基纤维素、羟乙基纤维素、羟乙基甲基纤维素、羟丙基纤维素、羧甲基纤维素钠；异麦芽酮糖醇(isomalt)；麦芽糊精；泊洛沙姆；聚乙二醇；聚乙烯醇；乙烯吡咯烷酮-乙烯醋酸酯共聚物；黄原胶；阿拉伯胶；卡拉胶；瓜尔胶；角豆树胶；琼脂；聚葡萄糖；甲基乙烯基醚和马来酸酐或马来酸共聚物；及其混合物，该聚合物优选为聚乙烯吡咯烷酮。增塑剂PL选自甘油酯、邻苯二甲酸酯、柠檬酸酯、癸二酸酯，特别是癸二酸二丁酯、十六醇酯、蓖麻油、聚乙二醇，及其混合物。更特别的是，该包衣可包含-50至90%不溶性成膜聚合物Pl，-2至25%，优选5至15%水溶性聚合物P2，和-2至20%，优选4至15%增塑剂PL。更特别的是，在该包衣中，Pl选自乙基纤维素、醋酸纤维素、醋酸丁酸纤维素、氨 (甲基)丙烯酸酯共聚物、乙烯和醋酸乙烯酯共聚物，P2优选为聚乙烯吡咯烷酮，且增塑剂 PL优选为蓖麻油或癸二酸二丁酯。例如，该包衣可包含50至90%乙基纤维素、2至25%聚乙烯吡咯烷酮和2至20%蓖麻油。PI、P2和PL的量优选符合以下特点干重Pl相对于包衣总质量的质量分数为40 至90 %，干重P2/P1+P2的质量分数为15至60 %，并且干重PL/P1+PL的质量分数为1至 30%。根据本发明的另一个变型，控释包衣包含-聚合物A，选自纤维素衍生物醋酸邻苯二甲酸纤维素、羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯、醋酸琥珀酸纤维素、醋酸苯三酸纤维素、醋酸羟丙基甲基纤维素琥珀酸酯，羧甲基乙基纤维素，(甲基)丙烯酸共聚物(EUDRAGIT S或L)，聚醋酸乙烯邻苯二甲酸酯，及其混合物，和-化合物B，选自氢化植物油、三甘油酯及其混合物。由于甘油三酯是改性的天然产物，因此应理解为甘油三酯可以包含少量的特别是单-和/或二甘油酯，-B/A的重量比为0.25至1.5，优选0.5至1。该包衣使得活性成分既可延缓释放，又可控制释放。根据再另一个变型，控释包衣包含由至少下列成分构成的物质-相对于所述包衣的总重量10至75重量％的至少一种水不溶性的聚合物，-相对于所述包衣的总重量25至90重量％的至少一种带游离羧基的聚合物，和-相对于所述包衣的总重量0至25重量％的至少一种增塑剂，所述聚合物以[带游离羧基的聚合物/水不溶性聚合物]至少等于0. 25的重量比存在。水不溶性聚合物可选自乙基纤维素、醋酸丁酸纤维素、醋酸纤维素、氨(甲基)丙烯酸酯共聚物(特别是A型或B型)、聚(甲基)丙烯酸酯及其混合物；并且带游离羧基的聚合物可选自甲基丙烯酸和甲基丙烯酸甲酯共聚物，甲基丙烯酸和丙烯酸乙酯共聚物，纤维素衍生物例如醋酸邻苯二甲酸纤维素、醋酸琥珀酸纤维素、醋酸苯三酸纤维素、羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯、醋酸羟丙基甲基纤维素琥珀酸酯、羧甲基乙基纤维素，虫胶，聚醋酸乙烯邻苯二甲酸酯，及其混合物。优选地，该包衣至少由乙基纤维素、醋酸丁酸纤维素或“A”或“B”型氨(甲基)丙烯酸酯共聚物与至少一种甲基丙烯酸和丙烯酸乙酯共聚物或甲基丙烯酸和甲基丙烯酸甲酯共聚物或其混合物的混合物形成。无论选择任何类型，控释包衣可另外包含所属领域的技术人员目前使用的添加剂，例如，诸如硬脂酸镁或聚氧乙烯化的氢化蓖麻油的润滑剂或表面活性剂。