专利名称：：替硝唑胃漂浮缓释胶囊及其制备方法：：本发明属于医用药物制备领域，具体涉及一种用于治疗消化性溃疡等胃肠道疾病的替硝唑胃漂浮缓释胶囊及其制备方法。替硝唑是继甲硝唑之后的新一代抗厌氧菌及抗原虫药，较甲硝唑疗效更高，耐受性更好，体内分布更广，并且安全性较好，不良反应少。临床主要用于预防和治疗厌氧菌引起的感染，疗效显著。临床上治疗消化性溃疡多采用“三联疗法”，即抗酸剂、胃黏膜保护剂和抗生素。替硝唑就是临床上常用的治疗消化性溃疡病的主要抗生素类药物之一，其主要剂型为片剂和输液剂为主，但大剂量的口服和注射替硝唑常会引起消化系统和神经系统的不良反应，而且口服药的生物利用率低。本发明人针对现有替硝唑口服制剂的不足，利用流体动力学平衡体系(HBS)的制剂原理，研制开发了替硝唑胃漂浮缓释胶囊。这种胃漂浮型制剂可以延缓胃排空时间，从而延长了药物在胃肠道的滞留时间，使吸收时间延长，增大了吸收量，提高了药物的生物利用率。临床研究表明采用该剂型可以减少用药量，降低副作用，提高治疗效果。本发明的目的在于提供一种能够在胃内较长时间滞留，有效增大药物吸收量，提高了药物的生物利用率的替硝唑胃漂浮缓释胶囊。本发明的另一目的在于提供一种制备替硝唑胃漂浮缓释胶囊的方法。替硝唑胃漂浮缓释胶囊由活性成份－－替硝唑与胃漂浮制剂辅料按0．5－1．5∶1．5－0．5(重量比)混合后制成胶囊，胃漂浮制剂辅料包括密度小于1的亲水凝胶材料、助漂剂、发泡剂及释放调节剂等，其配合比例为1－2．5∶0．5－2∶1∶1－2(重量比)。单粒胶囊中替硝唑的含量以0．1－0．4g为宜。替硝唑胃漂浮缓释(TNZ－HBS)胶囊的制备工艺为将替硝唑与亲水凝胶材料、助漂剂、发泡剂及释放调节剂按比例混合后装入0号胶囊，在40－80℃温度下固化15分钟左右，即制成替硝唑胃漂浮缓释胶囊。替硝唑(Timidazole，TNZ)，化学名称1－[2(乙基磺酰基)乙基]－2－甲基－5－硝基咪唑。对脆弱类杆菌、拟杆菌、消化链球菌、菱形杆菌等所有厌氧菌以及滴虫、阿米巴原虫、兰泊氏贾弟虫等病原微生物均有较强的抑制杀灭作用。根据HBS原理，亲水凝胶骨架材料的密度应小于1，并能够保持相当长的一段时间，因此在选择这类材料时应充分考虑材料的理化性质和用量，使其有合适的水化速度。太快，骨架被完全湿润或溶解而失去漂浮力；太慢，凝胶屏障形成慢，影响漂浮力及药物释放。分子量较大的材料水化速度慢，漂浮性能好；疏水性越强，漂浮性能越好。本发明选择了羧甲基纤维素钠(CMC－Na)，羟丙基甲基纤维素、乙基纤维素、羟乙基纤维素等高分子材料作为本胶囊的亲水骨架材料。亲水骨架材料的水化作用，使得胶囊进入胃肠道后在其表面形成凝胶，控制了外围水分的进一步渗入和凝胶内药物的扩散，形成流体动力学平衡的“边界收缩”的凝胶结构，并长时间保持一定的形状。随着时间的延长，水分逐渐向里渗入，又有胶体水合，药物的溶解与扩散持续进行，直至药物全部释出。逐步进行的溶解与扩散作用，达到了控制药物释放的目的。为增加本胶囊的漂浮性能，其中加入具有一定疏水性，且比重较小的物质作为助漂剂。本发明选用硬脂酸作为助漂剂，也可用十六醇、十八醇、单硬脂酸甘油酯等替代，同样可以实现本发明的目的。同时添加碳酸氢钠(NaHCO3)作为发泡剂；也可用碳酸镁代替。加入聚乙烯吡咯烷酮(PVP)作为药物的缓释调节剂。PVP可用甘露醇、聚乙二醇(PEG)等代替。为了保持干粉的固有孔隙度，制剂时不宜制粒、研磨，直接灌入胶囊中固化而成，也可直接压片制成片剂。替硝唑与胃漂浮制剂辅料较好的重量配比为1∶1；亲水凝胶材料、助飘剂、发泡剂及释放调节剂的较好配合比例为21∶1∶1．5(重量比)。单粒胶囊中TNZ的含量以0．2－0．3g／粒为宜，最好为0．2g／粒左右。