专利名称：一种药物固体制剂的制备方法及所得药物固体制剂的制作方法在药物制剂领域，药物活性成分的粒径对固体制剂的制备过程和质量密切相关，粒径的减小是提高药物制剂溶出度和含量均勻度的关键。在具体的药物制剂的制备工艺中，通常依据药物的溶解特性和生物膜通透性，来选择合适的药物活性成分的粒径。例如，若属于溶解性较差，药物溶出是吸收限速过程的药物，可选择较小的粒径，以促进药物的吸收。在药物固体制剂的制备工艺中，时常涉及到对药物活性成分的粒径的选择控制。目前，大多通过选择不同的机械粉碎方法及粉碎工艺条件，以实现对药物活性成分粒径的选择控制。万能粉碎机是一种在药物领域应用较广泛的粉碎机，对物料粉碎的作用以撞击力、剪切力为主，适用于多种中等硬度的干燥物料，处理后的平均粒径一般达到100微米左右。但是，机械粉碎的处理方法存在粉尘多、污染环境和损耗大等问题。对于一些高活性药物，还容易在机械粉碎过程中，使操作人员产生不良反应，存在严重的安全隐患。例如，吸入较低剂量的镇静安眠药物粉末即可快速产生催眠效果，在对这类药物进行粉碎处理时，极易发生致操作人员快速催眠的不良反应，引发安全事故。再例如，在对一些高活性的激素或抗肿瘤等药物进行粉碎处理时，吸入或接触一定量的药物粉末，极易使操作人员产生严重的药物反应。对于一些难溶性药物，平均粒径达到100微米左右，制得的固体制剂的溶出特性尚达不到要求。在机械粉碎处理的工艺中，对于在固体制剂中含量较低(如彡5wt% )的高活性药物活性成分，还涉及其与辅料混合的分散均勻性问题。通常，采用将药物活性成分与辅料等量稀释逐步扩大的方法，以使药物活性成分在固体制剂中分散均勻。但该方法工艺操作繁琐，同样会产生粉尘多、污染环境、损耗大和劳动防护存在安全隐患等诸多问题。此外，固体制剂的制备还需考虑产品的各种性能是否能满足需要。例如，是否能保证较佳的含量均勻度。再例如，稳定性是固体制剂质量的考察重点，其包括在固体制剂贮存期内，药物活性成分的化学稳定性、杂质的含量、固体制剂性状稳定性、以及溶出稳定性等，是否处在药品标准限度内。因此，针对上述现有技术的缺陷，亟待寻求一种既可避免机械粉碎处理方法的上述缺陷，又可保证固体制剂各种性能优良的制备方法。
本发明所要解决的技术问题是为了克服现有的固体制剂制备方法通过机械粉碎的方式选择控制药物活性成分的粒径，会造成环境污染，存在严重的安全隐患，损耗大，且所得固体药物制剂的溶出性等不够理想的缺陷，而针对水不溶性或水难溶性酸性药物，提供一种操作更简便，污染更小，没有前述安全隐患，且能保证所制得的固体制剂具有优异的溶出特性、稳定性和含量均勻度的药物固体制剂的制备方法及所得药物固体制剂。为解决上述技术问题，本发明人另辟蹊径，独特的采用碱性溶液溶解水不溶性和/或水难溶性酸性药物，之后在制粒过程中，使药物回复固体状态，从而避免了机械粉碎处理的诸多缺陷。并且，本发明人还意外发现，该方法所制得的水不溶性和/或水难溶性酸性药物固体制剂具有优异的溶出特性、稳定性和含量均勻度。本发明的药物固体制剂的制备方法包括如下步骤将水不溶性和/或水难溶性酸性药物活性成分溶于含碱化剂的碱性溶液中，制得含药碱性液；之后，将辅料和所述的含药碱性液均勻混合，进行湿法制粒。本发明中，所述的水不溶性和/或水难溶性酸性药物活性成分选自现有的各种符合上述性质的药物活性成分，包括同时具有酸性基团和碱性基团的两性药物活性成分。本领域中，所述的酸性药物活性成分大都为弱酸类药物活性成分。本发明优选活性较高、在固体制剂中含量较低(一般为20%以下，较佳的为10%以下，更佳的为5%以下，百分比为质量百分比)的水不溶性或水难溶性酸性药物活性成分。更具体的，本发明优选但不限于格列吡嗪、叶酸、布美他尼、双氯非那胺、异卡波胼、苄氟噻嗪、对氟噻嗪、甲氨蝶呤、维生素H、己烷雌酚、喷达帕胺、呋塞米、硫鸟剽呤、别嘌醇、格列喹酮、辛伐他汀、来氟米特、氢氯噻嗪或苯巴比妥。