专利名称：治疗肺纤维化疾病的方法和组合物的制作方法
本文公开了用于预防和治疗肺纤维化疾病的方法和组合物。还公开了用于逆转和/或减轻肺纤维化疾病症状的方法和组合物。本发明公开的组合物包括赖氨酰氧化酶相关蛋白-2的抑制剂，例如，小分子、核酸和蛋白质(例如，抗体；例如，抗L0XL2抗体)。还提供包含L0XL2的抑制剂(例如，抗L0XL2抗体)的药物组合物，可选组合有药学上可接受的赋形剂。示例性肺纤维化疾病包括特发性肺纤维化(IPF)、间质性肺炎和急性呼吸窘迫综合征(ARDS)。肺纤维化疾病的症状可包括但不限于体重减轻，肺重量增加，肺纤维化，病理性肺结构(例如，“蜂窝”肺)，艾氏评分(Ashcroft score)升高,肺部胶原蛋白水平升高，CD45+/胶原蛋白+细胞数量升高，肺细胞增生和扩增，以及支气管肺泡灌洗(BAL)液中白细胞数量升高。例如，症状还可包括一种或多种以下分子的肺部水平升高L0XL2，α-平滑肌肌动蛋白U-SMA)，转化生长因子β-I (TGFP-I)，基质衍生因子-I (SDF-I)(例如，SDF-I α )，内皮素-I (ET-I)和磷酸化 SMAD2。本发明的治疗方法包括给予患有肺纤维化疾病的对象赖氨酰氧化酶相关蛋白-2(L0XL2)抑制剂。示例性抑制剂包括但不限于L0XL2的抗体。示例性抗体有本文所述的 AB0023 和 AB0024 抗体。 还提供了通过测定来自对象的肺部组织样品中的L0XL2水平诊断对象中肺纤维化疾病的方法，其中L0XL2水平提高表明肺纤维化疾病的发发生或进展。L0XL2水平可以用本领域已知的任何方法测定，例如，使样品接触抗-L0XL2抗体，检测所述抗体与所述样品中L0XL2之间复合物的形成，并测定所形成复合物的量。其它测定方法包括检测L0XL2mRNA的水平。本领域熟知mRNA的检测方法。肺部组织中例如α-平滑肌肌动蛋白(α-SMA)、转化生长因子β-I (TGFii-I)、基质衍生因子-I (如SDF-I α或SDF-I β )、内皮素-I (ET-I)和磷酸化SMAD2的水平升高也表明肺纤维化疾病发生或进展。在另一些实施方式中，提供预后方法。因此，本发明包括通过测定来自对象肺部组织样品中的L0XL2水平监测对象对治疗肺纤维化疾病疗法响应的方法，其中L0XL2水平降低表明肺纤维化疾病的缓解。L0XL2水平可以用本领域已知的任何方法测定，例如，使样品接触抗-L0XL2抗体，检测所述抗体与所述样品中L0XL2之间复合物的形成，并测定所形成复合物的量。其它测定方法包括检测L0XL2mRNA的水平。本领域熟知mRNA的检测方法。肺部组织中例如α-平滑肌肌动蛋白(α-SMA)、转化生长因子β-I (TGFii-I)、基质衍生因子-I (如SDF-I α或SDF-I β )、内皮素-I (ET-I)和磷酸化SMAD2的水平降低也表明肺纤维化疾病缓解。因此，本发明包括但不限于以下实施方式I.预防对象中肺纤维化疾病的方法，所述方法包括给予所述对象赖氨酰氧化酶相关-2蛋白(L0XL2)活性的抑制剂。2.如实施方式I所述的方法，其中所述肺纤维化疾病选自下组间质性肺炎，急性呼吸窘迫综合征(ARDS)和特发性肺纤维化(IPF)。3.如实施方式I所述的方法，其中所述抑制剂是L0XL2的抗体。4.如实施方式3所述的方法，其中所述抗体包括如SEQ ID NO :1所示重链序列和如SEQ ID NO 2所示轻链序列。5.如实施方式3所述的方法，其中所述抗体是人源化抗体。6.如实施方式5所述的方法，其中所述抗体包括如SEQ ID NO :3所示重链序列和如SEQ ID NO 4所示轻链序列。7.治疗对象中肺纤维化疾病的方法，所述方法包括给予所述对象赖氨酰氧化酶相关-2蛋白(L0XL2)活性的抑制剂。8.如实施方式7所述的方法，其中所述肺纤维化疾病选自下组间质性肺炎，急性呼吸窘迫综合征(ARDS)和特发性肺纤维化(IPF)。9.