专利名称：含α-生育酚接枝侧链的丙烯酸和/或甲基丙烯酸类聚合物的制作方法如下文所述，大量的活性成分，无论是医疗剂、预防剂还是化妆品，可能具有与被认为不足的水溶性有关的配制方面的问题。具体而言，证实非常难于将弱水溶性的活性成分配制成与口服途径施用兼容的形式，口服途径对于活性成分的施用是尤其有用的，特别在病人舒适性和与大量制剂的兼容性方面。因此，生物医药分类的类II和类IV活性成分(Al)大多的口服生物利用性受限于这些活性成分的低溶解度。具体而言，广泛用于治疗肿瘤的天然类霉素紫杉醇是这些弱水溶性的活性成分的代表。该化合物的非常低的水溶性(小于lug/ml)使其难于配制。在这个背景下，开发使得能够增大活性成分的水溶性的添加剂相当重要。理想地，增溶添加剂必须具有多个重要特征。首先，增溶添加剂显然必须具有高增溶能力。因此，增溶大量的Al对于聚合物是必要的。这具有两个优点。该能力可以使添加剂的量最小化，这在非肠道形式的情况下对于耐受性是重要的。此外，不管口服途径还是非肠道途径，高溶解度可以使单独剂量易于对病人施用。另一方面，用具有低粘性的增溶添加剂配制活性成分是有利的。因此，对于旨在非肠道给药的活性成分，含有活性成分和增溶剂的悬浮液粘性必须足够低以允许通过具有例如27到31标准尺寸的小直径的针易于注射。事实上，即使在Al包含在片剂中的口服给药情况下，对于微粒、片剂或者本领域技术人员已知的任一其他的药品形式，增溶活性成分的悬浮液的低粘性仍然为重要的优点。该低粘性的需求是特别限制性的，这是由于其限制增溶添加剂的可接受的量并且排除使用高水溶性的但具有高粘性的高分子质量聚合物类型的添加剂。开发使活性成分增溶为足够高的浓度同时满足上述所有条件的增溶添加剂是困难的。已经提出多个替代方案以试图弥补弱水溶性的活性成分的生物利用率的缺点。多个替代方案中的特别有用的替代方案利用了胶束溶液。因此，已知由例如PLGA-PEG双嵌段共聚物的两亲共聚物形成的聚合物胶束。在该配制方法中，活性成分被溶解在疏水PLGA核内。然而，该方法具体具有两大局限性一方面，中等溶解性的Al (例如平均溶解度的肽)难于在疏水核中溶解，以及，另一方面，纳米颗粒的制备方法包括在疏水溶剂中增溶PLGA阶段，对于某些易碎的Al应该避免该阶段。为了克服这些缺点，数十年来，申请人已经开发出基于聚谷氨酸的聚合物并且该聚合物包含多种疏水接枝侧链。这些聚合物具体用于例如胰岛素和a-干扰素的蛋白质的控制释放。文献WO 03/104303更具体地描述了聚氨基酸的聚合物，尤其聚谷氨酸，该类型的聚合物包含a-生育酚接枝侧链，该接枝侧链在谷氨酸的Y位置通过酯官能团连接到羧酸酯。这些聚合物在水中形成纳米颗粒并且能够结合小分子或者蛋白质。通过注射给药进入皮下组织之后，这些纳米颗粒经过可以在从数天到两周之间的范围中变化的一段时间内释放蛋白质。这些聚合物通过体内的酶被生物降解。然而，该替代方案具有的缺点是特别昂贵，尤其谷氨酸类型的聚合物的制造成本很闻。此外，能够具有呈现对在胃肠道中存在的酶的水解作用的增强的抗性的聚合物是有利的。因此，仍然需要具有两亲聚合物的更加经济的替代品，该替代品呈现出通过酶水解作用的生物降解的抵抗，能够形成在水性介质中稳定的纳米颗粒，并且能够以纳米颗粒的状态与活性成分(尤其低水溶性和中等水溶性的活性成分)非共价结合，并且在体内与他们分离。
