专利名称：用于治疗或改善与内源性类视黄醇缺乏有关的视觉障碍的治疗方案和方法视黄醛缺乏会破坏或干扰11-顺式-视黄醛(这是类视黄醇或视觉循环中的一种关键维生素A衍生物)的生产、转化和/或再生。11-顺式-视黄醛是在视网膜色素上皮(RPE)中且通过RPE从全反式-视黄醇(衍生自饮食的维生素A)的异构化和氧化生成的内源性类视黄醇。11-顺式-视黄醛起生色团的功能，并共价地结合蛋白视蛋白以形成视紫红质。当11-顺式-视黄醛捕获可见光光子，从而导致异构化成全反式-视黄醛和从视蛋白解离时，引发视觉。通过全反式-视黄醛循环返回11-顺式-视黄醛(这通过复杂的生化反应系列而发生，所述生化反应涉及类视黄醇或视觉循环中的多种酶和蛋白)，持续视觉。内源性类视黄醇缺乏(诸如由编码在视觉循环中使用的酶和蛋白的基因中的突变造成的那些，或由衰老过程造成的那些)会削弱11-顺式-视黄醛的合成，其结果会造成由于11-顺式-视黄醛的缺少或耗尽而导致的视觉障碍。例如，利伯先天性黑朦(LCA)(影响出生或此后不久的儿童的遗传性童年期失明的原因)与RPE65基因(其编码蛋白视网膜色素上皮蛋白65 (RPE65))中的遗传性基因突变和/或LRAT基因(其编码酶卵磷脂视黄醇乙酰基转移酶(LRAT))中的遗传性基因突变有关。RPE65和LRAT 二者对于视觉循环而言都是关键性的。具有LCA的患者缺少产生足量的11-顺式-视黄醛的能力，并因此遭受出生时的严重视觉损失、眼球震颤、较差的瞳孔反应和严重减少的视网膜电流图(ERG)。在LRAT或RPE65基因中的突变也与常染色体隐性的色素性视网膜炎(arRP)有关，所述arRP是遗传性色素性视网膜炎(RP)的一个亚型，所述RP的特征在于视杆光感受器和视锥光感受器的退化。具有arRP的患者可能在童年期或在中年期丧失视觉。视觉损失的典型模式包括在青春期难以暗适应和夜盲，和在年轻成年期丧失中间-周围视野。arRP通常将它自己呈现为原发性视杆变性和继发性视锥变性，并因而被描述为视杆视锥萎缩，其中视杆比视锥受到更多的影响。这种光感受器细胞涉入次序解释了为什么arRP患者在初期表现出夜盲，且仅在生命晚期变得在白天条件中视觉受损(Hamel C. , Orphanet JournalofRare Diseases 1:40(2006))。arRP是为下述光感受器变性患者给出的诊断所述患者在生命的第一个十年中具有良好中央视觉，尽管arRP发作也可以远远更晚地发生在中年期初期或中年期以后(“迟发型arRP”)。随着所述疾病的进展，患者会丧失远处周边视觉，随后发展成管状视觉，最终在60岁之前丧失中央视觉。白点状视网膜炎(Retinitis Punctata Albesciens)是另一种形式的色素性视网膜炎，其表现出11-顺式-视黄醛在视杆中的缺少。老化也会导致夜间视觉的减退和对比敏感度的丧失，这是由于11-顺式视黄醛的短缺。认为过量的未结合的视蛋白会随机地激发视转导系统。这可以在所述系统中产生噪音，因而需要更多的光和更高的反差才能看得清楚。先天性静止性夜盲(CSNB)和白点状眼底(Fundus Albipunctatus)是一组表现为夜盲的疾病，但是不存在如在色素性视网膜炎中那样的视觉渐进性丧失。一些形式的CSNB是由于11-顺式-视黄醛的再循环的延迟。在最近之前，认为白点状眼底是CSNB的一种特殊情况，其中视网膜表象是异常的，有数百个小白点出现在视网膜中。最近已经证实，这也是一种渐进性疾病，尽管比色素性视网膜炎缓慢得多。它由基因缺陷造成，所述基因缺陷会导致11-顺式-视黄醛的循环的延迟。内源性类视黄醇缺乏也可以与衰老过程相关，甚至在缺少编码在视觉循环中使用的酶和蛋白的基因的遗传性基因突变的情况下。年龄相关的视觉障碍包括，例如，由11-顺式-视黄醛的缺少导致的夜间视觉的损失、夜盲症和对比敏感度。这与下述发现相一致与人老化有关的在光暴露以后视杆介导的暗适应的急剧减慢，与延迟的视紫红质再生有关(Jackson, G. R.等人，J. Vision Research 39,3975-3982 (1999))。另外，认为过量的未结合的视蛋白(由于11-顺式-视黄醛缺少)会随机地激发视转导系统。这可以在所述系统中产生噪音，因而需要更多的光和/或更高的反差才能看得清楚。在公开的国际专利申请号WO 2004/082622、WO 2006/002097 和 W02011/034551和公开的美国申请号2004/0242704和2010/0035986中，披露了合成视黄醛衍生物及其组合物在恢复或稳定化脊椎动物视觉系统的光感受器功能的方法中的用途，和在治疗年龄相关的视网膜功能障碍的方法中的用途。在Maeda, T.等人，InvestigativeOphthalmology&Visual Science (2009),第 50 卷，第 9 期，第 4368-4378 页中，披露了在RPE65-/-小鼠中评价每天和间断地施用9-顺式-视黄基乙酸酯(一种合成视黄醛衍生物)的效果的研究。动物模型已经证实，除非将眼睛闭上，否则来自视网膜的光会在仅几小时内将合成的类视黄醇(它们是对光非常敏感的化合物)光致异构化或“褪色”。在合成的类视黄醇治疗期间和此后直到评价期，使用保持于暗处的动物进行这些研究，以便使合成的类视黄醇的光致异构化/褪色最小化。BattenML等人“Pharmacological and rAAV GeneTherapy Rescue of Viscual Functionsin a Blind Mouse Model of Leber CongenitalAmaurosis，，PLo-S Medicine 第 2 卷，第 333 页(2005) ；Margaron, P. , Castanerj L.