如实施方式7所述的方法，其中所述抑制剂是L0XL2的抗体。10.如实施方式9所述的方法，其中所述抗体包括如SEQ ID NO :1所示重链序列和如SEQ ID NO :2所示轻链序列。11.如实施方式9所述的方法，其中所述抗体是人源化抗体。12.如实施方式11所述的方法,其中所述抗体包括如SEQ ID NO 3所示重链序列和如SEQ ID NO 4所示轻链序列。13.逆转对象中肺纤维化疾病症状的方法，所述方法包括给予所述对象赖氨酰氧化酶相关-2蛋白(L0XL2)活性的抑制剂。14.如实施方式13所述的方法，其中所述肺纤维化疾病选自下组间质性肺炎，急性呼吸窘迫综合征(ARDS)和特发性肺纤维化(IPF)。 15.如实施方式13所述的方法，其中所述抑制剂是L0XL2的抗体。16.如实施方式15所述的方法,其中所述抗体包括如SEQ ID NO 1所示重链序列和如SEQ ID NO 2所示轻链序列。17.如实施方式15所述的方法，其中所述抗体是人源化抗体。18.如实施方式17所述的方法，其中所述抗体包括如SEQ ID NO 3所示重链序列和如SEQ ID NO 4所示轻链序列。19.如实施方式13所述的方法，其中所述症状选自下组体重减轻，肺重量提高，纤维化，肺结构，艾氏评分升高，肺部胶原蛋白水平升高和CD45+/胶原蛋白+细胞数量升高。20.如实施方式13所述的方法，其中所述症状是一种或多种选自下组的分子的水平升高L0XL2，α-平滑肌肌动蛋白(α-SMA)，转化生长因子β _1 (TGF β-I)，基质衍生因子-I a (SDF-1 a )，内皮素-I (ET-I)和磷酸化 SMAD2。21.如实施方式13所述的方法，其中所述症状是支气管肺泡灌洗(BAL)液中白细胞数量升高。22.在对象中用于预防或治疗肺纤维化疾病或用于逆转肺纤维化疾病症状的药物组合物，所述组合物包含赖氨酰氧化酶相关-2蛋白(L0XL2)活性的抑制剂和药学上可接受的赋形剂。23.如实施方式22所述的组合物，其中所述肺纤维化疾病选自下组间质性肺炎，急性呼吸窘迫综合征(ARDS)和特发性肺纤维化(IPF)。24.如实施方式22所述的组合物，其中所述抑制剂是L0XL2的抗体。25.如实施方式24所述的组合物,其中所述抗体包括SEQ ID NO :1所示重链序列和SEQ ID NO 2所示轻链序列。26.如实施方式24所述的组合物，其中所述抗体是人源化抗体。27.如实施方式26所述的组合物,其中所述抗体包括SEQ ID NO :3所示重链序列和SEQ ID NO 4所示轻链序列。28.如实施方式22所述的组合物，其中所述症状选自下组体重减轻，肺重量提高，纤维化，肺结构，艾氏评分升高，肺部胶原蛋白水平升高和CD45+/胶原蛋白+细胞数量升闻。29.如实施方式22所述的组合物，其中所述症状是一种或多种选自下组的分子的水平升高L0XL2，α-平滑肌肌动蛋白(a-SMA)，转化生长因子β _1 (TGF β-I)，基质衍生因子-I a (SDF-1 α )，内皮素-I (ET-I)和磷酸化SMAD2。30.如实施方式22所述的组合物，其中所述症状是支气管肺泡灌洗(BAL)液中白细胞数量升高。31.用于诊断对象中肺纤维化疾病的方法，所述方法包括(a)获取来自所述对象的肺部组织样品；以及(b)确定所述样品中的L0XL2水平；其中所述样品中L0XL2水平相比对照样品升高表明存在肺纤维化疾病。32.如实施方式31所述的方法，其中所述肺纤维化疾病选自下组间质性肺炎，急 性呼吸窘迫综合征(ARDS)和特发性肺纤维化(IPF)。33.如实施方式31所述的方法，其中所述样品中的L0XL2水平检测是通过使所述样品接触L0XL2抗体以使得所述抗体和所述样品中的L0XL2之间形成复合物并测定所形成复合物的量。34.如实施方式33所述的方法，其中所述抗体包括如SEQ ID NO :1所示重链序列和如SEQ ID NO 2所示轻链序列。