专利名称：一种猪磺脱氧胆酸的制备方法胆酸类具有降低胆固醇的饱和度的作用，主要用于治疗胆固醇性胆结石，具有对肝病有良好的辅助作用。猪磺脱氧胆酸主要用于治疗胆固醇性胆结石，目前，临床上多用熊去氧胆酸治疗，熊去氧胆酸是名贵中药熊胆所含的主要有效成分，在临上用于治疗各种胆疾及消化道疾病。但是中药熊胆来源有限，而且有违动物保护原则。所以天然熊胆的来源日趋减少，不能满足医疗要求。技术内容本发明的目的是针对上述现有技术的缺陷，采用一种低成本的原料，采用安全无毒，简单实用的方法，得到纯的猪磺脱氧胆酸。本发明的制备方法按以下步骤进行(1)总胆酸胺盐制备按猪去氧胆酸体积加入3-10倍比例的非质子性溶剂中，加入3-10倍杂环胺，在室温下混合搅拌0.5-2h，得到胆酸胺盐混合物；(2)混合酐的制备将上述总胆酸胺盐混合物降温至5-15℃，在维持低于20℃的温度下滴加0.3-0.5倍的氯甲酸乙酯，在10-25℃下搅拌0.5-2h，即得到混合酐；(3)酯的制备在混合酐中加入2-5倍事先准备的由150g对羟基苯基乙基甲酮、500ml乙酸乙酯及50-150g的三乙胺组成的混合液，将所得的溶液加热至20-50℃，使其反应1-5h，得到酯混合物；(4)分离将上述酯混合物中加入1000-2000ml去离子水进行分层，将有机层用500-1000ml去离子水洗涤后蒸发至油状粘稠物，加入1500-2000ml的乙腈与乙醇(2∶1)混合液，加热，再冷却至10-15℃，有固体析出，经过滤后用乙腈与乙醇(2∶1)混合液洗涤，干燥后即得到酯；(5)氨解按牛磺酸体积加入5-10倍的去离子水和0.2-0.5倍的氢氧化钠形成的溶液中，同时加入4-8倍的醇和3倍的上述酯，回流5-10小时，在低于20-30℃温度下，反应完毕后加入10-20倍的乙酸乙酯进行分层，将碱水层的溶剂蒸去后加入3-5倍去离子水，然后加入2-3倍48％HBr，猪磺脱氧胆酸固体物将析出；(6)重结晶将析出的猪磺脱氧胆酸固体物用1-3倍的去离子水洗涤2次，干燥后，用蒸馏丙酮重结晶将其冷却至0℃，过滤后再用丙酮洗涤，干燥后便得到猪磺脱氧胆酸纯品。本发明的工艺路线(a)胆酸(I)成盐反应Y-OH I 与杂环胺在质子溶剂中在低于20℃在下反应。(b)制备混合酐(III)将胆酸盐与氯甲酸乙酯(II)反应，制备混合酐。反应条件为使用非质子性溶剂，于低于20℃下反应。Cl-COOR IIY-O-COOR III
R是C1-C5烷基、苯基或苄基。
说明1、步骤(a)，(b)中使用的溶剂可以是非质子极性溶剂，优选丙酮，乙酸乙酯，二氧六环，也可以是非质子偶极溶剂。
2、步骤(a)，(b)中的中间体可以分离，也可以不分离。
(c)制备酯(IV)混酐与取代酚(V)反应，反应条件为在与(a)中使用的四级胺存在下，在非质子溶剂中低于60℃下反应。
说明本步骤中非质子溶剂优选用丙酮，乙酸乙酯，二氧六环。
(d)分离在制备酯中的反应体系中，加入水，将酯用溶剂萃取，重结晶。
说明本步骤中酯的重结晶溶剂为极性质子或非极性质子溶剂，优选乙腈与乙醇的混合物。
(e)酯的氨解酯与牛磺酸水溶液在质子中氨解，温度范围0℃-100℃，还可以使用碱土金属或杂环胺。
说明用于牛磺酸成盐的碱可为NaOH、KOH、NaHCO3、KHCO3等。优选与步骤(a)中制备胆酸盐相同的碱。
(f)粗产品反应混合物用乙酸乙酯萃取，将所得水层用酸(选用HCl，HBr等)酸化至PH 0-1，产物沉淀析出，过滤。
(g)重结晶粗产品用质子或非质子性溶剂重结晶。
说明本步骤中重结晶溶剂为质子性溶剂，优选乙醇。
本发明效果本发明的制备方法制成成品后，临床疗效好且副作用低，具有降低胆固醇饱和度作用，治疗胆固醇性胆结石病，对肝病有良好辅助作用，而且原料来源成本低，制作方法简单实用，安全无毒。
具本实施方式实施例1
