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用于预防或治疗由化疗诱发的疼痛的σ配体制作方法

  • 专利名称
    用于预防或治疗由化疗诱发的疼痛的σ配体制作方法
  • 发明者
    丹尼尔·萨马尼略-卡斯塔涅多, 何塞·曼努埃尔·贝延斯-卡夫雷拉, 何塞·米格尔·贝拉·埃纳德斯, 弗朗西斯卡-拉斐尔·涅托-洛佩斯, 赫尔穆特·海因里希·布施曼
  • 公开日
    2012年6月13日
  • 申请日期
    2010年8月12日
  • 优先权日
    2009年8月14日
  • 申请人
    埃斯特韦实验室有限公司
  • 文档编号
    A61K31/5377GK102497864SQ201080036098
  • 关键字
  • 权利要求
    1. 一种含有至少一种σ配体和至少一种化疗药物的组合,用于同时、单独或连续施用,其中所述σ配体具有通式(I)2.根据权利要求1所述的组合,其中R1选自H、-C0&和取代或未取代的烷基3.根据权利要求1或2所述的组合,其中&是!1或烷基4.根据前述任一项权利要求所述的组合,其中民和R4—起形成稠合的萘基环系统5.根据前述任一项权利要求所述的组合,其中一起形成吗啉-4-基基团6.根据前述任一项权利要求所述的组合,其中所述式(I)的σ配体是4-{2-[5_甲基-1-(萘-2-基)-1Η-吡唑-3-基氧基]乙基}吗啉,或其药学上可接受的盐、异构体、前药或溶剂化物7.根据前述任一项权利要求所述的组合,其中所述式(I)的σ配体是4-{2-[5_甲基-1-(萘-2-基)-IH-吡唑-3-基氧基]乙基}吗啉盐酸盐8.根据前述任一项权利要求所述的组合,其中所述化疗药物选自由紫杉烷类、长春花生物碱、源于钼、硼替佐米或沙利度胺的药物及其衍生物组成的组9.根据前述任一项权利要求所述的组合,其中所述化疗药物选自由紫杉醇、奥沙利钼、顺钼、长春新碱、硼替佐米、沙利度胺或来那度胺组成的组10.根据前述任一项权利要求所述的组合,其中所述组合包含4-{2-[5_甲基-1-(萘-2-基)-1Η-吡唑-3-基氧基]乙基}吗啉和选自紫杉醇、奥沙利钼或顺钼的化疗药物11.如权利要求1至10的任一项所限定的组合在制备药物中的用途12.如权利要求1至10的任一项所限定的组合在预防或治疗由化疗诱发的疼痛中的用途13.根据权利要求12所述的组合,其中疼痛选自外周神经性疼痛、异常性疼痛、灼痛、 痛觉过敏、感觉过敏、疼痛性触觉过敏、神经痛、神经炎和神经病变14.如权利要求1至7的任一项所限定的式(I)的化合物,或其药学上可接受的盐、异构体、前药或溶剂化物在治疗或预防由化疗诱发的疼痛中的用途15.根据权利要求14所述的化合物在治疗或预防由化疗药物诱发的疼痛中的用途, 该化疗药物选自紫杉烷,长春花生物碱、钼衍生物、硼替佐米或沙利度胺及其衍生物16.根据权利要求14所述的化合物,或其药学上可接受的盐、异构体、前药或溶剂化物在预防由化疗诱发的疼痛中的用途17.根据权利要求14、15或16所述的化合物,其中疼痛选自外周神经性疼痛、异常性疼痛、灼痛、痛觉过敏、感觉过敏、疼痛性触觉过敏、神经痛、神经炎和神经病变18.如权利要求1至7的任一项所述的式(I)的化合物,或其药学上可接受的盐、异构体、前药或溶剂化物在制备治疗或预防由化疗诱发的疼痛的药物中的用途19.一种治疗遭受由化疗诱发的疼痛或可能由于化疗治疗产生的疼痛的患者的方法, 其包含向所需这种治疗或预防的患者施用治疗有效量的如权利要求1至7的任一项限定的式(I)的σ配体
  • 技术领域
    本发明涉及一组O受体配体在预防或治疗由化疗产生的疼痛中的用途本发明还涉及σ受体配体和化疗剂的组合,以及其在预防或治疗由化疗产生的疼痛中的用途
  • 背景技术
  • 专利详情
  • 全文pdf
  • 权力要求
  • 说明书
  • 法律状态