35.如实施方式33所述的方法，其中所述抗体是人源化抗体。36.如实施方式35所述的方法，其中所述抗体包括如SEQ ID NO :3所示重链序列和如SEQ ID NO 4所示轻链序列。37.监测对于治疗肺纤维化疾病疗法的对象响应的方法，所述方法包括(a)获取来自所述对象的肺部组织样品；以及(b)确定所述样品中的L0XL2水平；其中所述样品中L0XL2水平相比对照样品降低表明肺纤维化疾病缓解。38.如实施方式37所述的方法，其中所述肺纤维化疾病选自下组间质性肺炎，急性呼吸窘迫综合征(ARDS)和特发性肺纤维化(IPF)。39.如实施方式37所述的方法，其中所述样品中的L0XL2水平检测是通过使所述样品接触L0XL2抗体以使得所述抗体和所述样品中的L0XL2之间形成复合物并测定所形成复合物的量。40.如实施方式39所述的方法，其中所述抗体包括如SEQ ID NO :1所示重链序列和如SEQ ID NO 2所示轻链序列。41.如实施方式39所述的方法，其中所述抗体是人源化抗体。42.如实施方式41所述的方法，其中所述抗体包括如SEQ ID NO 3所示重链序列和如SEQ ID NO 4所示轻链序列。43.如实施方式37所述的方法，其中所述治疗包括给予所述对象L0XL2的抑制剂。44.如实施方式43所述的方法，其中所述抑制剂是抗体。45.如实施方式44所述的方法，其中所述抑制剂包含如SEQ ID NO : I所示重链序列和如SEQ ID NO 2所示轻链序列。46.如实施方式44所述的方法，其中所述抑制剂是人源化抗体。47.如实施方式46所述的方法，其中所述抑制剂包含如SEQ ID NO 3所示重链序列和如SEQ ID NO :4所示轻链序列。48.用于预防肺纤维化疾病的赖氨酰氧化酶相关-2蛋白(L0XL2)活性的抑制剂。49.如实施方式48所述的抑制剂，其中所述肺纤维化疾病选自下组间质性肺炎，急性呼吸窘迫综合征(ARDS)和特发性肺纤维化(IPF)。50.如实施方式48所述的抑制剂，其中所述抑制剂是L0XL2的抗体。51.如实施方式50所述的抑制剂,其中所述抗体包括SEQ ID NO :1所示重链序列和SEQ ID NO 2所示轻链序列。52.如实施方式50所述的抑制剂，其中所述抗体是人源化抗体。53.如实施方式52所述的抑制剂，其中所述抗体包括SEQ ID NO :3所示重链序列和SEQ ID NO 4所示轻链序列。54.用于治疗肺纤维化疾病的赖氨酰氧化酶相关-2蛋白(L0XL2)活性的抑制剂。55.如实施方式54所述的抑制剂，其中所述肺纤维化疾病选自下组间质性肺炎， 急性呼吸窘迫综合征(ARDS)和特发性肺纤维化(IPF)。56.如实施方式54所述的抑制剂，其中所述抑制剂是L0XL2的抗体。57.如实施方式56所述的抑制剂，其中所述抗体包括SEQ ID NO :1所列的重链序列和SEQ ID NO 2所列的轻链序列。58.如实施方式56所述的抑制剂，其中所述抗体是人源化抗体。59.如实施方式58所述的抑制剂，其中所述抗体包括SEQ ID NO 3所列的重链序列和SEQ ID NO :4所列的轻链序列。60.用于逆转对象中肺纤维化疾病症状的赖氨酰氧化酶相关-2蛋白(L0XL2)活性的抑制剂。61.如实施方式60所述的抑制剂，其中所述肺纤维化疾病选自下组间质性肺炎，急性呼吸窘迫综合征(ARDS)和特发性肺纤维化(IPF)。62.如实施方式60所述的抑制剂，其中所述抑制剂是L0XL2的抗体。63.如实施方式62所述的抑制剂，其中所述抗体包括SEQ ID NO : I所列的重链序列和SEQ ID NO 2所列的轻链序列。64.如实施方式62所述的抑制剂，其中所述抗体是人源化抗体。65.如实施方式64所述的抑制剂，其中所述抗体包括SEQ ID NO 3所列的重链序列和SEQ ID NO :4所列的轻链序列。66.