根据本发明的一个特殊实施方式，在活性成分层和控释包衣层之间可能需要应用附加层，用以保护活性成分，特别是相向的氧气或空气湿度，和/或包衣层的成分之一。该9附加层可用所属领域的技术人员已知的技术(例如在流化床中通过喷雾包衣技术)以几个重量百分比的速率应用，并且主要由选自所属领域的技术人员已知用于其保护作用的聚合物的成膜聚合物组成，例如Colorcon有限公司(Dartford UK)提供的羟丙基甲基纤维素或聚乙烯醇聚合物。膜-包衣比率在本发明的组合物中，包衣微粒是这样的所述包衣膜厚到足以提供控制的渗透性和工业重现性，并且薄到足以不会显著改变表观密度并使微粒漂浮几个小时。因此，为了同时获得理想的表面密度和理想的活性成分释放曲线，所属领域的技术人员可以调整控释包衣的膜-包衣比率；“膜-包衣比率Tp”是控释包衣的层相对于包衣微粒总质量的质量分数，计算如下Tp =(控释包衣的重量/包衣微粒的总重量)X 100根据本发明的一个特殊实施方式，包衣层的膜-包衣比率Tp能将活性成分的释放控制在5至50%之间，优选在10至40%之间，更优选在15至30%之间。为了确保良好的漂浮性，该膜-包衣比率足以以工业重现方式提供理想的活性成分释放曲线，但又不会使包衣微粒的表观密度增加超过0. 7g/mL，优选不超过0.6g/mL，甚至更优选不超过0. 5g/mL。因此，根据包衣及其组成的选择，可调整活性成分的释放，同时保留其漂浮能力， 并因此使这种释放与在胃内的滞留时间以及活性成分的吸收动力学更好地同步。考虑到本发明药物组合物中所用包衣微粒的结构，一方面可以通过选择漂浮的核的表观密度和/或漂浮性和/或封闭孔隙度来调节漂浮的核的漂浮；另一方面为了能使胃内滞留时间和释放持续时间易于同步，从而使活性成分的有效性最优化，可通过控释包衣的性质和膜-包衣比率来调节控制活性成分的释放。本发明的药物组合物以口服给药的小袋、悬浮液、明胶胶囊、片剂或口腔分散片形式提供。除了前面描述的微粒，其可包含所属领域的技术人员已知的赋形剂，例如特别是压缩剂、粘合剂、崩解剂、润滑剂、稠化剂、助流剂、着色剂、甜味剂等。本发明的另一个主题是表观密度小于或等于0. 7g/mL的控释包衣微粒，其包含表面沉积有含至少一种活性成分的层的核，所述层被控释包衣所覆盖，其特征在于所述核由醋酸邻苯二甲酸纤维素构成，并且其表观密度小于或等于0. 6g/mL。本发明的另一个主题是控释包衣微粒，其包含表面沉积有含至少一种活性成分的层的漂浮的核，所述层被控释包衣所覆盖，其特征在于所述漂浮的核由醋酸邻苯二甲酸纤维素构成。本发明的微粒有利地具有根据下文试验部分描述的漂浮试验测定为1小时后大于或等于50%、优选4小时后大于或等于50%、更优选6小时后大于或等于50%和甚至更优选8小时后大于或等于50%的漂浮性F。本发明的另一个主题是由醋酸邻苯二甲酸纤维素构成的核的用途，其用于提供包含所述核的微粒，其根据说明书定义的漂浮试验，在1小时后具有大于或等于50%的漂浮性F。本发明还涉及一种治疗方法，其基本上包括通过口服途径施予本发明的组合物。药物组合物的制备用于制备本发明组合物的方法包含以下连续的步骤a)选择漂浮的核，b)任选地，选择性过筛c)将活性成分应用于漂浮的核的表面，任选地在粘合剂的存在下，d)任选地应用保护膜，e)应用控释包衣。