，和Narfstromj K. “Evaluation ofIntravitreal cis-Retinoid Replacement Therapy ina Canine Model Of Leber f sCongenital Amaurosis” Invest Ophthalmol Vis Sci2009;50:E-Abstract 6280;Gearhart PM，Gearhart C，Thompson DAjPetersen-JonesSM. “Improvementof visual performance with intravitreal administration of9-cis-retinal inRpe65_mutant dogs，，Arch Ophthalmol 2010; 128 (11) : 1442-8。频繁地施用任意类视黄醇来补偿褪色效应，会涉及类视黄醇类化合物的众所周知的毒性° 参见，Teelmann, K“Retinoids: Toxicity and Teratogenicity toDate,’Tharmac.Ther.,第 40 卷，第 29-43 页(1989) ；Gerber, LE 等人“Changes inLipid MetabolismDuring Retinoid AdministrationJ. Amer. Acad. Derm.,第 6 卷，第 664-74 页(1982)；AlIen LH “Estimating the Potential for Vit A Toxicity inffomen and YoungChildren”J. Nutr.，第 132 卷，第 2907-19 页(2002) ;Silverman, AK “HypervitaminosisA Syndrome:A Paradigm of Retinoid SideEffects，，，J. Am. Acad. Derm.，第 16 卷，第1027-39 页(1987) ；Zech LA 等人“Changes in Plasma Cholesterol and TriglycerideLevels After Treatment withOral Isotretinoin，，Arch. Dermatol.，第 119卷，第987-93页(1983)。由类视黄醇的长期施用造成的毒性，可以造成脂质代谢的变化、肝损伤、恶心、呕吐、视力模糊、骨损伤、影响骨发育和几种其它的严重的不希望的作用。在治疗由类视黄醇缺乏造成的视觉丧失或减弱(这是一种需要终生治疗的慢性病症)的背景下，这些毒性效应可以是非常重要的。在年轻的患者中特别关心这些副作用，确 定地记载了他们对与他们的身体发育有关的副作用的易感性。对响应于褪色的重复给药的需求与重复给药的不希望的严重副作用的这种组合，为使用合成的类视黄醇来治疗由类视黄醇缺乏造成的视觉损失提出了问题。一项最近的研究评价了类视黄醇作为这些障碍的治疗物的有用性，得出的结论是，类视黄醇和类似的化合物简直不是用于治疗类视黄醇缺乏障碍的良好临床候选物。参见，Fan J.等人“Light Prevents Exogenous 11-cisRetinal from Maintaining ConePhotoreceptors in Chromophore-deficient Mice”，Invest.Ophthalmol. Vis Sci.January 12,2011,10-6437。现在已经发现，通过使用合成视黄醛衍生物的某些给药方案，可能产生持久的、有意义的视觉改善或恢复，同时可以极大地减少或甚至消除慢性毒性效应。这是完全意外的，且实际上与本领域的预期完全相反。
本发明涉及用于治疗或改善受试者的与内源性类视黄醇缺乏有关的视觉障碍的治疗方案和方法，其中所述方法和治疗方案包括下述相继步骤a)给所述受试者施用第一剂第一治疗有效量的合成视黄醛衍生物或第一治疗有效量的包含合成视黄醛衍生物的药学上可接受的组合物，其会提供内源地生成的11-顺式-视黄醛的替代物；b)开始至少I个月的静止期，在这期间，不给所述受试者施用合成视黄醛衍生物；c)给所述受试者施用第二治疗有效量的合成视黄醛衍生物；d)根据需要，重复步骤a_c。上述治疗方案的特征在于，所述受试者的视觉功能得到有意义的改善。该改善具有临床上有用的持续时间，且与阻止或限制它的长期使用的毒性效应无关。本发明也涉及试剂盒,其包含治疗有效量的合成视黄醒衍生物或治疗有效量的包含合成视黄醛衍生物的药学上可接受的组合物，以及关于根据本文公开的治疗方案给受试者施用所述合成视黄醛衍生物或所述药学上可接受的组合物的说明书。优选地，所述试剂盒用于治疗或改善受试者的与内源性类视黄醇缺乏有关的视觉障碍。本发明的治疗方案和方法会使合成视黄醛衍生物或包含合成视黄醛衍生物的药学上可接受的组合物在施用给受试者时的效力最大化，同时使通常与视黄酸衍生物有关的毒性最小化和/或得到控制。在下面更详细地描述了本发明的这些方面的具体实施方案。图I.类视黄醇循环的示意图。图2.来自受试者#1的7个Goldmann视野(GVF) (A-G)0使用V4e靶标，在开始用实施例I的组合物口服治疗7天以后，从筛选(2A)至第7天(2B)、第14天(2C)、1个月 (2D)和4个月(2E)，在双眼中看到视野的渐进性变宽。也观察到对更小的靶标I4e的敏感 度增加(2E)。