根据水不溶性和/或水难溶性酸性药物活性成分在固体制剂中的常规含量，即可确定制备过程中，水不溶性和/或水难溶性酸性药物活性成分占湿法制粒干物料的质量百分比。根据需要，除水不溶性和/或水难溶性酸性药物活性成分之外，还可加入其他药物活性成分制成复方固体制剂。本发明中，所述的碱化剂是指能使水不溶性和/或水难溶性酸性药物活性成分完全溶解于含碱化剂的碱性溶液中的试剂。根据本领域常识，所述的碱化剂应为药学上可接受的，且与水不溶性和/或水难溶性酸性药物活性成分相配伍的试剂。本发明中，所述的配伍是指可共存，无不良影响。所述的碱化剂可为单一的碱化剂，也可为两种以上成分组成的复合碱化剂，可选自各种碱，如无机碱和/或有机碱，强碱和/或弱碱，较佳的选自氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠、碳酸钾、乙醇钠、甲葡胺、二乙醇胺和三乙醇胺中的一种或多种。本发明特别优选下述碱化剂当水不溶性和/或水难溶性酸性药物活性成分为吲达帕胺时，所述的碱化剂为氢氧化钠、氢氧化钾或乙醇钠，最佳的为氢氧化钠。当水不溶性和/或水难溶性酸性药物活性成分为格列吡嗪时，所述的碱化剂为氢氧化钠或氢氧化钾，最佳的为氢氧化钠。当水不溶性和/或水难溶性酸性药物活性成分为叶酸时，所述的碱化剂为氢氧化钠、氢氧化钾、乙醇钠、碳酸钠或碳酸钾，最佳的为氢氧化钠或碳酸钠。当水不溶性和/或水难溶性酸性药物活性成分为甲氨蝶呤时，所述的碱化剂为氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠或碳酸钾。当水不溶性和/或水难溶性酸性药物活性成分为苄氟噻嗪时，所述的碱化剂为氢氧化钠或氢氧化钾。所述的碱化剂的用量至少为能使水不溶性和/或水难溶性酸性药物活性成分完全溶解的最小量，较佳的为此最小量的1 1. 5倍，最佳的为1 1. 05倍。可溶解水不溶性和/或水难溶性酸性药物活性成分的碱化剂的量与诸多因素有关，如碱化剂种类、溶剂种类、碱化剂中可与水不溶性和/或水难溶性酸性药物活性成分的酸性中心相结合的负离子数、以及含药碱性液配制条件(如温度、时间、加料顺序、搅拌方式)等有关。其中，所述的酸性中心是指水不溶性和/或水难溶性酸性药物活性成分中可与碱化剂分子中负离子结合的基团或部位。因此，上述最小量是指在同一溶剂和含药碱性液配制条件下，对某种水不溶性和/或水难溶性酸性药物活性成分而言，某种碱化剂可将其溶解的最小量，通过简单的常规方法即可确定该最小量在同一溶剂和含药碱性液配制条件下，采用逐渐增大某种碱化剂的用量溶解某种水不溶性和/或水难溶性酸性药物活性成分，刚好完全溶解时，即为最小量。本发明人经大量实验摸索得出，具体而言，碱化剂与水不溶性和/或水难溶性酸性药物活性成分的摩尔比值一般为0. 1 2. 5，大多为0. 9 1. 5，本发明特别优选下述用量的碱化剂对于吲达帕胺，特别优选其摩尔量0. 7 1. 1倍的氢氧化钠或乙醇钠。对于格列吡嗪，特别优选其摩尔量0. 95 1. 1倍的氢氧化钠。对于叶酸，特别优选其摩尔量1. 8 2. 1倍的氢氧化钠或其摩尔量0. 95 1. 1倍的碳酸钠或碳酸钾。对于甲氨蝶呤，特别优选其摩尔量1. 4 1. 6倍的氢氧化钠或摩尔量0. 85 1. 1倍的碳酸钠。对于苄氟噻嗪，特别优选其摩尔量0. 9 1. 6倍的氢氧化钠。本发明中，所述的含碱化剂的碱性溶液中的溶剂可为水、有机溶剂或者水和有机溶剂的混合液。根据本领域常识，选择的溶剂应为碱化剂中离子可解离的溶剂。例如，碱化剂为无机物时，可选择水或水和有机溶剂的混合液；碱化剂为有机物时，可为水、水和有机溶剂的混合液、或者有机溶剂。若药物活性成分在某些有机溶剂中有优于在水中的溶解性，较佳的选择水与该有机溶剂的混合液，以利于药物活性成分的溶解，减少碱化剂或溶剂的用量，利于后续制粒步骤的操作。