专利名称：联合疗法和用于评估对治疗的抗性的方法联合疗法和用于评估对治疗的抗性的方法本发明涉及用于测定受试者对用2，2- 二甲基-N-((S)-6-氧-6，7_ 二氢_5H_ 二苯并[b, d]氮杂卓-7-基)-N’ -(2，2，3，3，3-五氟-丙基)-丙二酸胺(2，2-dimethyl-N-((S) -6-OXO-6, 7-dihydro-5H-dibenzo[b, d]azepin-7-yl)-N 1 -(2, 2, 3, 3, 3-pentafIuoro-propyl) -maIonamide)治疗的抗性的方法和试剂盒。本发明还涉及用于治疗患有增殖性病症的患者的联合疗法，包括施用抗IL6剂和抗IL-8剂中的至少一种和2，2-二甲基 _N_ ((S) -6-氧 _6，7- 二氧-5H- 二苯并[b, d]氣杂卓-7-基)-N’ - (2, 2, 3, 3, 3-五氣-丙基)_丙二酰胺。蛋白质刻缺蛋白(Notch)是一种存在于大多数生物体，包括哺乳动物中的跨膜蛋白，其在调节基因表达中具有作用。在配体结合刻缺蛋白的胞外域时，蛋白质刻缺蛋白正好在膜外部被肿瘤坏死因子α转化酶(TACE)切割，释放仍然在与配体相互作用中的胞外域。然后，Y-分泌酶正好在膜内部切割该蛋白质，释放胞内域(称为活性胞内刻缺蛋白或“ICN”)。ICN移位至细胞核，并激活转录因子CSL，如此诱导基因转录。错误的刻缺蛋白信号传导牵涉多种病症，包括增殖性病症。因此，对刻缺蛋白信号传导的抑制是肿瘤学中很感兴趣的领域。Y-分泌酶抑制阻断刻缺蛋白信号传导途径，并且因此，Y-分泌酶抑制剂具有抗增殖活性。2，2- 二甲基-N-((S)-6-氧-6,7- 二氢 _5Η_ 二苯并[b，d]氮杂·卓-7-基)-N’ - (2，2，3，3，3-五氟-丙基)-丙二酰胺(在本文中又称为“化合物I ”)是一种有力的且选择性的Y-分泌酶抑制剂，其抑制肿瘤细胞中的刻缺蛋白信号传导。已知用化合物I处理的异种移植物显示与血管发生有关的基因表达降低，这与化合物I抑制肿瘤血管发生的能力一致。Luistro等，Cancer Research, 69:7672-80 (2009)。令人感兴趣地，这些研究在H460a异种移植物方面显示血管生成基因概况(profile)的很小变化。白介素-6(IL6)和白介素_8(IL8)是在此类多种多样的病症，诸如感染和免疫、炎症、自身免疫性疾病、和癌症中发挥重要作用的有力细胞因子。申请人已经发现了 IL6和IL8之每种的表达升高对用化合物I的治疗赋予抗性。发明概述本发明涉及用于测定受试者对用2，2- 二甲基-N-((S)-6-氧-6，7_ 二氢_5H_ 二苯并[b，d]氮杂卓-7-基)-N’ -(2，2，3，3，3-五氟-丙基)-丙二酰胺治疗的抗性的方法，包括测量自所述受试者获得的生物样品中存在的生物标志的水平，所述生物标志是IL6或IL8。本发明还涉及在帮助测定受试者对用化合物2，2- 二甲基-N- ((S) -6-氧_6，7_ 二氢-5H-二苯并[b，d]氮杂卓-7-基)-N’ -(2，2，3，3，3-五氟-丙基)-丙二酰胺治疗的抗性中使用的试剂盒，其中所述试剂盒包含用于检测生物标志IL6或IL8的药剂。本发明进一步涉及治疗患有增殖性病症的患者的方法，包括对患者施用(A)化合物I ;和⑶抗IL6或抗IL8剂。本发明进一步涉及㈧化合物I ;和⑶抗IL6和/或抗IL8剂的序贯或同时组合，其作为药物，特别是作为用于在治疗增殖性病症诸如癌症，特别是实体瘤，更特别是乳腺、结肠直肠、肺、和前列腺肿瘤中使用的药物使用。