专利名称：用于治疗药瘾和改善药瘾相关行为的组合物的制作方法物质成瘾——例如药物滥用——和所产生的成瘾相关的行为是大量的社会问题和经济问题，这些问题继续发展并产生破坏性后果。对滥用的药物一例如可卡因、烟碱、甲基苯丙胺、吗啡、海洛因、乙醇、苯环利定、亚甲二氧基甲基苯丙胺一或其他滥用的药物的成瘾倾向已被与其对中枢神经系统(CNS)中的mesotelencephalic多巴胺(DA)强化/奖赏通路(reward pathway)的药理作用相联·系。在这些通路中的多巴胺能传递是通过Y-氨基丁酸(GABA)调节的。几乎所有滥用的药物(包括烟碱)都已显示出哺乳动物伏核中细胞外多巴胺浓度的急剧增加。这种增加是明显与这些化合物的成瘾倾向有关。基于这种独特的生物化学特征，减弱或取消该响应的药物对物质滥用的治疗可特别有效。物质成瘾可通过使用合法和非法物质而发生。烟碱、可卡因、苯丙胺明(amphetamine)、甲基苯丙胺、乙醇、海洛因、吗啡、苯环利定(PCP)、亚甲二氧基甲基苯丙胺(MDMA)，和其他成瘾物质是容易得到的并且被大多数美国人常规使用。许多滥用的药物是自然发生的。例如，可卡因是一种来自古柯植物(Erythroylon古柯)叶的天然存在的非苯丙胺刺激物。古柯叶仅含有约0.5%纯可卡因生物碱。当咀嚼古柯叶时，只释放出相对适度量的可卡因，并且胃肠吸收缓慢。当然，这解释了为何实施咀嚼古柯叶从来不是拉丁美洲的公共卫生问题。所述情形随着生物碱自身的滥用而急剧改变。已发现成瘾药物(例如烟碱、可卡因、苯丙胺、甲基苯丙胺、乙醇、海洛因、吗啡、苯环利定和亚甲二氧基甲基苯丙胺)会提高(在一些情况下直接地提高，在其他情况下间接地或甚至经突触传递提高)前脑的mesotelencephalic奖赏/强化回路中的多巴胺(DA),推测产生构成药物使用者“兴奋(high) ”增强的大脑奖赏。这些DA系统功能的改变也牵涉在药瘾中和恢复药瘾中用药习惯的复发中。例如，可卡因通过结合至多巴胺运送蛋白(DAT)并防止DA再摄取入突触前末梢而作用于这些DA系统。存在大量证据表明烟碱、可卡因、苯丙胺、甲基苯丙胺、乙醇、海洛因、吗啡、苯环利定、亚甲二氧基甲基苯丙胺和其他滥用的药瘾倾向是与中枢神经系统的(CNS’)奖赏/强化通路中的再摄取阻断相联系。例如，可卡因诱导的细胞外DA增加已与其对啮齿动物的奖赏和成瘾作用相联系。在人体中，.sup. lie-可卡因的药代动力学结合特征表明对标记的可卡因的摄取是直接与自我报告的“兴奋”相互关联。此外，暴露于与可卡因有关的环境的人类可卡因上瘾者提示有经验的增加的可卡因药瘾，其会受DA受体拮抗剂氟哌啶醇拮抗。基于可卡因成瘾倾向和前脑的DA奖赏/强化回路之间的假定联系，已提出许多用于治疗可卡因成瘾的药理学策略。过去，一种治疗策略是直接将具有高亲和力的可卡因类似物靶向于DAT，从而阻断可卡因的结合。另一种治疗策略是通过使用DA激动剂或拮抗剂直接调节突触的DA。又一种治疗策略是通过特异性靶向于功能性结合的但生物化学上不同的神经递质系统而间接地或经突触调节突触的DA。许多药物已表明用于使可卡因使用者戒掉其依赖性。某些治疗剂是得到“多巴胺耗竭假说(dopamine depletion hypothesis) ”支持。很确定的是,可卡因阻断多巴胺再摄取，急剧增加突触的多巴胺浓度。然而，在可卡因存在下，突触的多巴胺被代谢为3-甲氧酪胺并释放。多巴胺的突触损失要求机体增加多巴胺合成，其通过给予可卡因后酪氨酸羟化酶活性增加而证明。当前体供应耗竭时，产生多巴胺缺乏。 上述假说导致测试溴麦角环肽(多巴胺受体激动剂)。另一个方法是给予金刚烷胺(多巴胺释放体)。又一个方法——也给予多巴胺耗竭假说——是提供多巴胺前体，例如L-多巴。激动剂不是优选的治疗剂。一种给定的激动剂可作用于多种受体、或不同细胞上的类似受体，不只是作用于特定受体或需要刺激的细胞。随着药物耐受性的发展(通过受体数量和对药物亲和力的变化)，对激动剂的耐受性也可发展。激动剂溴麦角环肽的具体问题是，例如，其可自身产生药物依赖性。因此，过去所用的治疗策略不会缓解患者对可卡因的药瘾。而且，通过使用某些激动剂(例如溴麦角环肽)，患者可能将一种药瘾替换为另一种药瘾。