图3.受试者#3的8个Goldmann视野(GVF) (A-H)0在筛选时，使用V4e靶标发现了不可检测的视野(3A)，其在第3天改善为小中央岛(3B)。至给药后I个月，可靠地检测到该中央岛(3E)。图4A和4B.在治疗受试者#1 (图4A)和受试者#2 (图4B)的右眼(OD)和左眼(OS )的过程中和以后，ETDRS/LogMAR/Sne11en等效视敏度的改善。除了在计划的视觉功能实验中以外，在7天治疗的所有时间内罩住左眼。在第7天取下眼罩。图5.在治疗受试者#5的右眼(OD)和左眼(OS)的过程中和此后直至给药后6个月，ETDRS/LogMAR/Sne I Ien等效视敏度的改善。图6. 11位受试者的统计数据和基线视敏度(VA)，如列出的，所述受试者由于LRAT或RPE65基因中的突变而具有利伯先天性黑朦(LCA)或色素性视网膜炎(RP)。报告了每只眼的离开基线的最佳VA变化和治疗以后的有关的评估日期。图7.从给药后第9天至第8个月，离开基线的最佳视敏度(VA)变化(ETDRS字母评分)的全部总结。已经基于基线VA种类将数据聚类。图8.在用40mg/m2 (40mg)或10mg/m2 (IOmg)的组合物治疗以后，图6的11位受试者的ETDRS/LogMAR/Sne I Ien等效视敏度(VA)。数据代表双眼的平均字母评分，但是受试者4和11除外，他们二者表现出仅一只眼的可测量的字母评分。图9.受试者1-9的Goldmann视野(GVF)的AMA低视力网格分析。在第14天之前和当天，分析用小I4e祀标(图9A)或更大的V4e祀标(图9B)观察到的GVF进行。图10.在10mg/m2或40mg/m2的实施例I的组合物的7天给药中，和在结束治疗以后的7天中，评估甘油三酯、HDL、胆固醇和LDL的平均水平。观察到甘油三酯水平的升高，这是暂时的，并在结束治疗以后恢复至基线。也观察到HDL水平的暂时降低。在40mg/m2治疗组中，对脂质代谢的影响是更显著的。发明详述在一个方面，本发明涉及用于治疗或改善受试者的视觉障碍(特别是视觉功能损失)的治疗方案，其通过施用合成视黄醛衍生物或包含合成视黄醛衍生物的药学上可接受的组合物，所述治疗方案包括首先建立在给药之前的受试者的视觉功能基线，然后在初始给药期中给所述受试者施用治疗有效量的所述合成视黄醛衍生物或其药学上可接受的组合物，在所述初始给药期中，所述受试者的视觉功能与在给药之前的受试者的视觉功能基线相比得到改善，继之以静止期，在所述静止期中，不施用合成视黄醛衍生物或其药学上可接受的组合物，且所述受试者的视觉功能继续改善，或在第一给药期中实现的受试者的视觉功能的改善得到持续，在所述静止期之后是合成视黄醛衍生物或其药学上可接受的组合物的后续给药。所述静止期和所述合成视黄醛衍生物或所述药学上可接受的组合物的后续给药可以根据需要进行重复，以维持在所述第一给药期中或在所述静止期中实现的所述受试者的视觉功能的改善。任选地，基于在所述静止期中评价的所述受试者的视觉功能，可以在所述初始静止期中确定是否施用后续治疗有效量的合成视黄醛衍生物或其药学上可接受的组合物。 在一个实施方案中，通过评价所述受试者的视野、视敏度、完成生活任务的能力、视网膜敏感性、动态瞳孔反应、眼球震颤、皮质视觉功能、颜色视觉或暗适应中的一项或多项，在施用第一治疗有效剂量的合成视黄醛衍生物或其药学上可接受的组合物之前，建立所述受试者的视觉功能基线。在另一个实施方案中，通过评价所述受试者的视野，建立所述受试者的视觉功能基线。在另一个实施方案中，通过评价所述受试者的视敏度，建立所述受试者的视觉功能基线。在另一个实施方案中，通过评价所述受试者的视网膜敏感性，建立所述基线。在另一个实施方案中，通过评价所述受试者的视野、视敏度和视网膜敏感性，建立所述基线。在另一个实施方案中，建立所述受试者的视觉功能基线包括建立所述受试者的视野、所述受试者的视敏度、所述受试者的视网膜敏感性、所述受试者的动态瞳孔反应、所述受试者的眼球震颤、所述受试者的皮质视觉功能、所述受试者的完成生活任务的能力、所述受试者的颜色视觉和/或所述受试者的暗适应的基线。优选地，建立所述受试者的视觉功能基线包括通过确定的实验，建立所述受试者的视野、所述受试者的视敏度、所述受试者的完成生活任务的能力和所述受试者的视网膜敏感性的基线。在一个实施方案中，与在给所述受试者施用第一治疗有效量的合成视黄醒衍生物或其药学上可接受的组合物之前建立的所述受试者的视觉功能基线相比，所述受试者的视觉功能在所述第一给药期中快速地改善。出于本发明的目的，“快速地”改善表示，与所述受试者的视觉功能基线相比，在比所述第一给药期更短的时期内，受试者的视觉功能的临床上有意义的改善。优选地，在一个实施方案中，在开始所述第一给药期的3天内、2天内或I天内，所述受试者的视觉功能显著改善。在另一个实施方案中，与基线相比，所述受试者的视觉功能在所述第一给药期中改善，并在所述第一给药期结束后继续改善，并延续至第一静止期(rest interval)。在另一个实施方案中,所述受试者的视觉功能在所述第一给药期中的改善包括与视野基线相比扩展所述受试者的视野，与视敏度基线相比提高所述受试者的视敏度，和/或与视网膜敏感性基线相比提高所述受试者的视网膜敏感性。在一个实施方案中，所述受试者的视觉功能在所述第一给药期中的改善包括与基线相比，所述受试者的视野的扩展。在另一个实施方案中，所述受试者的视觉功能在所述初始静止期中的改善包括与所述受试者的视野在所述第一给药期中的扩展相比，所述受试者的视野的扩展。在另一个实施方案中，所述受试者的视觉功能在所述第一给药期和/或所述静止期中的改善包括所述受试者的视野向太阳穴侧和/或向鼻侧的扩展。在本发明的一个实施方案中，所述受试者的视野在所述第一给药期中的扩展是向鼻侧扩展至少5度或至少10度，和向太阳穴侧扩展至少20度或至少30度或至少40度。在另一个实施方案中，所述受试者的视觉功能在所述第一给药期中的改善包括与基线相比，所述受试者的视敏度的改善。在另一个实施方案中，所述受试者的视觉功能在所述静止期中的改善包括与所述受试者的视敏度在所述第一给药期中的改善相比，所述受试者的视敏度的改善。在另一个实施方案中，所述受试者的视觉功能在所述第一给药期中的改善包括与基线相比，所述受试者的视网膜敏感性的改善。
