专利名称：一种治疗骨坏死的药物组合物及其制备方法 人体任何部位都有可能发生骨头坏死，尤其以股骨头坏死发生率最高，骨坏死发生在股骨头部位，就叫股骨头坏死。西医认为，股骨头缺血性坏死是指由于不同原因使股骨头发生部分或完全性缺血，导致骨细胞、骨髓造血细胞及脂肪细胞坏死的病理过程。由于机体对坏死区具有天然的修复能力，当新生骨细胞随新生血管向坏死区生长并形成新骨的同时，坏死骨小梁将被逐步吸收。在此过程中骨的力学性能明显减弱，正常负重即可致股骨头塌陷变形。患者出现以疼痛和活动障碍为主的临床症状。中医则认为股骨头无菌(缺血)性坏死，其病因病机主要为肝肾亏虚，气血淤滞，骨失濡而发病。或为暴力所伤、或为六淫邪毒，皆可使气血运行受阻，瘀血停滞，股骨头失于气血濡养而坏死；若七情过劳、或劳伤过度，皆使精血暗耗，气血不足，股骨头失于濡养而发病。更有先天禀赋不足，肝肾亏虚，股骨头发育不良，则遇有不良刺激更易于坏死。总之，骨蚀之病机有标本之不同，在本为肝肾不足，筋骨失养；在标为瘀血阻滞，股骨头供血不足，而发为此病。研制一种可长期服用，在消肿镇痛方面效果好，能改善患者临床症状，可活血化瘀、通络止痛、补肾健骨的用于治疗骨坏死的药物组合物就成为本领域技术人员面临的课题。
本发明的目的之一在于提供一种能长期服用，镇痛效果好，对骨坏死有独特疗效的活血化瘀、通络止痛、补肾健骨的药物组合物。本发明的另一目的是提供一种上述药物组合物的制备方法。本发明的目的是通过以下技术方案达到的一种治疗骨坏死的药物组合物，其特征在于它由下列重量成份的原料药制成三七4-6份、丹参5-7份、延胡索5-7份、骨碎补2-4份、当归2-4份、熟地黄2-4份、土鳖虫2-3份、全蝎1-2份。一种优选技术方案，其特征在于三七5份、丹参6份、延胡索6份、骨碎补3份、当归3份、熟地黄3份、土鳖虫2份、全蝎1份。一种治疗骨坏死的药物组合物的制备方法，其步骤如下(1)按比例取丹参、熟地黄加水煎煮2次，第一次加15倍量水，第二次加12倍量水，每次煎煮1小时，滤过，合并滤液，浓缩至清膏，60℃时测定其相对密度为1.10，加乙醇至含醇量达70％，搅匀放置24小时，滤过，滤液备用；(2)按比例取骨碎补、当归、延胡索与1/2处方量的三七，加8倍量70％的乙醇提取三次，第一次2小时，第二次1.5小时、第三次1小时，滤过，滤液与上述提取液合并，减压回收乙醇并浓缩，60℃时测定其相对密度为1.10～1.15的清膏；(3)按比例取土鳖虫、全蝎、1/2处方量的三七粉碎过120目筛后与上述清膏合并，喷雾干燥制成颗粒，装胶囊1000粒，即得。
本发明的药物组合物可以加入制备不同剂型时所需要的各种常规辅料，如崩解剂、润滑剂、粘合剂等以常规的药物制备方法制备成常用的胶囊、片剂、蜜丸剂、水蜜丸剂、冲剂等口服固体制剂。
本发明药物具有活血通络，补益肝肾，强筋壮骨的功能。其中三七为君药。三七，性昧甘微苦微温，归心肝脾经。化瘀止血，消肿定痛，为伤科要药。有止血而不留瘀，化瘀而不伤正的特点，《玉揪药解》谓其″和营止血，通脉行瘀，行瘀血而敛新血。″三七既活血化淤，又通络止痛，针对本病筋脉淤滞及疼痛之主要病证而设故为本发明之君药。发明组合物中的丹参、延胡索、骨碎补为臣药。丹参，性昧苦微寒，归心肝经。功擅活血化淤，而性较平和，能怯瘀生新而不伤正。《本草正义》曰″丹参，专入血分，其功在活血行血，内之脏腑而化瘀滞，故积聚消而症瘕破，外之利关节而通经络，则腰膝健而痹著行。延胡索，性昧辛苦温，归肝脾心经。本品辛散温通，为活血行气之良药，古人谓其能″行血中气滞，气中血滞，故专治一身上下诸痛。″为中药止痛药中最常用之要药，故能治疗气滞血瘀所致的各种疼痛。