另一种经常滥用的药物是烟碱。生物碱(-)_烟碱存在于卷烟和抽吸或咀嚼的其他烟草制品中。已发现烟碱促成多种疾病，包括癌症、心脏病、呼吸道疾病和其他病症，对于这些疾病，烟草使用是一个危险因素，特别是对于心脏病。已发生对抗烟草使用的强烈活动，目前常识是停止烟草使用会引起大量不舒适的脱瘾症状，包括易怒、焦虑、坐立不安、注意力不集中、头晕、失眠、震颤、增加的饥饿和体重增加，当然，还有对烟草的强烈药瘾。对烟碱的成瘾倾向已与奖赏/强化作用及其对脑的奖赏系统中DA神经元的作用相联系(Nisell等人，1995 ;Pontieri，等人，1996)。例如，急性系统给予烟碱以及大量其他滥用的药物，会使伏核(NACC)中细胞外DA水平增加，伏核是奖赏系统的一个重要成分(Damsma 等人，1989 ；DiChiara and Imperato, 1988 ；Imperato 等人，1986 ；Nisell 等人，1994a，1995 ;Pontieri等人，1996)。类似地，烟碱融合入啮齿动物的腹侧盖区(VTA)会使NACC中DA水平明显增加(Nisell等人，1994b)。已报道少数药剂可用于治疗烟碱依赖，包括烟碱替代疗法，例如烟碱口香糖、经皮的烟碱膏药、鼻腔喷雾、烟碱吸入器和丁氨苯丙酮，其为吸烟停止的第一种非烟碱治疗(Henningf ield, 1995 ；Hurt,等人，1997)。不幸地，烟碱替代疗法包括给予烟碱，其经常导致烟碱脱瘾和随后对烟草制品的复发使用。因此，需要一种具有有利副作用特征的疗法，以缓解烟碱脱瘾症状，包括对烟碱的长期药瘾。其他已知的成瘾物质有，麻醉性镇痛药例如吗啡、海洛因以及天然的和半合成的其他阿片样物质。滥用阿片样物质诱发耐受性和依赖性。停止使用阿片样物质的脱瘾症状在强度上变化很大，其取决于多种因素，包括所用阿片样物质的剂量、阿片样物质对CNS的作用持续耗竭的程度、长期使用的持续时间、和阿片样物质从受体中移除的速率。这些脱瘾症状包括渴求、焦虑、烦躁不安、呵欠、出汗、流泪、流鼻涕、坐立不安和失目民、兴奋增盛、瞳孔散大、骨骼疼痛、背部疼痛和肌肉疼痛、竖毛、潮热和寒战、恶心、呕吐、腹泻、体重减轻、发热、血压增高、脉搏和呼吸速率增加、肌肉颤搐、和下肢踢腿运动。与阿片样物质注射相关的医学并发症包括在CNS中的许多种病理变化，包括苍白球中的退化性变化、脊椎灰质坏死、横贯性脊髓炎、弱视、神经丛炎、周围神经病变、帕金森综合征、智能缺陷、人格改变、以及肌肉和周围神经中的病理变化。皮肤和全身器官的感染也是非常常见的，包括葡萄球菌性肺炎、结核病、心内膜炎、败血症、病毒性肝炎、人免疫缺陷症病毒(HIV)、疟疾、破伤风和骨髓炎。阿片样物质成瘾的预期寿命明显减少，由于超剂 量、药物相关性感染、自杀和杀人。用于治疗阿片样物质依赖的药剂包括美沙酮(其为一种阿片样物质)和阿片样物质拮抗剂(主要有纳洛酮和纳曲酮)。可乐定已显示出抑制阿片样物质脱瘾的一些元素但遭受低血压和镇静的副作用，其可相当极端。行为改变的心理治疗和训练经常是在与药剂相联合使用的辅助治疗。需要一种具有更有利的副作用特征的疗法，以缓解阿片样物质成瘾和脱瘾症状。乙醇可能是在大多数文化中最经常使用和滥用的镇静剂并且是发病率和死亡率的主要原因。反复摄取大量乙醇可影响机体中的几乎每个器官系统，特别是胃肠道、心血管系统、和中枢和周围神经系统。胃肠道影响包括胃炎、胃溃疡、十二指肠溃疡、肝硬化、和胰腺炎。另外，乙醇滥用增加食管、胃和胃肠道其他部位的癌症率。心血管影响包括高血压、心肌病和其他肌病、甘油三酯和低密度脂蛋白胆固醇的水平明显升高。这些心血管影响促进心脏病的风险明显增加。乙醇滥用可通过肌无力、瘫痪(parathesias)、和周围感觉降低显示于周围神经病变中。中枢神经系统影响包括认知缺陷、小脑中的严重记忆缺陷退化性变化、和乙醇诱导的持续遗忘疾病，其中编码新记忆的能力严重损伤。通常，这些影响与维生素、特别是B族维生素缺乏有关。乙醇依赖或成瘾的个体显示出以下症状和物理变化，包括消化不良、恶心、胃气胀、食管静脉曲张、痔疮、震颤、不稳定步态、失眠、勃起机能障碍、睾丸尺寸减小、与睾酮水平降低有关的女性化效应、自然流产、和胎儿酒精综合征。