本发明旨在明确提出满足上述所有需求的新类型的聚合物和新的组合物。更明确地，根据本发明的一方面，本发明涉及一种具有连接有a-生育酚接枝侧链的丙烯酸和/或甲基丙烯酸类型的线性主链的聚合物，其特征在于所述a-生育酚接枝侧链借助由至少一个可水解官能团部分地形成的间隔基被连接到所述主链上，以及所述接枝侧链在所述主链上的分布为无规的。有利地，这些聚合物为生物相容性的聚合物。优选地，根据本发明的聚合物具有的a -生育酚基团的摩尔接枝率为小于或者等于30摩尔％。此外，当本发明的聚合物在水性介质(尤其pH值在5到8的范围之间，该水性介质尤其为水)中分散时，本发明的聚合物能够自发地形成纳米颗粒。根据本发明的另一方面，本发明涉及一种包含至少一种如上文限定的聚合物的组合物，该组合物尤其是医药组合物、化妆品组合物、食品组合物或者控制植物病害组合物。具体而言，根据本发明的组合物可以包含至少一种活性成分，尤其低水溶性或者中等水溶性的活性成分，其中所述活性成分以与通过至少一种如上文限定的聚合物形成的纳米颗粒非共价地结合的形式存在。根据本发明的组合物尤其可以确保活性成分的根据时间的控制释放属性。根据本发明的另一方面，本发明还涉及与活性成分非共价结合的本发明的至少一种聚合物的纳米颗粒的用途，用于赋予活性成分的水溶性、增溶活性成分和/或增大活性成分的水溶性，尤其是低水溶性或者中等水溶性的活性成分。如下文所示，根据本发明的聚合物在丙烯酸或者甲基丙烯酸类型的主链方面尤其是有用的。、首先，这些丙烯酸和/或甲基丙烯酸类型的聚合物主链难于通过体内的酶降解。此外，它们还是商业上可获得的且相对便宜。因此，这些丙烯酸和/或甲基丙烯酸类型的聚合物在对于通过口服途径给药的格林制剂领域中具有大量的应用。通常所用的知名商标Carbopol 或者Carbomer⑧的聚合物为多用作增稠剂、控制释放基质或者粘膜粘着剂的交联聚合物。商标名称为Eudragit 、Kollicoat 或者Eastacryl 的其他类型的已知聚合物为例如增稠乳液或者悬浮液。这些聚合物常用作固体基质、涂层或者增稠物质。然而，该类型的聚合物不能获得申请人要求的性能。另一方面，从来没有公开过根据本发明的丙烯酸和/或甲基丙烯酸类型的聚合物，即，借助至少部分地由一个可水解的官能团形成的间隔基，在所述聚合物主链上产生a -生育酹接枝侧链。Plasencia等在《J. Mater. Sci.》1999年，第641-648页描述了甲基丙烯酸-2-轻乙酯类型的单体与生育酚甲基丙烯酸酯类型的单体的自由基共聚获得的共聚物膜。这些共聚物旨在肌腱愈合用途。这些共聚物形成水凝胶，该水凝胶在水(膜)存在下成水合物并且在水相中不可分散。Yasuzawa 等在文献《Makromol. Chem. Rapid. Commun.》1985 年，第 6 期，第 727-731页描述了通过含有磷脂酰基官能团和a-生育酚基团的丙烯酸单体通过自由基聚合获得的丙烯酸类型的均聚物。由此获得的聚合物在水相中也是不可分散的。Kim等(US 5869703)描述了包含丙烯酸酯或者丙烯酸甲酯官能团的非离子型a -生育酚单体。在水中通过自由基聚合制备源自这些单体的均聚物能够自身组成300nm到1200nm的囊形式。这些非离子型囊可用作抗氧剂。本申请人确认已经开发出具有丙烯酸和/或甲基丙烯酸类型的线性主链的新聚合物，并具有a -生育酚接枝侧链，该聚合物形成在水相中稳定的纳米颗粒系统并且在a-生育酚接枝侧链和丙烯酸和/或甲基丙烯酸的聚合物链之间的根据本发明特定类型的键可水解。因此，通过下文出现的实例示出，本发明的聚合物可以显著增大活性成分的溶解度，该活性成分为略微可溶的，或者甚至在水中为不溶的，以及更广泛地说是任一种类的活性成分，尤其是肽或者蛋白类型的活性成分。此外，有利地，这些聚合物的低粘性使得能够通过增大这些聚合物的浓度而增大在溶液中活性成分的量。根据本发明的另一方面，本发明涉及用于制备上文所限定的聚合物的制备方法，其特征在于所述方法包含，至少使至少一种(甲基)丙烯酸(共)聚合物与至少一种用间隔基官能化的a -生育酚衍生物在有利于它们相互作用的条件下接触，所述间隔基在其自由端具有能够与所述聚合物的酸官能团相互作用的官能团，所述间隔基是这样的在完成与所述(共)聚合物的反应时，其包含至少一个可水解官能团。