《本草纲目》谓其″活血化气，第一品药。骨碎补，性昧苦温，归肝肾经。温补肝肾，强筋壮骨，又能行血脉，续筋骨，疗伤止痛。本发明药物在活血疗伤止痛之中兼有补肾强骨之效，因能治疗骨伤破碎，故以骨碎补名之。《开宝本草》谓其″主破血，止血，补伤折。″丹参、延胡索、骨碎补以其行血脉，补肝肾，强筋骨之功能，共为本发明之中臣药。本发明药物组合物中的当归、熟地黄、土鳖虫、全蝎为佐药。当归，性味甘温，归心肝经。为补血之要药。本发明药物既能补血又能活血，且能散寒止痛，故临床最适用于血虚瘀滞所致之经脉失养，筋骨疼痛。熟地黄，性味甘微温，归肝肾经。补血滋阴，益精填髓，有极好的滋补肝肾作用。《本草纲目》谓其填骨髓，长肌肉，生精血，补五脏、内伤不足，通血脉。土鳖虫，性味咸寒，归肝经。破血逐瘀，续筋接骨，为伤科要药。《本草通玄》谓其″破一切血积，跌打重伤，接骨。全蝎，性味咸平，归肝经。散结通络，止痛止痉。以上四药养血活血，通络止痛，以发挥佐助之用故共为佐药。本发明配伍共收活血通络，补益肝肾，强筋壮骨之功。用于筋脉痕滞，肝肾不足所致腰膝酸软，髋胯僵硬，活动受限，动时疼痛，跛行，股骨头无菌性坏死见上述证候者。
本发明的药物组合物对长期使用醋酸泼尼松致大鼠股骨头坏死症有良好的治疗作用。为SARS病激素大剂量治疗引起并发病股骨头坏死的治疗提供试验依据。实验表明本发明能明显增加股骨骨密度BMD、BMC含量，能够比较明显地增加大鼠股骨湿重、干重、灰量和增强大鼠股骨骨强度和骨刚性。在显微镜观察系统下观察股骨头骨膜上微循环结果表明，本发明药物能使动物股骨头内毛细血管接近恢复正常水平分布，排列也较有规律，本发明药物能够使软骨细胞脂肪着色率和骨细胞脂肪着色率明显降低。另外又能降低血清雌二醇含量。另外，药效学表明，本发明药物除治疗以上症状外，还具有防治骨质疏松的作用。
众所周知，血液粘度增加是血运障碍重要原因。本发明药物明显降低血浆比粘度、缩短全血血块溶解时间、全血浆凝块溶解时间和优球蛋白溶解时间的试验结果，还可以克服股骨头坏死血运障碍。疏松的毛细血管得以恢复，增加股骨头坏死局部血流速度和血流量，促进坏死骨细胞代谢和新骨细胞的生成可能是该药作用机理之一。
本发明含有全蝎和土鳖虫。此二味在本发明中为佐药，具有止痛止痉，散结通络的作用全蝎1.痊孪抽搐。本品主入肝经，性善走窜，既平息肝风，又搜风通络，有良好的息风止痉之效，为治层孪抽撞之要药，股骨头坏死临床表现中就有此症状。
2.风湿顽痹。本品善于通络止痛，对风寒湿痹久治不愈，筋脉拘孪，甚则关节变形之顽痹，作用颇佳。故临床亦常与活血、怯风、舒筋活络之品同用。
3.股骨头坏死的重要症状为疼痛，全蝎有良好的止痛作用，使患者状态得到改善。
从现代药理学研究分析如下全蝎中含蝎毒，是一种蛋白种类较多但酶蛋白种类较少的混合物，蝎毒主要由非蛋白质和蛋白质两部分组成，在非蛋白组成中主要有脂类、有机酸、游离氨基酸等。
1、镇痛作用。用大鼠和小鼠常规热辐射甩尾法和醋酸扭体法测定蝎身与蝎尾的镇痛作用，结果表明蝎身和蝎尾等渗溶液不论灌胃或静注，对动物躯体痛或内脏痛均有明显镇痛作用。小鼠扭体实验表明，蝎毒素III(镇痛活性多肽)的镇痛作用较安痛定作用亦强。
2、对血液系统的作用。全蝎提取液能明显减轻大鼠静脉血栓重量，其血栓形成抑制率为21.73％；同时使激活部分凝血活酶时间，凝血活酶时间均明显延长，抗凝血酶III活性和纤溶酶原含量明显降低。
土鳖虫破血逐瘀，续筋接骨，为伤科常用药，对淤血肿痛有很好疗效，配合君臣药使患者患部的瘀血清除，血气畅通。
据文献，具有抗血栓的药理作用。如上讨论，土鳖虫可与全蝎配合，延长凝血时间，改善微循环。

