一种用丙烯酸树脂混合水分散体制备药物掩味制剂的方法[0002]很多药物口感不好，存在味苦、涩、麻、金属感等问题，口服用药时，患者不易接受，顺应性差，影响持续用药和临床疗效。目前比较常用的掩味方法有添加矫味剂，进行化学结构改造制成溶解度小的形式，制备成微囊或微球掩味，制备成固体分散体，包衣等。添加辅料是通过干扰味蕾来减轻不良口感，方法最简单，成本低，但效果有限，对极苦和易水解的药物效果不佳，将药物进行结构修饰制成前药，在保持药物疗效的同时又克服了不良口味，但涉及化学结构变化，在实际应用中有一定的局限性。包衣是其中最有效的掩味手段，目前用于掩味包衣的材料多用胃溶性丙烯酸树脂，因其在PH小于5的酸性胃液中溶解，而在中性唾液中不溶，可利用这些材料对药物进行掩味，可以使药物在水溶液或唾液中溶出较慢，而在胃液中能够快速溶出，从而起到掩味的作用，同时又可达到口服后药物在胃内快速溶出和吸收的效果。专利CN102178658B公开了氢溴酸高乌甲素口腔崩解片及其制备方法，将胃溶丙烯酸树脂溶于乙醇，再把药物分散其中，然后溶剂蒸发得到掩味制剂。专利CN1273133C公开了掩味盐酸小檗碱颗粒及其制剂，采用胃溶性丙烯酸树脂Eudragit EPO或ElOO的乙醇溶液包 衣实现掩味作用。专利CN101879141B公开了一种掩味替米考星胃溶颗粒制剂，采用胃溶材料包衣制备掩味替米考星胃溶颗粒。专利CN101951767A公开了包含苯海拉明的口腔崩解片剂，采用有机溶剂溶解聚合物再通过凝聚法或流化床包衣法制备苯海拉明的掩味制剂。专利CN100531776C公开了一种白芨包衣颗粒及其制备方法，也是将丙烯酸树脂或乙基纤维素溶于有机溶剂，再进行喷雾干燥或流化床包衣进行掩味。专利CN103169669A公开了阿戈美拉汀包衣微丸以及可在口中分散的药物组合物，采用EudragitE[0003]溶于乙醇溶液作为包衣液，对药物包衣起到掩味作用。[0004]胃溶型丙烯酸树脂的有机溶剂包衣液的掩味效率较高，可以在较低的包衣增重后即可达到满意包衣效果。但以有机溶剂包衣，存在易燃易爆，污染环境和产品中溶剂残留等问题，而水分散体包衣液不存在以上问题，但对于水溶性较好的药物，单纯用这类胃溶型丙烯酸树脂的水分散体包衣需要获得较高的包衣增重才能达到良好掩味效果，存在包衣过程时间长、生产效率低的问题。另外，胃溶型丙烯酸树脂材料的性质是弹性模量高，刚性较强，柔韧性不足，包衣膜在外力挤压和撞击作用下易破裂，这也是需要较高包衣增重的原因之一，另外在需要对包衣微丸压制成片剂时，容易造成衣膜破裂，对药物起不到应有的保护作用。本发明针对以上问题，将胃溶型丙烯酸树脂与柔韧性较好的不溶性高分子材料以一定比例混合应用，以期达到在较低包衣增重下起到满意掩味效果的目的，并且在此基础之上，可进一步制成口腔崩解片、分散片、咀嚼片、干混悬剂等口服制剂形式。
[0005]本发明的目的是提供一种用丙烯酸树脂混合水分散体作为包衣液制备药物掩味制剂的方法，以期达到在较低包衣增重下起到满意掩味效果的目的，使药物在水溶液或唾液中溶出较慢，而在胃液中能够快速溶出，从而在起到掩味作用的同时又可达到口服后药物在胃内快速溶出和吸收的效果；并且在此掩味制剂基础之上，可进一步制成口腔崩解片、分散片、咀嚼片、干混悬剂等口服制剂形式。[0006]本发明是通过以下措施实现的:[0007]—种用丙烯酸树脂混合水分散体制备药物掩味制剂的方法，其特征是丙烯酸树脂混合水分散体是由胃溶性丙烯酸树脂与不溶性高分子材料按照质量比5:95~30:70的比例混合构成；药物掩味制剂是用丙烯酸树脂混合水分散体的包衣液对药物核芯进行流化包衣制成；[0008]其中所述的胃溶型丙烯酸树脂为甲基丙烯酸丁酯-甲基丙烯酸二甲胺基乙酯-甲基丙烯酸甲酯(1:2:1)共聚物(Eudragit ΕΡ0)，甲基丙烯酸甲酯-二乙氨乙基甲基丙烯酸酯(7:3)共聚物(Kollicoat Smartseal30D)中的一种；所述的不溶性高分子材料为丙烯酸乙酯-甲基丙烯酸甲酯(2:1)共聚物(Eudragit NE30D，Kollicoat EMM30D)，胃崩型聚甲基丙烯酸树脂胶乳液，乙基纤维素水分散体，醋酸纤维素水分散体，丙烯酸乙酯-甲基丙烯酸甲酯-甲基丙烯酸氯化三甲胺基乙酯(1:2:0.2)共聚物(Eudragit RL30D)，丙烯酸乙酯-甲基丙烯酸甲酯-甲基丙烯酸氯化三甲胺基乙酯(1:2:0.1)共聚物(Eudragit RS30D)中的一种。 [0009]其中所述的药物为有苦味、麻感或金属感的口感不好的具有一定水溶性的药物，包括盐酸氟西汀、阿戈美拉汀、罗红霉素、盐酸美金刚、塞替利嗪、利奈唑胺、氧氟沙星、环丙沙星、盐酸非索非那定、氢溴酸右美沙芬、对乙酰氨基酚、盐酸小檗碱、盐酸氨溴索、硫酸沙丁胺醇、盐酸伪麻黄碱、盐酸溴己胺；还包括一些不良口感的兽药，磷酸替米考星、盐酸沃尼妙林。
[0010]所述的药物核芯是按照常规制剂技术制备的含药微丸、颗粒或粉末。
[0011]所述的丙烯酸树脂混合水分散体的包衣液是由以下重量百分比的成分组成:
[0012]
胃溶型丙烯酸树脂0.5~4.5%
不溶性高分子材料7~15%
十二烷基硫酸钠O~1%
硬脂酸O~1%
抗粘剂2~30%
遮光剂O~10%
增塑剂O~5%
抗氧剂O~2%
水32~90%
[0013]其中所述的胃溶型丙烯酸树脂为优特奇Eudragit EPO> KollicoatSmartseal30D (巴斯夫)中的一种；
[0014]所述的不溶性高分子材料为Eudragit NE30D、Kollicoat EMM30D、国产胃崩型聚甲基丙烯酸树脂胶乳液、乙基纤维素水分散体(Surelease, Aquacoat)、醋酸纤维素水分散体、优特奇 Eudragit RL30D、Eudragit RS30D 中的一种；
[0015]所述的抗粘剂为制剂中通常使用的抗粘剂，包括但不限于硬脂酸镁、滑石粉和微粉硅胶中的一种或几种；
[0016]所述的遮光剂为制剂中通常使用的遮光剂，包括但不限于钛白粉、氧化铁中的一种；
[0017]所述的增塑剂为制剂中通常使用的增塑剂，包括但不限于柠檬酸三乙酯、癸二酸二丁酯、甘油三醋酸酯、甘油单辛酸酯、聚乙二醇中的一种或几种。
[0018]丙烯酸树脂混合水分散体包衣液的制备过程包括以下步骤:
[0019](I)首先按常规方法制备Eudragit EPO水分散体，或直接使用KollicoatSmartseal30D,作为胃溶性丙烯酸树脂水分散体；
[0020](2)将增塑剂、抗粘剂、遮光剂、抗氧化剂混悬于适量水中，经1000-20000rpm高速剪切均质处理后，与步骤(1)中的胃溶性丙烯酸树脂水分散体混合均匀；
[0021](3)将步骤⑵中制得的水分散体溶液与不溶性包衣材料的水分散体按比例混合均匀，即得包衣液。
[0022]3、包衣:保持物料温度20~35°C，用上述包衣液对药物核芯进行流化包衣。包衣增重达到3~30%后，停止雾化包衣，流化干燥2~30分钟，取出物料，再加入包衣微丸总重O~I %微粉硅胶混合均匀，在35~70°C干燥箱中继续干燥、熟化处理12~72小时，即得。
[0023]本发明具有以下有益效果:
[0024]I)同时应用胃溶性与不溶性高分子作为包衣材料，在较低的包衣增重时可达到较长时间掩味、快速起效和防潮的三重效果；
[0025]2)本发明的包衣掩味微丸，具有在水溶液或唾液中溶出慢、而在胃液中溶出快速的特点，2分钟时在水中的药物溶出度〈10%，在0.lmol/L的盐酸水溶液中45分钟时药物溶出度达到80%以上；
[0026]3)包衣液为水分散体，避免使用有机溶剂，具有安全、经济、环保的优势。
[0027]4)由于包衣液中使用了较大比例的柔韧性能良好的不溶性聚合物，使得所制备的药物掩味制剂具有良好抵抗外力的性能，可进一步压制成口腔崩解片、分散片、咀嚼片等口服制剂。

[0028]对本发明作进一步说明。应该明白的是，下述说明仅是为了解释本发明，并不对其内容进行限定。如无特别说明，下述所用各成分的含量为重量含量。