固化的目的在于使胶囊中的脂溶性成分升温融化，渗透至胶囊各组分中，使之紧密结合在一起，当其进入体内后具有一定的强度，抵抗胃蠕动而不会过早破碎。固化温度在40－80℃之间为宜，一般在70℃固化15分钟效果较理想。在以下实施例中将进一步说明本发明，实施例仅用于说明本发明而对本发明没有任何限制。实施例130g的替硝唑与2．5g羧甲基纤维素、2．5g硬脂酸、2．5g碳酸氢钠、2．5g聚乙烯吡咯烷酮混合后，灌入0号胶囊中，制成每粒含TNZ0．3g的TNZ－HBS胶囊，于70℃温度下固化15分钟，自然冷却后即制成了替硝唑胃漂浮缓释胶囊100粒。实施例222．5g的替硝唑与5g羧甲基纤维素、2．5g硬脂酸、5g碳酸氢钠、5g聚乙烯吡咯烷酮混合后，灌入0号胶囊中，制成每粒含TNZ0．225g的TNZ－HBS胶囊，于70℃温度下固化15分钟，自然冷却后即制成了替硝唑胃漂浮缓释胶囊100粒。实施例320g的替硝唑与7．3g羧甲基纤维素、3．6g硬脂酸、3．6g碳酸氢钠、5．5g聚乙烯吡咯烷酮混合后，灌入0号胶囊中，制成每粒含TNZ0．2g的TNZ－HBS胶囊，于70℃温度下固化15分钟，自然冷却后即制成了替硝唑胃漂浮缓释胶囊100粒。实施例410g的替硝唑与12．5g羧甲基纤维素、7．5g硬脂酸、5g碳酸氢钠、5g聚乙烯吡咯烷酮混合后，灌入0号胶囊中，制成每粒含TNZ0．1g的TNZ－HBS胶囊，于70℃温度下固化15分钟，自然冷却后即制成了替硝唑胃漂浮缓释胶囊100粒。实施例522g的替硝唑与3g羧甲基纤维素、6g硬脂酸、3g碳酸氢钠、6g聚乙烯吡咯烷酮混合后，灌入0号胶囊中，制成每粒含TNZ0．22g的TNZ－HBS胶囊，于70℃温度下固化15分钟，自然冷却后即制成了替硝唑胃漂浮缓释胶囊100粒。以上实施例中试验原料替硝唑来自珠海丽珠医药集团股份有限公司；硬脂酸、羧甲基纤维素钠来自上海化学试剂分装厂；碳酸氢钠来自重庆药友制药有限责任公司；聚乙烯吡咯烷酮(PVP)来自广东省汕头新宁化工厂。纯度为分析纯。漂浮性能实验表明，TNZ－HBS胶囊在37±0．5℃的人工胃液中，表现为5分钟左右囊壳破裂，囊芯物表面形成一层凝胶屏障并保持胶囊形状漂浮于液面上，随着亲水胶体物质的溶胀，胶囊体积逐渐增加，但仍为一整体，漂浮时间长达10小时。在0．5h－5．0h之间的释放过程基本上为恒速释放。本发明替硝唑胃漂浮缓释胶囊的溶出度实验，按《中国药典》95版溶出度测定中的转篮法进行，结果表明，替硝唑在胃漂浮缓释胶囊中的溶出速度较TNZ普通胶囊有明显提高(表1)。表lTNZ-HBS胶囊与TNZ普通胶囊的溶出速度对比表由表1可以看出，替硝唑胃漂浮缓释胶囊的50％溶出率(T50)出现在1小时左右的时间里，而TNZ普通胶囊的T50则在5分钟的时间里就已达到，两者存在显著差异(P＜0．01)，前者是后者的12倍。替硝唑胃漂浮缓释胶囊的缓释效果明显。体外释放在0．5－5h内呈明显的相关性(r＝0．9234)。血浆中与唾液中的TNZ浓度有显著的相关性，可利用TNZ在体内唾液中的浓度，评价替硝唑胃漂浮缓释胶囊的生物利用率，结果(见表2)表明TNZ—HBS胶囊较TNZ普通胶囊的缓释效果明显，生物利用率高。表2口服TNZ－HBS与TNZ普通胶囊后唾液中TNZ浓度的测定结果表3列出了TNZ-HBS胶囊与TNZ普通胶囊的药动学参数。可见TNZ－HBS胶囊的处方组成，使药物在体内缓慢释放与吸收，不仅使Ka值减少，而且使消除半衰期延长(10．12h上升到16h)。表明该制剂在体内持续时间长，可减少给药次数，每24小时给药一次即可达到较为理想的治疗效果。表3TNZ-HBS胶囊与TNZ普通胶囊的药动学参数对比表<tablesid="table1"num="001"><table>药动学参数Ka(Hr-1)Ke(Hr-1)t1／2Ka(h)t1／2Ke(h)tm(h)Cm(μg/ml)V(L)ADCTNZ-HBS胶囊0．