如实施方式60所述的抑制剂，其中所述症状选自下组体重减轻，肺部重量提高，纤维化，肺结构，艾氏评分升高，肺部胶原蛋白水平升高和CD45+/胶原蛋白+细胞数量升闻。67.如实施方式60所述的抑制剂，其中所述症状是一种或多种选自下组的分子的水平升高L0XL2，α-平滑肌肌动蛋白(α-SMA)，转化生长因子β _1 (TGF β-I)，基质衍生因子-I a (SDF-1 a )，内皮素-I (ET-I)和磷酸化SMAD2。68.如实施方式60所述的抑制剂，其中所述症状是支气管肺泡灌洗(BAL)液中白细胞数量升高。附图简要说明图I显示在预防研究过程中的平均体重。菱形表示用盐水处理的对照动物(第I组)；星形表示第O天用博来霉素处理的动物(第2组)；圆形表示用抗-L0XL2抗体预治疗，第O天用博来霉素处理，然后每周两次用抗-L0XL2抗体治疗的动物(第3组)。图2显示(从左向右)来自盐水处理动物(第I组)、博来霉素处理动物(第2组)、和经抗-L0XL2预处理和后续处理的博来霉素处理动物(第3组)的BAL液中的平均白细胞数。图3显示通过α -平滑肌肌动蛋白(a -SMA，左图)和L0XL2 (右图)免疫组化分析的肺切片。上图显示来自用博来霉素和抗体稀释剂处理动物(第2组)的切片；下图显示来自用博来霉素处理并用抗-L0XL2抗体(ΑΒ0023)预处理和后续处理的动物的切片。图4显示来自第I组(“盐水”)，第2组(1160:载剂”)和第3组(“Bleo:AB0023”)中动物的肺切片的平均L0XL2信号面积。图5显示来自第I组(“盐水”)，第2组(11的载剂”)和第3组("Bleo AB0023”)中动物的肺切片的平均a-SMA信号面积。
图6显示来自博来霉素处理(第2组，左上图)和博来霉素+抗-L0XL2抗体处理(第3组，右上图)动物的肺Η&Ε染色切片。放大倍数为20χ。下图中显示来自对照动物(“盐水对照”)、博来霉素处理动物(“博来霉素载剂”)和用博来霉素与抗-L0XL2抗体处理动物(“博来霉素ΑΒ0023”)的肺的艾氏评分。图7显示透射光下观测来自博来霉素处理(第2组，左上图)和博来霉素+抗-L0XL2抗体处理(第3组,右上图)动物的肺的天狼星红(Sirius Red)染色切片。放大倍数为20x。下图中显示来自博来霉素处理动物(“博来霉素载剂”)和用博来霉素与抗-L0XL2抗体处理动物(“博来霉素AB0023”)肺的已交联胶原蛋白水平的定量分析(通过偏振光下检测天狼星红染色确定)。图8显不通过免疫组化分析基质衍生因子-I a (SDF-Ia)存在的切片，米用来自博来霉素处理动物(第2组，左上图)和用博来霉素与抗-L0XL2抗体处理动物(第3组，右上图)的肺切片。放大倍数为20χ。下图中显示来自对照动物(“盐水”)，博来霉素处理动物(“博来霉素载剂”)和用博来霉素与抗-L0XL2抗体处理动物(“博来霉素ΑΒ0023”)肺切片的SDF-I a信号定量。图9显示通过免疫组化分析TGF β -I存在的切片，采用来自博来霉素处理动物(第2组，左上图)和用博来霉素与抗-L0XL2抗体处理动物(第3组，右上图)的肺切片。放大倍数为20χ。下图中显示来自对照动物(“盐水”)，博来霉素处理动物(“博来霉素-载剂”)和用博来霉素与抗-L0XL2抗体处理动物(“博来霉素-ΑΒ0023”)肺切片的TGF^-I
信号定量。

图10显示博来霉素处理小鼠中由ELISA测定的P-SMAD2相对水平，所述小鼠还用抗-L0XL2抗体(ΑΒ0023，右侧)或对照抗体(AC-1，左侧)处理。图11显不通过免疫组化分析内皮素-I (ET-I)存在的切片，米用来自博来霉素处理动物(第2组，左上图)和用博来霉素与抗-L0XL2抗体处理动物(第3组，右上图)的肺切片。放大倍数为20χ。下图中显示来自对照动物(“盐水”)，博来霉素处理动物(“博来霉素载剂”)和用博来霉素与抗-L0XL2抗体处理动物(“博来霉素ΑΒ0023”)肺切片的ET-I信号定量。