[0029]下述实施例中所用成分均能在市场中买到,其中尤特奇(Eudragit EPO、EudragitNE30D)购于德国罗姆公司，Kollicoat Smartseal30D购于德国巴斯夫公司。
[0030]实施例1
[0031]将盐酸氟西汀(质量比，以下实施例同30%)、微晶纤维素(60%)、低取代羟丙纤维素(10%)混合均匀，加入润湿剂纯化水制成软材，通过0.5_孔径筛网，经螺杆挤出机挤出制条，置圆化设备滚圆，得到微丸，55°C干燥，得到含药微丸丸芯。
[0032]配制含胃溶与不溶性材料的混合水分散体包衣液:十二烷基硫酸钠(1.5g)溶于300g纯水中，加入硬脂酸(2.25g)充分分散，再加入Eudragit EP0(15g)持续搅拌，制成半透明状胶体溶液；与Eudragit NE30D(283.3g，固含量85g)水分散体混合均匀，再加入柠檬酸三乙酯(2.25g)、滑石粉(85g)，加纯水至lOOOg，在1000Orpm高速剪切均质，充分搅拌混合均匀即得。包衣过程中持续搅拌。
[0033]按照以下工艺参数对含药丸芯进行底喷式流化包衣:物料温度26°C，雾化压力0.1MPa0包衣增重达到要求时停止包衣，流化干燥5分钟，取出后加入包衣微丸总重量0.2%的微粉硅胶混合均匀，继续在50°C熟化24小时，即得。
[0034]包衣增重5%时，包衣微丸在水中10分钟的药物溶出为4.4% ;在0.lmol/L的盐酸水溶液中的溶出为59%，30分钟溶出完全。
[0035]包衣增重10%时，包衣微丸在水中10分钟的药物溶出为3.0%;在0.lmol/L的盐酸水溶液中的溶出为46%，30分钟溶出完全。
[0036]实施例2
[0037]取40-50目微晶纤维素空白丸芯，以3%羟丙甲基纤维素水溶液为粘合剂，将盐酸氟西汀(60% )、微晶纤维素(38.5% )和微粉硅胶(1.5% )的混合物进行粉末层积上药，制得含药40%的微丸。
[0038]调整Eudragit EPO与NE30D的比例为1:9，按照实施例1配制含胃溶与不溶性材料的水分散体包衣液，对含药丸芯进行底喷式流化包衣。
[0039]包衣增重5%时，包衣微丸在水中5分钟的药物溶出为3.4%;在0.lmol/L的盐酸水溶液中的溶出为55%，45分钟溶出完全。
[0040]包衣增重8%时，包衣微丸在水中10分钟的药物溶出为1.7% ;在0.lmol/L的盐酸水溶液中的溶出为62%，45分钟溶出完全。
[0041]实施例3
[0042]取微粉化的盐酸非索非那定(60% )、微晶纤维素(28% )和微粉硅胶(2% )置流化床中，用10 %的Eudragit EPO水分散体作为粘合剂制粒，得到含药60%的颗粒。
[0043]配制含胃溶与不溶性材料的混合水分散体包衣液:十二烷基硫酸钠(2g)溶于300g纯水中，加入硬脂酸(3g)充分分散，再加入Eudragit EPO (20g)持续搅拌，制成半透明状胶体溶液；加入滑石粉(80g)、钛白粉(30g)、抗氧剂BHT(0.3g)、柠檬酸三乙酯(4g)，经2000rpm高速剪切均质后与胃溶型材料的胶体溶液混合，再与Eudragit NE30D(267g,固含量80g)水分散体混合均匀，最后加纯水至1000g，充分混合均匀即得。包衣过程中持续搅拌。
[0044]按照以下工艺参数对含药颗粒进行底喷式流化包衣:物料温度28°C，雾化压力
0.1MPa0包衣增重达到20%时停止包衣,流化干燥5分钟,取出后加入包衣颗粒总重量
0.5%的微粉硅胶，混合均匀，在50°C熟化24小时，即得包衣掩味颗粒。
[0045]盐酸非索非那定口崩片处方(重量百分比):
[0046]包衣颗粒30%
微晶纤维素20%
甘露醇37%
交联聚乙烯吡咯烷酮10%
阿斯巴甜1%
硬脂酸镁1%
薄荷脑0.5%
草莓香精0.5%
[0047]将处方量的包衣颗粒与各种辅料混合均匀，粉末直接压片，得到口腔崩解片(片重约200mg，含药量30mg)。经6名志愿者口腔崩解测定，有香甜味和清凉感，无苦味，崩解时间28s。
