专利名称：利用移植的磁通路泵将贝伐珠单抗(安维汀)供给至脑部肿瘤的增强方法当肿瘤在人体内形成时，可用治疗的选择非常窄。在肿瘤形成于要害器官诸如脑部内时更是如此。众所周知，诸如脑部癌症(即恶性神经胶质瘤)以及在脑部中或者脑部周围形成的其他癌症的疾病非常难以治疗，因此具有高的死亡率。本文所述的本发明专门针对恶性神经胶质瘤；但是，本发明也可应用于其中希望用安维汀直接肿瘤内治疗而进行局部控制的所有类型的恶性肿瘤。传统上，用于治疗在位于脑部内或脑部上的肿瘤的选择包括外科手术、放射、化疗、以及局部肿瘤内治疗。这些治疗脑部癌症的在先方法中的每一个都在过去具有一些形式的成功，但是它们中的每一个也都包括各种缺陷和隐患，使得它们在治疗病人时不那么理想。需要的是一种更加可靠的、更轻易的、以及有效的用于治疗恶性脑部肿瘤的方法。用于治疗脑部肿瘤的最古老和最直接方式是通过外科手术将其去除。手术在获得组织诊断结果以及从相邻的正常脑部中去除肿瘤的质量效应方面是有效的。然而，其是侵入性的、昂贵的、并且对于病人有引起潜在的手术并发症的风险。最重要的是，手术不能治疗恶性的脑部肿瘤，因为在首先确 诊时癌细胞通常已经侵入到正常的脑部。此外，手术仅在肿瘤处于手术可到达的位置时是可用的。位于脑部内深处的肿瘤通常是不宜动手术的，这是因为手术会严重削弱病人的神经功能。即使手术是可行的，仍然存在脑部受损的风险以及与手术相关的极长的恢复时间。放射是接下来的一种用于脑部癌症的治疗模式。其通常被设定为分段(fractionated)剂量治疗，在六周的时间段内覆盖围绕肿瘤的某一区域。包括射波刀(cyberknife)和伽马刀的空间局部形式的放射都曾被使用，具有不同水平的成功。尽管放射仍被广泛认为是用于恶性脑部肿瘤的附加治疗的最有效方式，但其具有的缺点是有限的一小部分和应用，因为脑部仅能被放射到不形成严重后遗症的程度。用于对抗脑部肿瘤的第三种方法是系统化疗。系统化疗是作为放射和手术的辅助的一个可行的选择。然而，其由于如下原因在脑部癌症方面是受限的:1)供给通过血脑屏障；2)癌细胞的抗药物的形成；以及3)来自化疗制剂的系统副作用。因为血脑屏障仅在存在恶性脑部肿瘤处部分失效，其仍削弱了有效地将系统化疗供给和传送至脑部癌症。其次，脑部肿瘤可形成抗药性。因此，癌症学会如何避免供给的药物的细胞毒素。最后，化疗被系统分布在整个身体中。因为病人的整个身体都进行治疗(不仅是肿瘤和肿瘤相关区域)，因此会出现不希望的副作用，诸如反胃、腹泻、脱发、食欲下降和能量的降低。一些副作用对于某些病人如此之强，使得化疗不可用作他们的治疗手段，从而减少了他们的总体生存机会。抗血管生成剂安维汀目前被FDA批准用于治疗复发性多形性胶质细胞瘤(GBM)。其是一种能够结合至脉管内皮生长因子(VEGF)—由神经胶质瘤细胞分泌的抗血管生成剂——的抗体，并且负责结合至神经胶质瘤中的内皮细胞，导致血管增生并且使神经胶质瘤血管化。目前其是通过每两周静脉给药(administration)被给予的，并且作为一种单独药物提供。对于安维汀与标准的细胞毒素化疗即依立替康(irinotecan) (CPT-1l)的结合的任何明显的益处尚无记载。因为安维汀的抗血管生成的特性，当以连续的节拍性供给供应时将是更加有效的。然而，因为其需要静脉注射，不可能将其以连续基础供给。此外，因为安维汀是抗体，其不能有效地穿过血脑屏障。而且，其仅结合至存在于血管的管腔侧中的VEGF。静脉注射安维汀与有许多系统副作用相关联，包括差的伤口愈合、深度静脉血栓、肾毒性、以及大脑内出血的威胁。另一方面，肿瘤内安维汀将不受这些系统并发症的影响，包括差的伤口愈合。治疗脑部肿瘤的最后一种主要方法是应用多种局部肿瘤内治疗。这些治疗包括化疗晶片(Chemotherapy wafer)、立体定位注射、以及对流增强供给。所有这些治疗疗法都包括用合适的药物疗法直接注入肿瘤；然而，该方法也不是没有局限。化疗晶片(Gliadel)目前仅限于一种可用的药物(BCNU)，并且其扩散能力仅为远离肿瘤床的数毫米。立体定位注射化疗也被应用。然而，在任意一个时间仅可应用一次注射。如果需要另外的注射，则将需要执行另一立体定位手术注射。此外，化疗的散布限于注射位置以及一些相邻的正常脑部中。最后，使用通过外部微泵的对 流增强供给来增大药物供给的周界。其通常由一个外部化的导管供应，并且药物被供给为4-6天的周期。在该时间结束时，导管将需要被移除。如果药物被再次供给，将需要执行用于对流增强供给的另一手术过程。