采用猪去氧胆酸125g，悬浮于500ml二氧六环中，并加入33g三乙胺，混合物在室温下搅拌1h，降至10℃，维持低于20℃下滴加0.3倍的氯甲酸乙酯，在10-25℃下搅拌0.5-2h，得到混合酐，在混合酐中加入含150g对羟基苯基乙基甲酮、500ml乙酸乙酯及101g的三乙胺组成的混合液，将所得的溶液加热至20-50℃，使其反应1-5h，得到酯混合物；将上述酯混合物中加入1000ml去离子水进行分层，将有机层用500ml去离子水洗涤后蒸发至油状粘稠物，加入1500ml的乙腈与乙醇(2∶1)混合液，加热，再冷却至10-15℃，有固体析出，经过滤后，用乙腈与乙醇(2∶1)混合液洗涤，干燥后即得到150g白色猪磺脱氧胆酸酯。用75g牛磺酸溶于由262.5ml去离子水和16.75g氢氧化钠形成的溶液中，同时加入150ml乙醇和150g猪磺脱氧胆酸酯，回流5-10h，在低于20-30℃温度下，反应完毕后加入500g乙酸乙酯进行分层，将碱水层的溶剂蒸去后加入300ml去离子水，然后加入100g48％HBr，猪磺脱氧胆酸固体物将析出；将析出的猪磺脱氧胆酸固体物用250ml去离子水洗涤2次，干燥，溶于100ml蒸馏水中，将其冷却至0℃，过滤后再用丙酮洗涤、干燥后便得到猪磺脱氧胆酸纯品。
实施例2采用猪去氧胆酸125g，悬浮于500ml乙酸乙酯中，并加入33g三乙胺，混合物在室温下搅拌1h，降至10℃，维持低于20℃下滴加0.3倍的氯甲酸乙酯，在10-25℃下搅拌0.5-2h，得到混合酐，在混合酐中加入含150g对羟基苯基乙基甲酮、500ml乙酸乙酯及101g的三乙胺组成的混合液中，将所得的溶液加热至20-50℃，使其反应1-5h，得到酯混合物；将上述酯混合物中加入1000ml去离子水进行分层，将有机层用500ml去离子水洗涤后蒸发至油状粘稠物，加入1500ml的乙腈与乙醇(2∶1)混合液，加热，再冷却至10-15℃，有固体析出，经过滤后用乙腈与乙醇(2∶1)混合液洗涤，干燥后即得到155g白色猪磺脱氧胆酸酯。用75g牛磺酸溶于由262.5ml去离子水和16.75g氢氧化钠形成的溶液中，同时加入150ml乙醇和150g的猪磺脱氧胆酸酯，回流5-10小时，反应完毕后加入500g的乙酸乙酯进行分层，将碱水层的溶剂蒸去后加入300ml离子水，然后加入100g48％HBr，猪磺脱氧胆酸固体物将析出；将析出的猪磺脱氧胆酸固体物用250ml的去离子水洗涤2次，干燥后溶于100ml蒸馏水中，将其冷却至0℃，过滤后再用丙酮洗涤，干燥后便得到纯度为99.8％猪磺脱氧胆酸。
实施例3采用猪去氧胆酸125g，悬浮于750ml乙酸乙酯中，并加入33g三乙胺，混合物在室温下搅拌1h，降至5℃，维持低于15℃下滴加70g的氯甲酸乙酯，在10-25℃下搅拌0.5-2h，得到混合酐，在混合酐中加入含150g对羟基苯基乙基甲酮、500ml乙酸乙酯及101g三乙胺组成的混合液，将所得的溶液加热至20-50℃，使其反应1-5h，得到酯混合物；将上述酯混合物中加入1000ml去离子水进行分层，将有机层用500ml去离子水洗涤后蒸发至油状粘稠物，加入1500ml的乙腈与乙醇(2∶1)混合液，加热，再冷却至10-15℃，有固体析出，经过滤后用乙腈与乙醇(2∶1)混合液洗涤，干燥后即得到140g白色猪磺脱氧胆酸酯。用49g牛磺酸溶于由250ml去离子水和0.575g氢氧化钠形成的溶液中，同时加入140ml乙醇和140g的猪磺脱氧胆酸酯，回流5-10小时，在低于20-30℃温度下，反应完毕后加入500g的乙酸乙酯进行分层，将碱水层的溶剂蒸去后加入300ml离子水，然后加入150g48％HBr，猪磺脱氧胆酸固体物将析出；将析出的猪磺脱氧胆酸固体物用100ml的去离子水洗涤2次，待干燥后溶于100ml丙酮中，将其冷却至0℃，过滤后再用丙酮洗涤，干燥后便得到纯度为97.9％猪磺脱氧胆酸。


本发明涉及一种猪磺脱氧胆酸的制备方法，其特征是以猪去氧胆酸为主要原料，经总胆胺酸盐制备、混合酐的制备、酯的制备、分离、氨解、重结晶多步工艺，制备成一种采用低成本的原料，采用安全无毒，简单实用的方法，得到猪磺脱氧胆酸纯品。