图12显示用I型胶原蛋白(绿色)和⑶45 (红色)染色的肺切片的代表性图像。放大倍数在上图中为20χ，下图中为63Χ。左侧两个小图显示来自经博来霉素处理(“1U博来霉素载剂”)的动物的肺切片，而右侧两个小图显示来自经博来霉素和抗-L0XL2抗体处理(“1U博来霉素AB0023”)的动物的肺切片。CD45阳性细胞和胶原蛋白的共定位(由箭头标示)表明存在可能的纤维细胞，即能导致肺纤维化的成纤维细胞的前体。用抗体治疗减少了肺部组织中纤维细胞前体的发生率。图13显示接受了抗L0XL2抗体AB0023 (上方曲线)或不识别L0XL2的对照抗体(AC-1，下方曲线)处理后注射的博来霉素处理动物中的体重平均升高测量。图14显示博来霉素处理和对照动物中肺重量的测量。图中所示肺肿瘤来自未用博来霉素处理的对照动物(“盐水”)，来自博来霉素处理不久的动物(“收获Rx”)，来自博来霉素处理后22天且每周两次注射对照抗体的动物(“Bleo :AC-1”)，和来自博来霉素处理后22天且每周两次注射抗-L0XL2抗体的动物(“Bleo :AB0023”)。图15显示苏木精和曙红(H&E)染色的小鼠肺部切片。顶部小图显示来自收获Rx样品的代表性切片，该样品于博来霉素给药后第7天启动抗体治疗后24-48小时取得，表明肺部组织增厚和广泛的肺部损伤。中间的小图显示来自接受对照AC-I抗体注射的博来霉素处理动物的代表性肺部切片，其中肺部损伤已有进展。底部小图显示来自接受对照抗-L0XL2AB0023抗体注射的博来霉素处理动物的代表性肺部切片，表明博来霉素处理导致的肺部损伤有逆转以及肺结构正常化。图16显示来自未用博来霉素处理的对照动物(“盐水”)，来自博来霉素处理不久的动物(“收获Rx”)，来自博来霉素处理后22天且每周两次注射对照抗体的动物(“Bleo-ACl”)，和来自博来霉素处理后22天且每周两次注射抗-L0XL2抗体的动物(“Bleo-AB0023”)的艾氏评分。图17显示在未用博来霉素处理的对照动物(“盐水”)，博来霉素处理不久的动物(“收获Rx”)，博来霉素处理后22天且每周两次注射对照抗体的动物(“Bleo :AC1”)，和博来霉素处理后22天且每周两次注射抗-L0XL2抗体的动物(“Bleo :AB0023”)中的a -SMA水平。a -SMA水平通过免疫组化测定，并用MetaMorph图像分析软件(分子设备公司(Molecular Devices),宾夕法尼亚州唐宁镇)定量。图18显示在未用博来霉素处理的对照动物(“盐水”)，博来霉素处理不久的动物(“收获Rx”)，博来霉素处理后22天且每周两次注射对照抗体的动物(“Bleo :AC1”)，和博来霉素处理后22天且每周两次注射抗-L0XL2抗体的动物(“Bleo :AB0023”)中的L0XL2水平。L0XL2水平通过免疫组化测定，并用MetaMorph图像分析软件(分子设备公司，宾夕法尼亚州唐宁镇)定量。图19显示在未用博来霉素处理的对照动物(“盐水”)，博来霉素处理不久的动物(“收获Rx”)，博来霉素处理后22天且每周两次注射对照抗体的动物(“Bleo :AC1”)，和博来霉素处理后22天且每周两次注射抗-L0XL2抗体的动物(“Bleo :AB0023”)中的已交联胶原蛋白水平，该水平通过在偏振光下检测天狼星红染色确定。发明详述除非另有说明，本文的实施采用细胞生物学、毒理学、分子生物学、生物化学、细胞培养、免疫学、肿瘤学、重组DNA领域和相关领域中的标准方法和常规技术，所述方法和技术在本领域技术范围内。这些技术描述于文献中并因而本领域技术人员可用。参见例如 Alberts, B.等"Molecular Biology of the Cell (《细胞分子生物学》)"，第5版,纽约州纽约市的加兰德科学出版社(Garland Science), 2008 ；Voet, D.