在另一个实施方案中，所述受试者的视觉功能在所述静止期中的改善包括与所述受试者的视网膜敏感性在所述第一给药期中的改善相比，所述受试者的视网膜敏感性的改善。在另一个实施方案中，所述受试者的视觉功能在所述静止期中的改善包括与所述受试者的视网膜敏感性在所述第一给药期中的改善相比，所述受试者的完成生活任务的能力的改善。在一个实施方案中，所述静止期可以是约I个月或更长的任意时间长度。在本发明的其它实施方案中，所述静止期是约I个月至约I年。所述静止期的长度取决于要在其中施用的合成视黄醛衍生物的治疗有效量或包含视黄醛衍生物的药学上可接受的组合物的治疗有效量。第一静止期可以是约I至3个月。在本发明的一个实施方案中，所述静止期持续I个月至9个月。在其它实施方案中，所述静止期是I至6个月或3至6个月。在本发明的其它实施方案中，所述静止期不是固定的时段。相反，良好的临床判断可以指示，优选地等待直到在所述受试者中该治疗产生的视觉改善已经开始反转或已经反转至显著的程度，然后施用另一剂合成类视黄醇衍生物。当以此方式施用在后剂量时，临床医师会根据需要评价所述受试者的视觉，且在良好的临床判断的实践中，考虑到所述受试者的总体健康和视觉，会确定需要额外剂量的合成类视黄醇衍生物的时间。无论如何，不会在短至足以造成慢性类视黄醇毒性的间隔内施用额外剂量的合成类视黄醇衍生物。在另一个实施方案中，提供了一种用于预防或治疗受试者的方法，所述受试者具有降低的视力或处于发展降低的视力的危险中。所述方法通常包括测定与标准的受试者相比，所述受试者是否具有缺少的内源性类视黄醇水平，或是否处于其发展危险中，然后施用有效量的合成视黄醛衍生物或其药物组合物。所述合成类视黄醇衍生物的治疗有效量通常是在约49毫克/平方米体表面积(mg/m2)至约840mg/m2的范围内。该量可以在单次剂量中施用，或作为在长达2周的时段内的分份剂量。在常规的良好的临床判断的实践中，考虑到所述受试者的总体健康、视觉丧失或减弱的程度、年龄和其它因素，确定剂量的大小和施用分份剂量的时间。在一些实施方案中，所述合成类视黄醇衍生物的治疗有效量是在约70至525mg/m2的范围内。在其它实施方案中，所述合成类视黄醇衍生物的治疗有效量是在约70至490mg/m2的范围内。在其它实施方案中，所述合成类视黄醇衍生物的治疗有效量是在约70至420mg/m2的范围内。在其它实施方案中，所述合成类视黄醇衍生物的治疗有效量是在约49至280mg/m2的范围内。在一些实施方案中，所述合成类视黄醇衍生物的治疗有效量是在约280至490mg/m2的范围内。在其它实施方案中，所述合成类视黄醇衍生物的治疗有效量是在约70至280mg/m2的范围内。
上述治疗有效量也可以分份剂量施用，例如在5天至14天内。在一些实施方案中，上述治疗有效量可以在7至10天内以分份剂量施用。所述分份剂量通常在给药期内以相等的每日量施用。可以在疗程中调节治疗有效量。在一些实施方案中，以后的剂量的量比初始剂量的量减小。在其它实施方案中，以后的剂量的量与初始剂量的量相同，而在其它实施方案中，以后的剂量的量可能比初始剂量的量增加。在常规的良好的临床判断的实践中，考虑到所述受试者的总体健康、视觉丧失或减弱的程度、所述受试者的视觉功能的改善程度、年龄和其它因素，确定以后的剂量的大小和施用分份剂量的时间。在一个实施方案中，所述受试者的视觉损失是由于LRAT或RPE65基因突变导致的。在本发明的一个优选的实施方案中，所述受试者具有LRAT基因突变。在本发明的另一个优选的实施方案中，所述受试者具有RPE65基因突变。在本发明的另一个优选的实施方案中，所述受试者具有LRAT基因突变和RPE65基因突变。在一个实施方案中，所述受试者具有利伯先天性黑朦(LCA)、常染色体隐性的色素·性视网膜炎(arRP)、年龄相关的视网膜功能障碍、夜盲症、白点状视网膜炎、先天性静止性夜盲或白点状眼底。在本发明的一个优选的实施方案中，所述受试者具有LCA。在本发明的另一个优选的实施方案中，所述受试者具有arRP。在本发明的另一个优选的实施方案中，所述受试者具有年龄相关的视网膜功能障碍，其特征在于一种或多种下述的病症在光暴露以后视杆介导的暗适应的病损、夜间视觉的病损、对比敏感度的病损、视野的病损、视敏度的病损和年龄相关的黄斑变性(AMD)。在一个实施方案中，所述受试者是成年人。在另一个实施方案中,所述受试者是儿科患者,例如,婴儿、儿童或青少年。在另一个实施方案中，所述患者小于15岁。优选地，所述受试者具有LCA，且小于15岁。在另一个实施方案中，所述受试者小于I岁。优选地，所述受试者具有LCA，且小于I岁。在另一个实施方案中,所述受试者是15岁或更大。优选地,所述受试者具有arRP,且是至少15岁，优选地30至40岁。在另一个实施方案中，所述受试者是5岁或更大。在一个实施方案中，所述第一治疗有效量和任何后续的治疗有效量口服地施用给所述受试者。