所述的有机溶剂根据其对水不溶性和/或水难溶性酸性药物活性成分的溶解性优于水的原则在药剂领域可接受的溶剂中进行选择，较佳的为能与水混溶的有机溶剂，如药剂领域常用的水溶性醇类溶剂，如乙醇、丙二醇、丙三醇、丙酮、异丙醇或叔丁醇等，优选乙醇、丙酮、丙二醇和丙三醇中的一种或多种，特别优选乙醇。水与有机溶剂的混合液中，有机溶剂的浓度可任意选择。所述的碱性溶液中溶剂的用量以至少使得药物可溶解，至少为湿法制粒所需制粒液最小量，一般为湿法制粒干物料的质量百分比5 100%，较佳的为10 50%。在制备含药碱性液时，可加入一些辅料，如粘合剂、表面活性剂、增溶剂和固体分散体的水溶性载体等。较佳的，在将水不溶性和/或水难溶性酸性药物活性成分溶于含碱化剂的碱性溶液中的同时和/或之后，还加入表面活性剂、增溶剂和固体分散体的水溶性载体中的一种或多种，然后将所得含药碱性液进行后续步骤，即与辅料均勻混合，进行湿法制粒。其中，将固体分散体的水溶性载体与水不溶性和/或水难溶性酸性药物活性成分同时加入含碱化剂的碱性溶液中时，此时加入的固体分散体的水溶性载体的量需控制在能保证水不溶性和/或水难溶性酸性药物活性成分完全溶解于含碱化剂的碱性溶液中的量以下；之后还可以再向该溶液中加入固体分散体的水溶性载体，当加入量较大时，所得含药酸性液可能为悬浊液或粘稠液形式。本发明特别优选加入聚维酮、聚乙二醇(优选聚乙二醇400-8000)、十二烷基硫酸钠、泊洛沙姆、聚氧乙烯蓖麻油、吐温(优选吐温80)、硬脂酸聚烃氧40酯、乳糖、甘露醇、蔗糖、羟丙基-β -环糊精、β -环糊精和麦芽糖醇中的一种或多种。所述的表面活性剂和/或增溶剂的加入量较佳的为水不溶性和/或水难溶性酸性药物活性成分质量的0. 05 5倍，更佳的为0. 05 2倍。所述的固体分散体的水溶性载体的加入量较佳的为水不溶性和/或水难溶性酸性药物活性成分质量的0. 5 20倍，更佳的为0. 5 2倍。按上述操作加入表面活性剂和/或增溶剂，可增加水不溶性和/或水难溶性酸性药物活性成分在碱性溶液中的溶解度，减少溶剂用量，利于后续制粒步骤的操作。更值得一提的是，按上述操作加入表面活性剂、增溶剂和固体分散体的水溶性载体中的一种或多种，尤其是固体分散体的水溶性载体可使所得固体制剂的溶出特性更佳。较佳的，在制备含药碱性液时，可以通过热水浴等常规加热方法，适当升高含药碱性液的配制温度，以利于药物活性成分的溶解。以水为溶剂时，较佳的升高至40 80°C。以水和有机溶剂的混合溶液为溶剂时，较佳的升高为40 70°C。以乙醇为溶剂时，较佳的升高为30 50°C。本发明中，所述的辅料可选自本领域任何已知的并广泛使用的辅料，如填充剂、粘合剂、崩解剂、吸附剂和润滑剂等等。所述的辅料的含量可按照本领域常规或现有知识进行选择。其中，所述的填充剂较佳的为乳糖、微晶纤维素、淀粉、预胶化淀粉、甘露醇、蔗糖和麦芽糖醇中的一种或多种。所述的粘合剂较佳的为羟丙甲纤维素、聚维酮、甲基纤维素和羟丙纤维素中的一种或多种。所说的崩解剂较佳的为羧甲淀粉钠、低取代羟丙纤维素、交联聚乙烯吡咯烷酮和交联羧甲基纤维素钠中的一种或多种。所述的润滑剂较佳的为硬脂酸镁、微粉硅胶(胶态二氧化硅)、滑石粉或硬脂酸富马酸钠。在将辅料和所述的含药碱性液均勻混合，进行湿法制粒的步骤时，还可加入酸化剂，使酸化剂与含药碱性液的混合液的碱性相对于含药碱性液的碱性降低。根据本领域常识，所述酸化剂都应为药学上可接受的，且与水不溶性和/或水难溶性酸性药物活性成分相配伍的试剂。较佳的，本发明优选下述类型的碱化剂和酸化剂的组合所述的碱化剂为无机强碱、有机强碱或无机中强碱，所述的酸化剂为无机强酸(如盐酸)。所述的酸化剂的量为至少能使酸化剂与含药碱性液的混合液的碱性相对于含药碱性液的碱性降低的量。较佳的，碱化剂与酸化剂的用量满足下述关系式1所得值为0. 