75770．04330．91016．004．0010．0833．42276．42TNZ普通胶囊1．40600．06850．49310．122．097．1631．51168．93</table></tables>临床应用情况分别选定胃溃疡(活检排除胃癌的可能)、十二指肠溃疡患者，均在用药前l周胃镜检查证实，两种病例分别观察、评价。排除患有其他疾病、有其他伴发、并发症，孕妇及有药瘾者等其他可能影响观察疗效的情况；排除特殊病因的胃溃疡或十二指肠溃疡，如胃泌素瘤等患者，随机设治疗组30例，对照组30例。治疗组每天进食后给药TNZ-HBS胶囊2粒(含药0．2g／粒)，加抗酸剂和胃黏膜保护剂；对照组除换用与TNZ普通胶囊等效的替硝唑片剂(含药0．50g／粒)外，其余同治疗组。疗程均为7天。经检查临床相关症状消失，并根据不同病症进行常规检验确认。胃溃疡疗效对比结果(见表4)表明，两组痊愈率差异显著(P＜0．05)，而治疗组无不良反应。表4TNZ-HBS胶囊与替硝唑片剂治疗胃溃疡的疗效对比表本发明可用其他的与本发明的精神或主要特征的具体形式来概述。本发明的上述实施例都只能理解为是对本发明的说明，而不以任何方式限制本发明。在与本发明的权利要求相当的含义和范围内的任何改变，都应认为包括在权利要求的范围内。权利要求1.一种替硝唑胃漂浮缓释胶囊，其特征是替硝唑与胃漂浮制剂辅料按0．5－1．5∶1．5－0．5(重量比)混合配制后制成胶囊，制剂辅料包括密度小于1的亲水凝胶材料、助漂剂、发泡剂及释放调节剂等，其配合比例为1－2．5∶0.5－2∶1∶1－2(重量比)；单粒胶囊中替硝唑的含量以0．1－0．4g／粒为宜。2.如权利要求1所述的替硝唑胃漂浮缓释胶囊，其特征是:所述的胃漂浮制剂辅料包括亲水凝胶材料羧甲基纤维素钠、羟丙基甲基纤维素、乙基纤维素或羟乙基纤维素；助漂剂硬脂酸、十六醇、十八醇或单硬脂酸甘油酯；发泡剂碳酸氢钠或碳酸镁；缓释调节剂聚乙烯吡咯烷酮、甘露醇或聚乙二醇。3.如权利要求2所述的替硝唑胃漂浮缓释胶囊，其特征是所述的胃漂浮制剂辅料包括亲水凝胶材料羧甲基纤维素钠；助漂剂硬脂酸；发泡剂碳酸氢钠和缓释调节剂聚乙烯吡咯烷酮。4.如权利要求1、2、3所述的替硝唑胃漂浮缓释胶囊，其特征是替硝唑与胃漂浮制剂辅料的重量配比为1∶1。5.如权利要求1、2、3所述的替硝唑胃漂浮缓释胶囊，其特征是所述的胃漂浮制剂辅料－－羧甲基纤维素钠、硬脂酸、碳酸氢钠、聚乙烯吡咯烷酮的重量配比为2∶1∶1∶1．5。6.如权利要求1所述的替硝唑胃漂浮缓释胶囊，其特征是单粒胶囊中替硝唑的含量以0．2－0．3g／粒为宜，一般为0．2g／粒。7.一种制备权利要求1所述的替硝唑胃漂浮缓释胶囊的方法，其特征是按下列工序加工而成A.将替硝唑与亲水凝胶材料、助漂剂、发泡剂及释放调节剂按比例混合后装入0号胶囊；B．然后在40－80℃固化15分钟左右，即制成替硝唑胃漂浮缓释胶囊。全文摘要本发明公开了一种替硝唑胃漂浮缓释胶囊。替硝唑与胃漂浮制剂辅料按比例混合配制后制成胶囊,制剂辅料包括密度小于1的亲水凝胶材料、助漂剂、发泡剂及释放调节剂等。该胶囊用于治疗胃溃疡及十二指肠溃疡等消化性溃疡疾病较采用替硝唑普通胶囊,其在胃肠道及溃疡部位停留时间长,吸收效率高,可以减低每日、每次的给药量,一般24小时给药一次即可达到较为理想的治疗效果。同时克服了口服替硝唑常规剂型药易引起不良反应的弊端。文档编号A61P33/00GK1279945SQ00113029公开日2001年1月17日申请日期2000年6月14日优先权日2000年6月14日发明者宋沧桑申请人:昆明市延安医院