专利名称:用于预防或治疗由化疗诱发的疼痛的σ配体的制作方法疼痛病情的治疗在医药领域非常重要。目前对附加疼痛的治疗有广泛的需求。在近期应用镇痛剂领域发表的大量科学文献中记录了对疼痛病情具体治疗的迫切需求。疼痛由国际疼痛研究协会(IASP)定义为“与实际或潜在的组织损伤相关或依据这种损伤描述的不愉快的感觉和情绪体验”(IASP,Classification of chronic pain, 2nd Edition, IASP Press (2002), 210) 0尽管疼痛总是主观的,但能够将其原因或症状分类。一些最相关的疼痛亚型是神经性疼痛、异常性疼痛、痛觉过敏和外周神经病变。另一方面,癌症及其相关治疗是世界上健康的一些最大的关注点。化疗与外科手术结合或作为手术的替代,在大多数病例中是控制或帮助癌症患者所选择的方法。化疗通常定义为使用化学物质治疗癌症、肿瘤或恶性瘤,并且在本发明中是指使用细胞毒类或细胞抑制药物,其称为化疗药物。通常其是全身治疗。癌症治疗中的化疗由设计用于延缓癌症肿瘤的快速生长、缩小肿瘤、杀死癌细胞和预防癌症扩散的强效化疗药物的个性化组合组成。化疗药物预防细胞以癌细胞分裂典型的、不受控制的方式复制。外周神经毒性是癌症化疗临床中重要的并发症。对于几种最有效的药物(例如, 紫杉烷类、长春花生物碱、顺钼、硼替佐米、沙利度胺和来那度胺),神经毒性是剂量限制性的,并且有时候迫使另外的成功治疗终止(Polomano和Bennett,Pain Med. ,2001,2(1), 8-14 ;Park等,Curr. Med. Chem, 2008,15 (29),3081-94)。因为这些药物是多数恶性血液病和实体瘤的治疗选择,每年有成百上千患者受其影响。来自抗肿瘤药诱发的神经毒性的感觉异常囊括从很多患者中的轻度感觉异常或感觉迟钝到某些患者中的慢性疼痛外周神经病变的病情(Quasthoff 和 Hartung,J. Neurol. , 2002, 249 (1), 9-17) 神经病变的发生和严重性取决于单剂量强度、治疗持续时间、累积剂量、先前或同时使用其他神经性药物进行的治疗和诸如糖尿病和酗酒的共存病情(Alberts等,Anticancer Drugs,1995,6 (3), 369-83 ;Postma 等,Ann. Oncol.,1995,6 (5),489-94 ;Forsyth 等,J. Neurooncol.,1997, 35 (1),47-53 ;Quasthoff 和 Hartung,J. Neurol.,2002,249 (1),9-17)。本领域技术人员已知,在相当多的病例中出现化疗所致的伴随神经性疼痛、异常性疼痛和痛觉过敏的外周神经病变。这些是由化疗药物的神经毒性所致的非常具体的症状。这些症状的治疗对保全遭受痛苦的患者的生命至关重要(Mielke等,Eur. J. Cancer,2006,42(1),24-30 ;Park等, Curr. Med. Chem. , 2008,15 (29), 3081-94 ;Argyriou 等,Blood,2008,112 (5),1593-9)。遗憾的是,还未找到对化疗诱发的外周神经病变的有效治疗(Wolf等,Eur. J. Cancer, 2008, 44(11),1507-15)。因此,需要提供对疼痛,特别是对化疗后产生的神经性疼痛、异常性疼痛、痛觉过敏和外周神经病变的新型的预防和治疗。发明简述本发明的发明人令人惊奇地发现并证明了施用某种特殊ο受体配体能够高效预防或治疗由化疗产生的疼痛。当疼痛为神经性疼痛、异常性疼痛或痛觉过敏时它们特别有效。当疼痛已经产生,在抗肿瘤药物后施用σ受体配体时,其能够高效治疗由化疗诱发的神经性疼痛。更令人惊奇的是,本发明证明了同时施用这些σ受体配体和化疗药物可预防由化疗后通常会产生的疼痛。因此,σ受体配体对治疗(当疼痛已经产生,在化疗药物后施用σ受体配体)和预防(同时施用ο受体配体和化疗药物)化疗诱发的神经性疼痛都有效。因此,本发明的一个方面涉及同时、单独或连续施用至少一种σ受体配体和至少一种化疗药物的组合,其中该O配体具有通式(I)本发明涉及式(I)的σ配体在预防或治疗由化疗剂诱发的疼痛,特别是由紫杉烷类、长春花生物碱或含铂化疗药物诱发的疼痛中的用途。
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