01 1. 5，较佳的为0. 2 1. 1，更佳的为0. 9 1. 1。(酸化剂摩尔数XA)/(碱化剂摩尔数XB)式1其中，A为酸化剂分子中的氢离子数，B为碱化剂分子阴离子总价态数。本发明特别优选式1值为0. 9 1. 1的下述碱化剂和酸化剂的组合氢氧化钠和盐酸、氢氧化钾和盐酸、乙醇钠和盐酸、碳酸钠和盐酸、以及碳酸钾和盐酸。对于某些水不溶性和/或水难溶性酸性药物活性成分，加入酸化剂，能更有利于固体制剂的稳定性。而对于某些水不溶性和/或水难溶性酸性药物活性成分，在配方中不加酸化剂或酸化剂用量很少的情况下，固体制剂仍然可具有较佳的稳定性，但在不影响制剂稳定性的前提下，适当增加酸化剂用量降低碱性，能有利于缓和固体制剂的酸碱度。本发明中，所述的湿法制粒可按本领域属于湿法制粒范畴的各种制粒方法的常规步骤和条件进行，如挤压制粒(如摇摆机挤压、螺旋挤压或旋转挤压等)、搅拌制粒、流化喷雾制粒或离心喷雾制粒等。对于在固体制剂中剂量较大(一般大于10%)，或在含碱化剂的碱性溶液中溶解度较小，需较大量的碱性溶液才可溶解完全的水不溶性和/或水难溶性酸性药物活性成分，可选择对制粒溶液量限制小的湿法制粒工艺，如流化喷雾制粒或离心喷雾制粒。当使用酸化剂时，较佳的按下述方式中的任一种进行具体操作方式(1)将酸化剂或含酸化剂的溶液和辅料均勻混合，再与含药碱性液均勻混合，进行挤压制粒或搅拌制粒；方式( 将含药碱性液与，酸化剂或含酸化剂的溶液均勻的混合，得制粒液，之后再将该制粒液与辅料进行挤压制粒、搅拌制粒、流化喷雾制粒或离心喷雾制粒等；方式( 将含药碱性液与辅料均勻的混合，之后再与含酸化剂的溶液均勻的混合，进行挤压制粒或搅拌制粒；方式(4)将含药碱性液与，1/3以下的辅料，以及酸化剂或含酸化剂的溶液均勻的混合(具体操作可为先将1/3以下的辅料和酸化剂或含酸化剂的溶液均勻混合，再将所得混合物与含药碱性液混合，或者，先将1/3以下的辅料和含药碱性液混合，再与酸化剂或含酸化剂的溶液均勻混合)，之后再与剩余辅料混合进行挤压制粒或搅拌制粒。所述的1/3以下的辅料中的辅料较佳的为水溶性辅料。所述的1/3以下通常可为1/4 1/10以下。所述的含酸化剂的溶液是指，按本领域常规操作，用少量溶剂溶解酸化剂所得的溶液，以方便进行混勻步骤；所述的溶剂可为水、有机溶剂或水和有机溶剂的混合液。所述的有机溶剂同前述。湿法制粒完成后，可直接得到固体颗粒制剂，也可作为制剂中间体，经进一步的常规步骤，制得片剂或胶囊剂等其他形式的固体制剂。进一步的，本发明还涉及由上述方法制得的固体制剂。本发明中，上述各优选条件，可在符合本领域常识的基础上任意组合，即可得本发明各较佳实例。 本发明中，所用试剂和原料可通过市售可得。本发明的积极进步效果在于本发明的制备方法避免了机械粉碎处理所带来的污染严重、损耗大和安全隐患严重的缺陷，在制粒过程中即达到减小水不溶性和/或水难溶性酸性药物活性成分粒径的效果。该方法操作简便易行，安全系数高，易应用于工业化生产。本发明的固体制剂中药物活性成分粒径小，具有优异的溶出特性，生物利用度高，个体差异小，且还具有较佳的稳定性和含量均勻度。包衣材料为胃溶包衣材料预混料-欧巴代。对比实施例1与实施例1吲达帕胺颗粒配方及制备方法(吲达帕胺分子量:365. 83)

本发明公开了一种药物固体制剂的制备方法，其包括如下步骤将水不溶性和/或水难溶性酸性药物活性成分溶于含碱化剂的碱性溶液中，制得含药碱性液；之后，将辅料和所述的含药碱性液均匀混合，进行湿法制粒。本发明还公开了上述方法制得的药物固体制剂。本发明的制备方法避免了机械粉碎处理所带来的污染严重、损耗大和安全隐患严重的缺陷，在制粒过程中即达到减小水不溶性和/或水难溶性酸性药物活性成分粒径的效果。该方法操作简便易行，安全系数高，易应用于工业化生产。该方法制得的固体制剂具有优异的溶出特性、稳定性和含量均匀度。