在另一个实施方案中，所述第一治疗有效量和任何后续的治疗有效量局部地(locally)施用给所述受试者的眼。在另一个实施方案中，所述第一治疗有效量和任何后续的治疗有效量外用地(topically)施用给所述受试者的眼。在另一个实施方案中，所述第一治疗有效量和任何后续的治疗有效量眼内地施用。在另一个实施方案中，所述第一治疗有效量和任何后续的治疗有效量皮下地施用。所述合成视黄醛衍生物可以通过任意药理学载体来递送，它在所述药理学载体中稳定地递送至受试者，且在给药后有效地释放。药用载体领域非常熟悉类视黄醇的化学性质和用于它们的药理学载体的制剂。这些已知的递送载体包括具有适合递送合成视黄醛衍生物的物理性质、化学性质和释放速率的那些。可以使用液体递送载体，诸如植物油(包括大豆油、橄榄油和油菜籽油或芥花油)。在一个实施方案中，所述合成视黄醛衍生物选自11-顺式-视黄基乙酸酯、11-顺式-视黄基琥珀酸酯、11-顺式-视黄基柠檬酸酯、11-顺式-视黄基酮戊二酸酯、11-顺式-视黄基富马酸酯、11-顺式-视黄基苹果酸酯或11-顺式-视黄基草酰乙酸酯。优选地，所述合成视黄醛衍生物是11-顺式-视黄基乙酸酯。优选地，所述9-顺式-视黄基酯是9-顺式-视黄基乙酸酯或9-顺式-视黄基琥珀酸酯。该方面的另一个实施方案是，其中所述药学上可接受的组合物另外包含脂质载体。该方面的另一个实施方案是，其中所述药学上可接受的组合物包含9-顺式-视黄基酯和大豆油。该方面的另一个实施方案是，其中所述9-顺式-视黄基酯是9-顺式-视黄基乙酸酯。该方面的另一个实施方案是，其中所述受试者具有LRAT或RPE65突变。该方面的另一个实施方案是，其中所述受试者具有利伯先天性黑朦、色素性视网膜炎、年龄相关的视网膜功能障碍、夜盲症、白点状视网膜炎、先天性静止性夜盲或白点状眼底。另一个实施方案是，其中所述年龄相关的视网膜功能障碍表现为一种或多种下述临床病症在光暴露以后视杆介导的暗适应的病损、夜间视觉的病损、对比敏感度的病损、视野的病损、视敏度的病损和年龄相关的黄斑变性(AMD)。该方面的另一个实施方案是，其中所述合成视黄醛衍生物或所述包含合成视黄醛衍生物的药学上可接受的组合物口服地施用给所述受试者。该方面的另一个实施方案是，其中所述合成视黄醛衍生物或所述包含合成视黄醛衍生物的药学上可接受的组合物局部地施用给所述受试者的眼。该方面的另一个实施方案是，其中所述合成视黄醛衍生物或所述包含合成视黄醛衍生物的药学上可接受的组合物外用地施用给所述受试者的眼。该方面的另一个实施方案是，其中所述合成视黄醛衍生物或所述包含合成视黄醛衍生物的药学上可接受的组合物眼内地施用。该方面的另一个实施方案是，其中所述合成视黄醛衍生物或所述包含合成视黄醛衍生物的药学上可接受的组合物皮下地施用。在本发明的一个实施方案中，本发明的治疗方案是，用于治疗受试者的与内源性类视黄醇缺乏有关的视觉障碍的给药方案。本发明的另一个方面是，合成视黄醛衍生物在药物制备中的用途，所述药物用于施用给具有内源性类视黄醇缺乏的受试者。优选地，通过本文公开的治疗方案，将所述药物施用给所述受试者。本发明的另一个方面涉及试剂盒，其包含治疗有效量的合成视黄醛衍生物或治疗有效量的包含合成视黄醛衍生物的药学上可接受的组合物，以及在本发明的用于治疗或改善受试者的与内源性类视黄醇缺乏有关的视觉障碍的治疗方案或方法中使用所述合成视黄醛衍生物或治疗有效量的包含合成视黄醛衍生物的药学上可接受的组合物的说明书。在本文中更详细地公开了本发明的这些和其它实施方案。除非在说明书中另有定义，下述术语和短语应当具有下述含义本文使用的“视觉障碍”宽泛地表示，在眼的光感受器、组织或结构中的障碍。视觉障碍包括、但不限于视网膜变性、视网膜营养不良、光感受器功能丧失、光感受器细胞死亡和结构异常。出于本发明的目的，短语“视觉障碍”表示与内源性类视黄醇缺乏有关的视觉障碍。本发明的视觉障碍通常特征在于所述受试者的受损的或小于正常的(包括完全缺失)视觉功能，这包括，例如，视敏度差、视网膜敏感性低或缺少、视野狭窄或不可检测等等。“治疗有效量”表示这样的化合物的量当施用给受试者、优选人时，其足以造成临床上有意义的治疗效果。 本文使用的术语“治疗效果”表示，在患者的一只眼或双眼中，患者的视觉的改善或恢复。具有类视黄醇缺乏的患者的视觉损失通常是严重的，但是存在程度和形式可以随患者不同而变化。患者可能丧失他们的周边视觉，但是他们可能丧失他们的在低至中等光下看的能力，他们的总敏度可能下降，或其它视觉损失可能发生。该损失可能是渐进性的(特别是在类视黄醇缺乏的成年发作病例中，诸如色素性视网膜炎)，最终导致非常微弱的视觉或完全失明。当不是渐进性的时(诸如，在先天性静止性夜盲中)，视觉损失可能从开始就是严重的，或者是几乎完全的。损失的类型和程度可大致与类视黄醇缺乏程度、受累的细胞类型(例如视杆或视锥)和/或视网膜中的类视黄醇缺乏的位置有关。在缺乏效应在视网膜周边最强的情况下，可以最早地且最深刻地看到周边视觉损失。当缺乏效应更普遍存在于视网膜中时，更常见地观察到敏度的全部丧失。当所述缺乏巨大或持久时，所述视觉损失(以任意形式)可以是更严重的，且更难以成功地治疗。临床医师熟知类视黄醇缺乏患者的视觉损失的性质、程度和进展的所有这些变化。因为由类视黄醇缺乏障碍造成的视觉损失的性质和程度随患者不同而变化，有意义的视觉改善或恢复的性质和程度也随患者不同而变化。例如，恢复在中等光下看的能力，可以是在一些患者中表现出的有意义的改善。对于其它患者而言，有意义的改善是，实现恢复的周边视觉，或敏度的一般改善。在理论上，本发明可以阻止并反转渐进性视觉损失。但是，在诊断和治疗发生在早期的情况下，根据本发明的治疗可以简单地限制或减慢视觉损失的进展。通过在本申请中讨论的几种已知的临床量度中的任一种，包括敏度、视野、光敏感性、完成生活任务的能力或这些中的一些或全部的组合，可以表征临床上有意义的改善。这些量度和其它量度都是临床医师众所周知的，且常规地用于临床实践中。临床医师容易地能够鉴别和观察这些变化，作为类视黄醇缺乏患者的常规临床评价的一部分。结果，临床医师也容易地能够观察视觉的辨别改善，其在给定患者的背景下是有意义的。术语“受试者”表示人患者。术语“患者”表示，具有内源性视黄醛缺乏的人，和/或已经被诊断为具有内源性视黄醛缺乏的人。