本发明的又一个方面是包含⑷化合物I ;和⑶抗IL6或抗IL8剂的试剂盒。在又一个方面，本发明涉及㈧化合物I ;和⑶抗IL6和/或抗IL8剂的组合用于制造用于治疗增殖性病症，特别是癌症，更特别是实体瘤诸如乳腺、结肠直肠、肺、和前列腺肿瘤的药物的用途。附图简述图I描绘了对NCI_H460a和A549细胞系实施的细胞因子阵列测定法的结果。图2描绘了分泌性IL6和IL8的量，如使用ELISA自各种细胞系测量的。图3描绘了编码IL6和IL8的mRNA的量，如使用qRT-PCR自各种细胞系测量的。 图4描绘了分泌性IL6和IL8的量，如使用ELISA自H460a细胞、A549亲本细胞、A549对照细胞、A549IL6过表达细胞和A549IL8过表达细胞测量的。图5描绘了接受下列各项的异种移植物模型中用化合物I处理和用泰素(TaxoI)"处理对肿瘤生长的影响H460a细胞、A549亲本细胞、A549对照细胞、A549IL6过表达细胞、A549IL8过表达细胞、和A549IL6过表达细胞和A549IL8过表达细胞的I: I混合物。图6描绘了编码IL8的mRNA的量和分泌性IL8的量，如自亲本H460a细胞、接受对照载体的H460a细胞、和IL8敲低H460a细胞测量的。图7描绘了化合物I处理对肿瘤生长的影响，如在H460a和IL_8敲低H460a异种移植物模型中测量的。图8描绘了用化合物I处理、用抗IL8抗体处理、和用化合物I和IL_8抗体的联合疗法对H460a异种移植物模型中肿瘤生长的影响。图9描绘了用化合物I处理、用抗IL6抗体处理、和用化合物I和IL_6抗体的联合疗法对H460a异种移植物模型中肿瘤生长的影响。图10描绘了 IL6和IL8编码mRNA在各种细胞系中的水平，如使用qRT_PCR测量的。图11描绘了由各种细胞系分泌的IL6和IL8水平，如使用ELISA测量的。图12描绘了用化合物I处理后U87MG和LOX细胞中HesI mRNA的下调。图13描绘了化合物I处理对U87MG和LOX细胞中肿瘤生长的影响。图14描绘了使用ELISA测量的，在H460a细胞、用化合物I处理的H460a细胞、IL8敲低H460a细胞、用化合物I处理的IL8敲低H460a细胞、U87MG细胞、和用化合物I处理的U87MG细胞中分泌性IL6和IL8的量。发明详述定义除非另有叙述，本申请(包括说明书和权利要求书)中使用的下列术语具有下文给出的定义。必须注意，如说明书和所附权利要求书中使用的，单数形式“一种”、“一个”和“所述/该”包括复数提及物，除非上下文另有明确规定。如本文中所使用的，“化合物I”指可用作Y-分泌酶抑制剂的2，2-二甲基 _N_ ((S) -6-氧 _6，7- 二氧-5H- 二苯并[b, d]氣杂卓-7-基)-N’ - (2, 2, 3, 3, 3-五氣-丙基)_丙二酰胺。化合物I具有以下结构。本发明涉及一种用于测定受试者对用2,2-二甲基-N-((S)-6-氧-6,7-二氢-5H-二苯并[b,d]氮杂卓-7-基)-N’-(2,2,3,3,3-五氟-丙基)-丙二酰胺治疗的抗性的方法，其通过测量自受试者获得的生物样品中存在的一种或多种生物标志的水平来进行，所述生物标志是IL6和/或IL8。本发明还涉及一种用于患有增殖性病症的患者的联合疗法，包括对患者施用2,2-二甲基-N-((S)-6-氧-6,7-二氢-5H-二苯并[b,d]氮杂卓-7-基)-N’-(2,2,3,3,3-五氟-丙基)-丙二酰胺和抗IL6和/或抗IL8剂。