[0048]实施例4
[0049]取60-100目微晶纤维素空白丸芯，将微粉化的盐酸美金刚混悬于5%的羟丙甲基纤维素水溶液中，在流化床包衣机上对空白丸芯上药，制得含药30 %的微丸。
[0050]配制含胃溶与不溶性材料的混合水分散体包衣液:十二烷基硫酸钠(2.5g)溶于300g纯水中，加入硬脂酸(3.75g)充分分散，再加入Eudragit EPO(25g)持续搅拌，制成半透明状胶体溶液；加入滑石粉(50g)、柠檬酸三乙酯(5g)，12000rpm高速剪切均质后与胃溶型材料的胶体溶液混合，再与Eudragit NE30D(250g,固含量75g)水分散体混合均匀，最后加纯水至lOOOg，充分混合均匀即得。包衣过程中持续搅拌。
[0051]按照以下工艺参数对含药丸芯进行底喷式流化包衣:物料温度29°C，雾化压力
0.1MPa0包衣增重达到28%时停止包衣，流化干燥5分钟，取出后加入包衣微丸总重量
0.2%的微粉硅胶混合均匀，继续在50°C熟化24小时，即得包衣掩味微丸。取相当于包衣微丸重量2.5倍量的微晶纤维素、0.3倍量的山梨醇，总重量10%的交联聚维酮、0.5%的阿斯巴甜、0.5%的薄荷香精,混合均匀,压制片重约为200mg(含药IOmg)的分散片。
[0052]上述分散片，加入IOOmL水中，可在3分钟内崩解并通过二号筛，口服有甜味和清凉感，无苦味。
[0053]实施例5
[0054]将磷酸替米考星(20% )、微晶纤维素(70% )、低取代羟丙纤维素(10% )混合均匀，加入润湿剂纯化水制成软材，通过0.5mm孔径筛网，经螺杆挤出机挤出制条，置圆化设备滚圆，得到微丸，55°C干燥，得到含药丸芯。
[0055]配制含胃溶与不溶性材料的水分散体包衣液:十二烷基硫酸钠(0.5g)溶于300g纯水中，加入硬脂酸(0.75g)充分分散，再加入Eudragit EPO(6g)持续搅拌，制成半透明状胶体溶液；加入滑石粉(50g)，1000Orpm高速剪切均质后与胃溶型材料的胶体溶液混合，再与Eudragit NE30D(313.3g，固含量94g)水分散体混合均匀，最后加纯水至1000g，混合均匀即得。包衣过程中持续搅拌。 [0056]按照以下工艺参数用上述包衣液对含药丸芯进行底喷式流化包衣:物料温度26°C，雾化压力0.1MPa0包衣增重达到要求时停止包衣，流化干燥5分钟，取出后加入包以微丸总重量0.5%的微粉硅胶混合均匀，继续在50°C熟化24小时，即得。
[0057]包衣增重3%时，包衣微丸在水中5分钟的药物溶出为6%，在0.lmol/L的盐酸水溶液中溶出45%，30分钟溶出98%。
[0058]实施例6
[0059]将盐酸沃尼妙林(20% )、微晶纤维素(80% )混合均匀，加入润湿剂纯化水制成软材，通过0.4mm孔径筛网，经螺杆挤出机挤出制条，挤出转速25rpm，置圆化设备滚圆，滚圆转速25rpm，滚圆时间lOmin。50°C干燥，得到含药丸芯。取30-60目的微丸包衣。
[0060]配制含胃溶与不溶性材料的混合水分散体包衣液:将KollicoatSmartseal30D(50g)与 Eudragit NE30D(283.3g)混合均匀，加入滑石粉(60g)、朽1 檬酸三乙酯(3g)，钛白粉(30g)，抗氧剂BHT (0.3g)，混合均匀，最后加纯水至lOOOg, 1000Orpm高速剪切均质，持续搅拌，按照以下工艺参数对含药丸芯进行底喷式流化包衣:物料温度26°C，雾化压力0.1MPa0包衣增重达到要求时停止包衣，流化干燥5分钟，取出后加入包以微丸总重量0.2%的微粉硅胶混合均匀，继续在50°C熟化24小时，即得。
[0061]包衣增重5%时，包衣微丸在水中10分钟的药物溶出为4.8%，在0.lmol/L的盐酸水溶液中溶出95%。
[0062]包衣增重10%时，包衣微丸在水中30分钟的药物溶出为2.5%，在0.lmol/L的盐酸水溶液中溶出99%。