与内源性类视黄醇缺乏有关的视觉障碍本发明的治疗方案和方法是用于治疗和改善受试者的与内源性类视黄醇缺乏有关的视觉障碍，优选由内源性类视黄醇缺乏导致的视觉功能损失。这样的缺乏的特征在于，一种或多种内源性类视黄醇(诸如11-顺式-视黄醛)的缺失的、不足的或耗尽的水平。因而，“内源性类视黄醇缺乏”表示，与在相同物种的受试者的健康眼中发现的水平相比，延长的更低的内源性类视黄醇水平。尽管受试者的健康眼可能经历11-顺式-视黄醛的暂时缺少(这会导致短暂的失明，然后视觉恢复)，具有内源性类视黄醇缺乏的受试者缺乏可靠地或快速地再生11-顺式-视黄醛的内源水平的能力，这会导致延长的和/或显著的11-顺式视黄醛短缺。内源性类视黄醇缺乏可以由视觉循环中的一种或多种缺陷造成，所述缺陷包括酶促缺乏以及光感受器和视网膜色素上皮细胞(RPE)之间的受损的转运过程。图I示意地显示了脊椎动物(优选人)的视觉循环(或类视黄醇循环)，其运行在RPE和光感受器的外节之间。11-顺式-视黄醛通过一系列酶促反应和到达和源自RPE的转运过程再生，此后它会结合视蛋白，以在光感受器中形成视紫红质。视紫红质然后被光活化，以形成间视紫红质，·后者会活化光传导(phototransduction)级联，同时结合的顺式_类视黄醇被异构化成全反式-视黄醒(von Lintig, J.等人，Trends Biochem Sci Feb 24 (2010))。已经鉴别出，在超过一打编码视网膜蛋白的基因中的突变会参与视觉循环中的几个生化途径。例如，编码卵磷脂类视黄醇乙酰基转移酶(LRAT基因)和视网膜色素上皮蛋白65kDa (RPE65基因)的基因中的突变会破坏类视黄醇循环，这导致11_顺式-视黄醛的缺乏、游离视蛋白的过量、在全反式-视黄醛的再循环中的类视黄醇废物(例如，降解)产物和/或中间体的过量等等。根据例如在公开的美国专利申请号2005/0159662(其公开内容通过引用整体并入本文中)中公开的方法，可以测定受试者的眼中的内源性类视黄醇水平和这样的水平的缺乏。测定脊椎动物眼中的内源性类视黄醇水平和这种类视黄醇的缺乏的其它方法包括，例如,通过高压液相色谱法(HPLC)，分析来自受试者的血液样品中的类视黄醇。例如,可以从受试者得到血液样品，并可以通过正相高压液相色谱法(HPLC)(例如，使用HP 1100 HPLC和Beckman, Ultrasphere-Si, 4. 6mm x 250mm 柱，使用 10% 乙酸乙酯 /90% 己烧，流量为 I. 4ml/分钟)，分离和分析所述样品中的类视黄醇类型和水平。例如，通过使用二极管-阵列检测器和HP Chemstation A. 03. 03软件,在325nm进行检测,可以检测类视黄醇。例如,通过将样品中的类视黄醇概况与来自对照受试者(例如，正常受试者)的样品进行对比，可以测定类视黄醇的缺乏。多种病症可以造成受试者易感或发展内源性类视黄醇缺乏。例如，具有RPE65基因突变或LRAT基因突变的受试者在遗传上易感内源性类视黄醇缺乏和视力缺损，它们最终会导致完全视觉损失和严重的视网膜营养不良。具体地，RPE65和LRAT基因突变存在于LCA和arRP患者中。甚至在没有视觉循环的任何遗传缺陷的情况下，老年受试者仍然可能发展内源性类视黄醇缺乏。在下面详细讨论了与内源性类视黄醇缺乏有关的视觉障碍的实例。A.利伯先天性黑朦(LCA)与内源性类视黄醇缺乏有关的一种病症是利伯先天性黑朦(LCA)。LCA是一种具有早发的视觉损失和视网膜营养不良的遗传性童年期疾病。已经报道，在具有常染色体隐性的色素性视网膜炎(arRP)或利伯先天性黑朦的患者中，RPE65基因的突变分别会造成
O.5%和 6% 的 LCA病例(den Hollander, A. I.等人，Prog Ret Eye Res 27:391-419，(2008)和 den Hollander, A. I.等人，ProcNatl Acad Sci USA 95:3088-93(1998))。这些形式的特征在于11-顺式-视黄醛的显著缺乏，所述11-顺式-视黄醛是结合视杆和视锥视蛋白以形成视色素(视紫红质和视锥-色素)的视觉生色团(Redmond，T. Μ.等人，NatGen20:344-51 (1998)，和 Batten, M. L.等人，J Biol Chem 279:10422-32(2004))。11-顺式-视黄醒的慢性缺乏最终会导致光感受器变性(Travis, G. H.等人，AnnuRev PharmacolToxicol 47:469-512(2007))。在视觉功能损失和视网膜变性之间的间隔，会造成视觉挽救的机会。在具有由RPE65基因突变导致的LCA的受试者中，视黄基酯积累在视网膜色素上皮(RPE)中(Thompson, D.A.