该方法可任选地包含与赋形剂混合的另外步骤，任选地其次为压制步骤。选择漂浮的核的步骤a)根据它们上述提到的性质(即它们的表观密度、尺寸、机械强度和/或它们的封闭孔隙度)而进行。步骤c)、d)和e)通过用于包衣颗粒的标准颗粒技术、特别是在流化床中通过喷雾包衣而进行。该制备方法很容易在任何类型的包衣微粒装置中进行。本发明通过使用以下的实施例和附图更详细地加以说明，这些实施例和附图是非限制性的，并且以仅供说明的方式给予。附图简述-图1是本发明药物组合物所用包衣微粒的截面图，其中1是包衣微粒，2是漂浮的核，3是包含活性成分的层，4是控释包衣。-图2是本发明实施例1表征的醋酸邻苯二甲酸纤维素颗粒“Cellacefate微丸” 的双目显微镜照片(放大倍数为0.6X1.6)。-图3是本发明实施例2通过筛分醋酸邻苯二甲酸纤维素“Cellacefate粉”得到的500-1000 μ m部分的双目显微镜照片(放大倍数为0. 6 X 1. 6)。-图4是根据本发明实施例4制备的以20%的膜-包衣比率包衣的醋酸邻苯二甲酸纤维素颗粒的双目显微镜照片。-图5是表示实施例4漂浮的颗粒中卡维地洛磷酸盐在0.IN HCl中溶解的百分比随时间变化的图。-图6是根据本发明实施例6制备的以20%的膜-包衣比率包衣的醋酸邻苯二甲酸纤维素颗粒的双目显微镜照片。-图7是表示实施例6制备的漂浮的颗粒中卡维地洛磷酸盐在0.INHCl中溶解的百分比随时间变化的图，20%膜-包衣比率用带黑圈的曲线表示，15%膜-包衣比率用带黑方块的曲线表示。-图8是表示实施例8制备的漂浮的颗粒中布洛芬在0.IN HCl中溶解的百分比随时间变化的图(带有叉的曲线)。-图9是根据本发明实施例10以观％膜-包衣比率包衣的醋酸邻苯二甲酸纤维素颗粒的双目显微镜照片。-图10是表示实施例10制备的漂浮的颗粒中盐酸二甲双胍在0.1NHC1+0. 5%吐温20中溶解的百分比随时间变化的图，15%膜-包衣比率用带黑三角的曲线表示，观％ 膜-包衣比率用带黑方块的曲线表示。试验沉降后表观密度(Pa)的测定
该测定方法基于欧洲药典第6. 4版第02. 09. 34章描述的表观体积试验。仪器由从3mm高250mL测量圆筒可以每分钟进行250次降落的沉降装置组成。将100. Og粉末加入到干燥的圆筒中。如果相应的体积大于250cm3，那么仅加入50g的量。在进行1250次降落后，读取粉末的体积。加入质量与体积读数之间的比率对应于沉降表观密度，用g/mL表示。有效颗粒密度(Pp)的测定所用的设备是液体比重计。所用的液体是室温下含0. 5% (重量)吐温20表面活性剂的常态0. IN盐酸溶液。对装满液体(M1)的比重计精确称重。对用于测定的粉末样品 (M2)称重。含粉末样品的比重计测定后，用液体(M3)装满并精确称重。有效颗粒密度计算如下，Pe是液体的密度。


本发明涉及一种包含多个控释包衣微粒的药物组合物，每个微粒包含漂浮的核，在所述漂浮的核的表面沉积有含至少一种活性成分的层，所述层被控释包衣覆盖，其特征在于所述漂浮的核由醋酸邻苯二甲酸纤维素构成，并且具有小于或等于0.6g/mL的容积密度，并且所述包衣微粒具有小于或等于0.7g/mL的密度。