等"Fundamentals ofBiochemistry Life at the Molecular Level (《基础生物化学分子水平的生命》)"，第3版，新泽西州霍博肯的约翰威利出版社(John Wiley & Sons), 2008 ;Sambrook,J.等，"Molecular Cloning A Laboratory Manual (《分子克隆实验室手册》)"，第3版，冷泉港实验室出版社(Cold Spring Harbor Laboratory Press), 2001 ；Ausubel,F.等，"Current Protocols in Molecular Biology (《新编分子生物学实验指南》)"，纽约的约翰威利出版社，1987,定期更新；Freshney, R. I. , " Culture of Animal Cells A Manual of Basic Technique (《动物细胞培养基本技术手册》)"，第4版,新泽西州萨默塞特的约翰威利出版社，2000 ;Methods in Enzymology (《酶学方法》)，加利福尼亚州圣地亚哥的学术出版社(Academic Press)。肺纤维化疾病肺纤维化疾病以肺实质的炎症和纤维化为特征。这些疾病的病因学尚未确立，且预后通常较差。目前，肺纤维化疾病按发病频率排序分成以下各组特发性肺纤维化(IPF)，非特异性间质性肺炎(NSIP)，呼吸细支气管相关间质性肺病，脱屑性间质性肺炎，隐 源性机化性肺炎，急性间质性肺炎和淋巴细胞性间质性肺炎(LIP)。急性呼吸窘迫综合征(ARDS)也已鉴定为肺纤维化疾病。其它肺纤维化疾病包括硬皮病相关肺纤维化和作为结节病后遗症的纤维化损伤。肺纤维化疾病的症状包括体重减轻，肺重量提高，存在活化的成纤维细胞或纤维细胞，存在纤维细胞前体细胞(例如，同时表达CD45和胶原蛋白的细胞)，异常的肺结构(包括肺泡增厚、肺细胞增生和扩增，和蜂窝肺)，艾氏评分(Ashcroft score)(反映常规肺结构和构造)升高，胶原蛋白水平增加，以及支气管肺泡灌洗液中白细胞数量上升。肺纤维化的分子症状包括以下蛋白中一种或多种的水平升高L0XL2，α -平滑肌肌动蛋白U-SMA)，转化生长因子β-I (TGFP-I)，基质衍生因子-Ia (SDF-la)，基质衍生因子-I β (SDF-1 β )，内皮素-I (ET-I)和磷酸化SMAD2。L0XL2参与肺纤维化疾病从肺纤维化患者的肺活检检查发现L0XL2在IPF的所有组织学明确分期中都有广泛表达。L0XL2在疾病相关血管和基质重塑与活性纤维发生区域中的表达尤为强烈。还在纤维化肺组织的反应性II型肺细胞中测得L0XL2表达。此外，L0XL2过量表达的位点与表达a -平滑肌肌动蛋白(a -SM)的位点相关联。SMA是活化成纤维细胞的标记物，该细胞是纤维化组织的标志。因此，纤维化肺组织中L0XL2的主要来源看来是活化的成纤维细胞(“纤维细胞”)和疾病相关(“反应性”)肺细胞。鉴于L0XL2在纤维化肺中的过量表达及L0XL2过量表达与纤维发生和成纤维细胞活化位点的共定位，本发明人确定了抑制L0XL2是预防和/或治疗肺纤维化疾病的有效方法。此外，本发明人确定了抑制L0XL2能逆转肺纤维化的症状，包括上文所述症状。因此，不同于阻断、缓解或预防肺纤维化发展的其它方法，本文公开的方法和组合物实际上促进了纤维化肺组织的愈合，并因此能用于逆转肺纤维化疾病的病程。赖氨酰氧化酶型酶本文所用术语“赖氨酰氧化酶型酶”指催化赖氨酸和羟赖氨酸残基的ε-氨基氧化脱氨的蛋白家族成员，该氧化脱氨导致肽基赖氨酸转变成肽基-a -氨基己二酸-S -半醛(醛赖氨酸)并释放化学计量量的氨和过氧化氢


本发明公开了用于预防和治疗肺纤维化疾病及用于减轻或逆转肺纤维化疾病如特发性肺纤维化症状的方法和组合物。所述组合物包括LOXL2蛋白的抑制剂，且所述方法包括所述抑制剂的制备和使用方法。