等人，Nat Gen 28:123-4(2001)和 Gu S. M.等人，Nat Gen 17:194-7 (1997))，这最终导致视网膜变性。具有由LRAT基因突变导致的LCA的受试者不能生成酯并随后分泌任何多余的类视黄醇，这与早发的严重的视网膜营养不良和视网膜变性有关(Morimura H等人Proc NatlAcad Sci U S A 95:3088-93(1998))。B.色素性视网膜炎和夜盲(夜盲症)与内源性类视黄醇缺乏有关的另一种病症是，由例如色素性视网膜炎(RP)或先天性静止性夜盲(CSNB)造成的夜盲。RP是由许多不同基因中的缺陷造成的一种病症。迄今为止，已经鉴别出19个已知的和17个未表征的基因突变，它们会造成所述疾病的极大异质性(Phelan，J. K.等人，MolVis. 6:116-124(2000))。RP的发作年龄以及该疾病的严重性，随遗传方式而变化。RP可以通过常染色体显性的、常染色体隐性的或X-连锁的特性而遗传。常染色体隐性的RP(arRP)可以发生在所有RP病例的20%中。在近些年，已经在具有arRP的患者中发现了 LRAT和RPE65基因的突变。这些特定突变与视觉循环的类视黄醇代谢缺陷有关，且可能导致光感受器变性(Morimura，H.等人，Proc Natl Acad Sci USA. 95 (6) : 3088-3093 (1998))。如本文指出的，由RPE65基因编码的蛋白与视黄醇结合蛋白和11-顺式-视黄醇脱氢!酶具有生化联系，且是11_顺式-视黄醒生广所必需的(Gollapalli, D. R.等人，Biochemistry. 42 (19) : 5809-5818 (2003)和 Redmond, T. Μ.等人，NatGenet. 20 (4) : 344-351 (1998))。临床前和临床信息证实，RPE65蛋白的功能的丧失，会在维生素A酯化成膜脂质以后阻断类视黄醇加工，并导致视觉损失。典型RP的早期阶段的特征在于夜盲和中间-周围视野的丧失，这反映了原发性的视杆病损。随着疾病进展，患者丧失远周边和中央视觉，最后导致失明。突出的临床发现包括在视网膜中的骨刺形状的色素和减弱的/异常的视网膜电流图(ERG)反应。据推测，RPE65产物的缺失会造成光感受器的大量早期变性，而氨基酸的置换会导致变性的更慢进度(Marlhens, F.等人，Eur J Hum Genet. 6 (5) : 527-531 (1998))。CSNB和白点状眼底是一组表现为夜盲的疾病，但是不存在如在RP中那样的渐进性视觉损失。一些形式的CSNB是由于11-顺式-视黄醛的再循环的延迟造成的。在最近之前，认为白点状眼底是CSNB的一种特殊情况，其中视网膜表象是异常的，有数百个小白点出现在视网膜中。最近已经证实，白点状眼底也是一种渐进性疾病，尽管比RP缓慢得多。白点状眼底由基因缺陷造成，所述基因缺陷会导致11-顺式-视黄醛的循环的延迟。C.年龄相关的视觉障碍与内源性类视黄醇缺乏有关的另一种病症是，视网膜光感受器功能的年龄相关的下降。如本文所讨论的，已经认识到，维生素A至视觉生色团(11-顺式-视黄醛)的不充足可用性和/或加工，可以不利地影响脊椎动物视紫红质再生和视转导(McBee，J.K.等人，Prog Retin Eye Res 20, 469-529 (2001) ；Lamb, T. D.等人，Prog Retin Eye Res
23,307-380 (2004);和 Travis, G. H.等人，Annu Rev Pharmacol Toxicol (2006))。在老化时，在由于饮食缺乏或不充足的肠吸收而丧失了维生素A的人类和小鼠中，在光暴露以后的视紫红质再生更加延迟(Lamb，T.D.等人，.J. Prog Retin Eye Res 23，307-380 (2004))。此外，使用维生素A和它的衍生物的治疗，可能在老化和视网膜疾病(诸如Sorbsby氏眼底营养不良和色素性视网膜炎)中具有有益效果(Jacobson, S. G.，等人，Nat Genet
11,27-32(1995);和 Berson, E. L.，等人，Arch Ophthalmol 111,761-772(1993))。年龄相关的视觉障碍包括在光暴露以后视杆介导的暗适应的减慢、夜间视觉的下降(夜盲症)和/或对比敏感度的下降。年龄相关的视觉障碍还可以包括湿型或干型年龄相关的黄斑变性(AMD)。AMD是与眼球的后部有关的具体视觉障碍之一，且是老年人失明的主要原因。AMD会导致对黄斑(macula)的损伤，所述黄斑是在视网膜中央的一个小环形区域。因为黄斑是使得能够分辨小细节和阅读或驾驶的区域，它的退化可能导致降低的视敏度和甚至失明。具有AMD的人会遭受中央视觉的退化，但是通常保留周边视力。在AMD中，当在疾病晚期的并发症造成新血管在视网膜下面生长或视网膜萎缩时，发生视觉损失。D.受试者群体尽管通过本发明的治疗方案和方法可以治疗具有与内源性类视黄醇缺乏有关的视觉障碍(如本文所定义)的任意受试者，但是存在生理学的机会窗口，其中所述治疗方案或方法可最有效地恢复所述受试者的视觉功能。优选地，在受试者中最有效的本发明的治疗方案的机会窗口被定义为，在视觉功能损失和视网膜变性(特别是关于光感受器细胞变性)之间的间隔。在特定年龄组中的受试者可能特别受益于本发明的治疗方案。更具体地，具有更低程度的视网膜/光感受器变性的受试者倾向于具有更好的或更快的对本发明的治疗方案的反应，和/或可能在需要后续给药期之前具有更长的静止期。