下面通过
对本发明做进一步说明，但并不意味着对本发明保护范围的限定。
实施例1(1)取丹参600克、熟地黄300克加水煎煮2次，第一次加15倍量水，第二次加12倍量水，每次煎煮1小时，滤过，合并滤液，浓缩至相对密度为1.10(60℃测)的清膏，加乙醇至含醇量达70％，搅匀放置24小时，滤过，滤液备用；(2)另取骨碎补300克、当归300克、延胡索600克与1/2处方量的三七250克，加8倍量70％的乙醇提取三次，第一次2小时，第二次1.5小时、第三次1小时，滤过，滤液与上述步骤(1)所得提取液合并，减压回收乙醇并浓缩至相对密度为1.10～1.15(60℃测)的清膏；(3)取土鳖虫200克、全蝎100克、1/2处方量的三七250克，粉碎，过120目筛后与上述步骤(2)所得清膏合并，喷雾干燥制成颗粒，装胶囊1000粒，即得药物1。
所用设备有DTV0.5多功能中药提取罐，WFS-250微粒粉碎机，PGL-5A喷雾干燥制粒机，ZHN0.3300型外循环蒸发器，QTC0.5全自动胶囊填充机，SMS～I筛动式模板数粒机。下同。
实施例2(1)取丹参400克、熟地黄400克加水煎煮2次，第一次加15倍量水，第二次加12倍量水，每次煎煮1小时，滤过，合并滤液，浓缩至相对密度为1.10(60℃测)的清膏，加乙醇至含醇量达70％，搅匀放置24小时，滤过，滤液备用；(2)另取骨碎补400克、当归400克、延胡索700克与1/2处方量的三七250克，加8倍量70％的乙醇提取三次，第一次2小时，第二次1.5小时、第三次1小时，滤过，滤液与上述步骤(1)所得提取液合并，减压回收乙醇并浓缩至相对密度为1.10～1.15(60℃测)的清膏；(3)取土鳖虫300克、全蝎200克、1/2处方量的三七250克，粉碎，过120目筛后与上述步骤(2)所得清膏合并，喷雾干燥制成颗粒，装胶囊1000粒，即得药物2。
实施例3(1)取丹参500克、熟地黄200克加水煎煮2次，第一次加15倍量水，第二次加12倍量水，每次煎煮1小时，滤过，合并滤液，浓缩至相对密度为1.10(60℃测)的清膏，加乙醇至含醇量达70％，搅匀放置24小时，滤过，滤液备用；(2)另取骨碎补200克、当归200克、延胡索500克与1/2处方量的三七300克，加8倍量70％的乙醇提取三次，第一次2小时，第二次1.5小时、第三次1小时，滤过，滤液与上述步骤(1)所得提取液合并，减压回收乙醇并浓缩至相对密度为1.10～1.15(60℃测)的清膏；(3)取土鳖虫200克、全蝎100克、1/2处方量的三七300克，粉碎，过120目筛后与上述步骤(2)所得清膏合并，喷雾干燥制成颗粒，装胶囊1000粒，即得药物3。
临床试验例本发明的药物是用现代粉碎技术将纯中药原料粉碎后装入胶囊制成。66400部队骨病专科医院对随机抽取的56例股骨头无菌性坏死患者应用活骨胶囊治疗取得明显疗效，现总结如下1、一般资料1.1该组患者66例，其中男39例，女27例，年龄1-76岁，病程2-60个月，平均18个月。致病原因创伤性12例，非创伤性54例(其中激素性44例，类风湿性17例，酒精性1例)。
1.2病情轻重程度(按国际公认的股骨头坏死分期标准Ficat分期)I期12例，II期34例，III期13例，IV7例。
2、诊断标准及疗效判断标准2.1诊断标准采用国际公认的Ficat分期及诊断标准，即髋部瘢、活动受限和功能障碍是股骨头坏死的三大临床表现，加Ficat分期。
2.2疗效判断标准根据中国中医研究院蒋位庄教授所制定的标准及下表
表2-1股骨头无菌性坏死临床病情分级及疗效判定标准