与乙醇停止或脱瘾有关的症状包括恶心、呕吐、胃炎、呕血、口干、面容泡状浮肿(puffy blotchy complexion)、和外周性水肿。乙醇成瘾和脱瘾的普遍接受的治疗是通过给予一种温和的安定剂例如氯氮卓(chlordiazepoxide)而实现。通常,也给予维生素,特别是B族维生素。任选地,也给予硫酸镁和/或葡萄糖。恶心、呕吐和腹泻随主治医生的意见下对症治疗。也可给予双硫仑用于帮助维持戒瘾。如果在给予双硫仑的同耗尽乙醇，则乙醛累积产生恶心和低血压。需要一种具有更有利的副作用特征的疗法，以缓解乙醇成瘾和脱瘾症状。近来，已报道多药滥用或组合药物滥用已经以令人担忧的速率增加。例如，可卡因和海洛因经常以已知为“快速丸(speedballing)”的药物结合物形式一起滥用。所述报道增加被认为是增加使用者欣快的协同效应的结果。在许多实例中，药物贩售者将多种药物滥用组合以增加“兴奋”的强度。这是特别普遍的，其中药物使用者是常规顾客并且已形成对单独药物的耐受。大多数时间，药物使用者未察觉这种危险的组合。苯环利定(通常已知为PCP)描述为分离作用。这意指思想感觉与机体分离。PCP在20世纪50年代首先作为手术麻醉剂使用。由于PCP的非常不良的副作用(例如惊厥和幻觉)，其使用被停止。PCP的非法使用的第一例报道源于20世纪60年代末期。然而，由于大量的不良经验的报道，PCP失去流行。在20世纪70年代，PCP的使用通过其自身或与其他非法药物 (例如大麻和可卡因)组合而再次出现。PCP继续成为一种被滥用的物质。许多人在使用其一次后将不会选择再次使用。其他人持续并且规则地使用PCP。对于疼痛的麻木作用，对感情和身体二者，是为何其他人说他们使用PCP的一个原因。PCP是可为丸剂、粉剂或液体悬浮剂形式的合成物质。其可被抽吸、鼻腔吸入、口服摄入或静脉给予。短期效应可持续数小时或数天并且包括快速呼吸、升高血压和心率、升高体温、大量出汗、姿势异常和肌肉抽搐(muscle jerking)。更高的剂量可引起呕吐、视力模糊、惊厥和昏迷。PCP的长期影响包括幻觉重现(flashbacks)、语言问题、记忆缺失、焦虑、抑郁和回避社交。频繁的使用者报道需要增加摄取以维持“兴奋”。对于PCP滥用，没有已知的被接受:治疗。亚甲二氧基甲基苯丙胺(MDMA)——通常已知为“摇头丸(ecstacy) ”——是一种具有刺激和致幻觉特性的合成的精神药物。MDMA在1912年作为一种可能的食欲抑制剂而首先被合成。MDMA的非法使用直至20世纪80年代末期才变得普遍。MDMA经常是口服摄取的并且其作用可持续四至六小时。使用者说MDMA产生明显积极的情感和极端的放松。据说MDMA还抑制对吃、喝和睡眠的需要。因此，MDMA使用有时导致严重的脱水或虚脱。MDMA使用者可遭遇与苯丙胺和可卡因使用者类似的问题。另外，MDMA可引起意识错乱、抑郁、睡眠问题、焦虑、和妄想症。MDMA使用的身体效应包括肌张力、无意识咬牙、恶心、视力模糊、衰弱和寒战或出汗。MDMA使用的长期效应仅仅开始经历科学分析。国家心理健康研究所(NationalInstitute of Mental Health)在1998年进行的对惯常的MDMA使用者的研究揭示了对传递血清素的脑神经元的损伤。血清素是一种涉及多种关键功能的重要生物化学物质，所述功能包括学习、睡眠和情绪整合。研究结果表明MDMA使用者具有发生永久性脑损害的危险，其可以抑郁、焦虑、记忆缺失和其他神经精神障碍表达其本身。对于MDMA滥用，没有已知的并且被接受的治疗。因此，需要在治疗滥用的药物成瘾中提供新的方法，其可通过改变中枢神经系统中滥用的药物的药理作用而缓解患者的药瘾。还需要提供新的方法以治疗结合药物滥用。
本发明涉及一种治疗药瘾的方法，其包含对需要治疗的哺乳动物给予治疗有效量的结构式(I)的化合物或其可药用盐或酯本发明涉及一种组合物，所述组合物的用途和一种治疗受试者对滥用药物的药瘾的方法，其中所述组合物包含氨基甲酰基化合物或者其可药用盐或酯作为活性成分，并且所述方法包含给予治疗有效量的氨基甲酰基化合物或者其可药用盐或酯。