例如，在某些实施方案中，具有由LCA或RP导致的视觉功能损失的更年轻的受试者可能保留更高百分比的休眠(dormant)光感受器。这样的休眠光感受器能够对本发明的治疗方案做出反应。具体地，在治疗由遗传性童年期失明(诸如LCA或早发的RP，诸如arRP)导致的受试者视觉功能损失中，更年轻的受试者可能预期更大的视觉功能恢复，因为他们的视网膜变性程度更低。因而，在本发明的一个实施方案中，所述受试者是人类青少年，即，小于15岁(在开始治疗方案时)。在本发明的其它实施方案中，所述受试者是人类新生儿或小于I岁、小于18个月、小于24个月或小于36个月的人类婴儿(当开始治疗方案时)。在其它实施方案中，所述受试者是5岁或更大的人(当开始治疗方案时)。在其它实施方案中，所述人类受试者是10岁或更大(当开始治疗方案时)。在某些情况下，RP可能出现在第二个十年或甚至更晚的人类受试者中。人类的arRP的平均确诊年龄是约36岁(Tsujikawa M.等人，ArchOphthalmol 126 (3) 337-340 (2008))。因而，在其它实施方案中，所述人类受试者是15岁或更大(当开始治疗方案时)。在更具体的实施方案中，所述人类受试者是20岁或更大、30岁或更大、40岁或更大、50岁或更大、60岁或更大或70岁或更大(当开始治疗方案时)。在其它实施方案中，所述人类受试者是遭受年龄相关的视网膜障碍的老年受试者。本文使用的老年人类受试者通常是至少45岁、或至少50岁、或至少60岁、或至少65岁(当开始治疗方案时)。优选地，对于这些受试者中的任一个，本发明的治疗方案和方法应当在查明本文所定义的视觉障碍的诊断后尽早开始，使得视网膜(尤其是光感受器)中的任何变性尚未达到下述点本发明的治疗方案不能有效地治疗或改善所述受试者的视觉障碍。本发明的合成视黄醛衍生物本发明提供了恢复或稳定化受试者的视觉系统中的光感受器功能的方法。可以施用合成视黄醛衍生物，以恢复或稳定化光感受器功能，和/或以改善类视黄醇水平的缺乏的影响。例如，通过提供合成的类视黄醇(其可以充当11-顺式-类视黄醇替代物和/或视蛋白激动剂)，可以恢复或稳定化光感受器功能。合成的类视黄醇也可以改善类视黄醇缺乏对受试者的视觉系统的影响。可以给受试者预防性地或治疗性地施用合成的类视黄醇。所述合成视黄醛衍生物是从11-顺式-视黄醛或9-顺式-视黄醛衍生出的类视黄醇。在某些实施方案中，所述合成视黄醛衍生物是合成的9-或11-顺式类视黄醇。在其它实施方案中，所述合成的类视黄醇是11-顺式-视黄醛或9-顺式-视黄醛的衍生物，条件是，所述合成的类视黄醇不是9-顺式-视黄醛。在一些实施方案中，合成视黄醛衍生物可以是例如类视黄醇替代物，其补充内源性类视黄醇的水平。无意受任何具体理论的约束，在本发明的治疗方案中使用的合成视黄醛衍生物提供内源生成的11-顺式-视黄醛的替代物,从而恢复视觉循环的关键生化组分。适合本发明的治疗方案的一种合成视黄醛衍生物可以是9-顺式-视黄醛或11-顺式-视黄醛的衍生物。像11-顺式-视黄醛一样，9-顺式-视黄醛可以结合视蛋白，以形成光活性的异视紫红质，当褪色以后，其经由与11-顺式-视黄醛再生的视紫红质相同的光产物发生构象变化(Yoshizawa, T.等人，Nature 214, 566-571 (1967)和 Filipek S.等人，Annu Rev Physiol65:851-79(2003) )。9-顺式-视黄醛和它的衍生物通常具有比它们的11_顺式视黄醛对应物更高的热力学稳定性。所述合成视黄醛衍生物可以直接地或间接地转化成视黄醛或合成视黄醛类似物。因而，在一些方面，根据本发明的化合物可以描述为前体药物，其在代谢转化以后，被转化成9-顺式-视黄醛、11-顺式-视黄醛或它们的合成的视黄醛类似物。代谢转化可以如下发生例如，通过酸水解、酯酶活性、乙酰基转移酶活性、脱氢酶活性等等。例如，不希望受理论的约束，认为合成的9-顺式-视黄醛衍生物(例如，9-顺式-视黄基乙酸酯)在消化途径中转化成9-顺式-视黄醇，通过血流运输至视网膜，并在RPE中转化成9-顺式-视黄醛。适合本公开内容的方法的合成视黄醛衍生物可以是，在公开的国际专利申请号WO2004/082622 和 WO 2006/002097 和公开的美国申请号 2004/0242704 和 US 2010/0035986(这些申请通过引用整体并入本文)中描述的那些。所述合成视黄醛衍生物可以结合视蛋白，并起视蛋白激动剂的功能。本文使用的·术语“激动剂”表示这样的合成视黄醛衍生物其结合视蛋白，并促进视蛋白/合成视黄醛衍生物复合物对光做出应答的能力。作为视蛋白激动剂，合成视黄醛衍生物可以建立阻断的类视黄醇循环的药理学旁路，从而避免对内源性类视黄醇(例如，11-顺式-视黄醛)的需求。合成的视黄醛衍生物包括11-顺式-视黄醛衍生物或9-顺式-视黄醛衍生物，例如下述的无环的视黄醛；具有修饰的多烯链长度的视黄醛，诸如三烯或四烯视黄醛；具有取代的多烯链的视黄醛，该取代的多烯链诸如烷基、卤素或杂原子取代的多烯链；具有修饰的多烯链(诸如反式-或顺式-锁定的多烯链)或具有例如丙二烯(allene)、烷烃、烯烃或炔烃修饰的视黄醛；和具有环修饰(诸如杂环的、杂芳族的或取代的环烷烃或环烯烃环)的视黄醛。在某些实施方案中，所述合成视黄醛衍生物可以是下式I的视黄醛


本文公开了用于治疗或改善受试者的与内源性类视黄醇缺乏有关的视觉障碍的治疗方案，其中根据所述治疗方案施用治疗有效量的合成视黄醛衍生物或包含合成视黄醛衍生物的药学上可接受的组合物，所述施用会导致局部视觉功能(诸如视野、视敏度和视网膜敏感性以及其它)的恢复。