注髋关节运动范围正常值前屈130°～140°，后伸10°～20°，外展30°～45°，内收20°～30°，外旋30°～40°内旋40～50°，总和260°～320°表2-2病情轻重判定(根据上述症状和体征的分值综合定)

表2-3病情轻重判定(根据上述症状和体征的分值综合定)

3、治疗方法取活骨胶囊(本发明药物1)每次6粒，3/日，口服，温开水送下，连服3个月为一个疗程，全部病例用满2个疗程至6个疗程，服药期间戒酒勿服绿豆汤，以防降低药效。
4、治疗结果4.1对创伤性股骨头坏死

4.2对非创伤性股骨头坏死

5、不良反应及防治全部66例患者在用药过程中，1例出现胃部不适及返酸，改饭后服好转。2例服用后出现口干舌燥，便干，大量饮水及服用维生素C后症状消失。不良反应率2.4％。
6、临床疗效评价经随机选择的66例股骨头无菌坏死患者，均经2个疗程以上的本发明的药物活骨胶囊口服治疗，总有效率为96.5％，显效率为89.3％，治愈率为86％，不良反应发生率为2.4％，不良反应为胃部不适及返酸，口干舌燥、便干，大量饮水及服维生素C后症状消失，经临床验证本发明的药物活骨胶囊为一治疗股骨头无菌性坏死的有显著疗效的中药复方制剂。


本发明涉及一种治疗骨坏死的药物组合物及其制备方法，其特征在于它由下列重量成份的原料药制成三七4－6份、丹参5－7份、延胡索5－7份、骨碎补2－4份、当归2－4份、熟地黄2－4份、土鳖虫2－3份、全蝎1－2份。本发明药物能明显增加股骨骨密度BMD、BMC含量；能够比较明显地增加大鼠股骨湿重、干重、灰量和增强大鼠股骨骨强度和骨刚性；能使动物股骨头内毛细血管接近恢复正常水平分布，排列也较有规律；能够使软骨细胞脂肪着色率和骨细胞脂肪着色率明显降低；另外又能降低血清雌二醇含量。另外，药效学表明，本发明药物除治疗以上症状外，还具有防治骨质疏松的作用。