(甲基)丙烯酸类型聚合物“丙烯酸类型和/或甲基丙烯酸类型”聚合物是指线性骨架或主链是通过丙烯酸和/或甲基丙烯酸单元以及通过丙烯酸甲酯、丙烯酸乙酯、丙烯酸丙酯或丙烯酸丁酯和/或甲 基丙烯酸甲酯、甲基丙烯酸乙酯、甲基丙烯酸丙酯或甲基丙烯酸丁酯单元所形成的聚合物。可以理解，形成所述骨架的丙烯酸或甲基丙烯酸单元与至少一个a -生育酚单元的衍生物导致这些单元转化成丙烯酸酯或者甲基丙烯酸酯单元。当然，聚合物链可以此外含有与那些由生育酚基团衍生的单元不同的丙烯酸酯和/或甲基丙烯酸酯单元。例如，如下文所述，丙烯酸酯或甲基丙烯酸酯单元可以由聚氧化烷撑单元衍生，或者由根据本发明的间隔基衍生，但是在该间隔基的自由端没有被生育酚单元官能化。当本发明的聚合物是通过以下方法制备时可以尤其出现后一种情况该方法包括将间隔基接枝到聚合物链上的初始阶段，随后是a -生育酚的相继接枝，后者不与所有接枝间隔基反应。本发明的丙烯酸和/或甲基丙烯酸类型的(共)聚合物的主链可包含丙烯酸和丙 烯酸酯单元或者甲基丙烯酸和甲基丙烯酸酯单元，或者，在主链为通过至少两种不同的单体的共聚形成的共聚物的情况下，还可以为两种上述供选择的单元的混合，例如丙烯酸和甲基丙烯酸类型的单元的混合。优选地，根据本发明的聚合物由丙烯酸和丙烯酸酯类型的单元构成，如上文指出，丙烯酸酯类型的单元含有a-生育酚接枝侧链。根据本发明，具有a -生育酚接枝侧链的丙烯酸酯和/或甲基丙烯酸酯类型的单元的分布为使得由此构成的聚合物为无规类型的聚合物。“无规类型的聚合物”是指具有a -生育酚接枝侧链的丙烯酸酯和/或甲基丙烯酸酯类型的单体单元在聚(甲基)丙烯酸链上为无规律地分布，与相邻单元的性质无关。根据特别优选的实施方式，根据本发明的聚合物的a -生育酚接枝侧链的摩尔接枝率小于或者等于30摩尔％，尤其小于或者等于20摩尔％，尤其大于或者等于3摩尔％，以及优选在5摩尔％到10摩尔％之间。换而言之，不超过30%的形成根据本发明的(共)聚合物的主链的丙烯酸和/或甲基丙烯酸单元具有a-生育酚类型的侧链。该a-生育酚可以以其D-a-生育酚形式(其天然形式)或者其D，L_ a-生育酚形式(外消旋形式和合成形式)存在。根据本发明的a -生育酚可以为天然来源或者合成来源的a _生育酚。优选地，该a-生育酚为合成来源的a-生育酚。如上文所述，借助间隔基建立了 a-生育酚与根据本发明的聚合物的主链的连接。根据本发明的“间隔基”代表部分地由至少一个可水解的官能团形成的化学实体。因此间隔基具有双官能团且不同于简单的化学键。类似地，该间隔基不同于通过聚合物主链的酸官能团与生育酚主链上带有的官能团的直接相互反应获得的反应单元。该可水解的官能团可位于所述间隔基的与聚合物主链相连的端部、所述间隔基的与a-生育酚基团相连的端部或者在所述间隔基内。根据优选变型，该可水解官能团源于在聚合物主链上存在的官能团或者a -生育酚分子上存在的官能团与在间隔基的前体分子上存在的反应官能团之间的的反应。该间隔基含有至少一个碳原子。将a -生育酚单元连接到(共)聚合物的(甲基)丙烯酸酯类型单元的根据本发明的间隔基有利地含有两个可水解的官能团，一个官能团与聚合物主链建立共价键且另一个官能团与a-生育酚单元建立共价键。在间隔基上存在 的可水解的官能团特别是酯基、酰胺基、碳酸酯基或者氨基甲酸酷基官能团。根据本发明的优选实施方式，根据本发明的间隔基为氨基酸残基。优选地，间隔基为天然氨基酸残基，尤其选自丙氨酸、甘氨酸、苯丙氨酸或亮氨酸。根据特别优选的实施方式，间隔基为丙氨酸残基。根据特别有利的实施方式，根据本发明的聚合物为以下分子式(I)的聚合物，本发明涉及一种丙烯酸和/或甲基丙烯酸类型的包含α-生育酚接枝侧链的新型聚合物，该聚合物在中性pH值的水性介质中能够形成纳米颗粒。本发明还涉及该纳米颗粒的用途，该纳米颗粒非共价地结合尤其为低水溶性或平均水溶性的活性成分，以便赋予所述活性成分的水溶性、增溶所述活性成分和/或增加所述活性成分的水溶性。