这可能是非常昂贵并且痛苦的，因为一些肿瘤内治疗涉及将脑部长时间暴露至一个外部导管或者临时性导管和其他医疗装置的复杂移植。此外，许多先前的肿瘤内疗法都是无效的，并且不能显著增加或延长接受这些治疗的病人的寿命。本发明使用混和给 药(polypharmacy)的潜在假设是基于如下的前提，即，组合治疗通常优于单一治疗。因此，在给予细胞毒素剂中的第一步骤是确定最大容许剂量(MTD)。然而，当用在传统的治疗方式(诸如化疗)中时，细胞毒素剂被以如下方式供给到病人，即，允许细胞毒素剂或多或少全局地分布在病人的整个身体中。因为在任何给定时间在肿瘤位置将存在所给予剂量的一小部分，因此要求相对大的药物剂量。剩余的剂量将在身体的其他部分中。此外，常规化疗的主要问题是缺乏对准(targeting)癌细胞时缺乏专一性。使用大剂量的有毒制剂通常导致严重且使人衰弱的副作用。此外，全局给药通常与协同使用多种药剂来治疗肿瘤或其他症状的组合疗法是不相容的。因此，全局给药来治疗肿瘤和其他这种医学病症是一种效率低且通常危险的方法，通常导致严重的或使人衰弱的副作用。在人类中从未使用肿瘤内安维汀。关于大脑内出血的顾虑以及缺少有效的供给装置是妨碍其使用的因素。从治疗立场来看，肿瘤内安维汀确实具有如下优点:连续的节拍性供给、供给至实际分泌VEGF的神经胶质瘤细胞(而不仅是如在静脉注射供给中的血管的管腔侧)，以及潜在需要更少量的安维汀即是有效的。近期执行的试验表明:当被肿瘤内给药到一个啮齿动物头颅内的模型中时，安维汀不引起大脑内或肿瘤内出血。此外，没有关于由注入抗体诸如安维汀引起的免疫反应增加的证据。最重要的是，我们证明了相比于静脉注射安维汀，采用肿瘤内安维汀使这些动物的存活时间显著延长，如图18中可见。一种抗VEGF抗体的局部给药曾经被罗氏公司(从前用安维汀)用于治疗黄斑变性。研究已经表明其可被安全地局部给药。然而，安维汀的肿瘤内供给从未在活的动物研究或人类研究中出现。最近，在医药供给系统领域存在一些进展。这些系统中的大部分都采用将多种药释放至病人身体内或周围的多个位置的泵或其他装置的形式。例如，在现有技术中发现的许多装置都非常类似于美国专利6,852,104 ( “Blonquist”)和6，659，978 ( “Kasuga”)中公开的发明。这两个发明都包括一个用于容纳治疗药物的小容器、一个用于将治疗药物泵送至病人身体的泵、以及一些电子控制系统，该电子控制系统允许使用者对具体量和何时给予某一治疗药物进行编程。尽管这些设备对于向糖尿病 病人给予某些药物诸如胰岛素可能是理想的，但是它们中任一个都没有被设计为适合用于直接治疗在病人的脑部内的肿瘤。其他现有技术实例诸如美国专利5，242,406( “Gross”)和6，571,125( “Thompson”)提供了更小、更方便的替代物用于给予药物，然而它们依赖于相应保持一组特定的压力以及一定量的电流，使得它们太复杂并易于出错。美国专利7，351，239 (“Gill”)、7，288，085 (“Olsen”)、以及 6，726，678 (“Nelson”)公开了一种能够将药物流体供给至脑部的泵或贮存器，但是要求所述泵和药物贮存器被移植在病人身体内的不同位置。这样的配置不仅对于病人而言是不舒适的，而且还增加了感染的可能性以及不必要地使移植过程复杂化。此外，病人每次需要重新填充药物贮存器或者更换泵电池时，医生必须侵入性地重新进入病人身体。最后，这些现有方法中的任一个都没有公开一种测量脉管内皮生长因子(VEGF)的值的方法，使得能够修改所供给的药剂、毒性以满足具体的个体病人的需要。需要的是如下一种能够直接向位于病人脑部的肿瘤供给药剂的装置和方法，其易于操作并且相对简单地移植，同时，易于在病人的整个治疗周期中保持并且根据病人的具体需要定制，而不导致与前述治疗方法相关的所有不良副作用。安维汀与MBP的结合允许药物和装置的一种独特组合，使得能够实现一种用在恶性神经胶质瘤的治疗中的新的组合。
一种磁控的泵被移植至病人的脑部，并且以对应于病人的具体需要的受控速率供给一剂量的安维汀。本发明包括一种由两层聚合物制成的挠性双壁袋(pouch)。所述袋通过磁性螺线管交替地膨胀和收缩。当收缩时，安维汀通过多个针被推出所述袋。当所述袋膨胀时，周围的脑液被吸入所述袋的双壁之间的空间中，所述脑液从该空间通过导管吸到一个分析器。分析从病人身体中抽出的脑液。所述设备的操作以及治疗都基于这些测量被远程控制，并且通过一个外部控制器显示。本发明的示例实施方案通过利用一个移植到肿瘤切除腔的磁控泵或移植到一个不可切除的肿瘤(即，其中手术去除一个器官、组织、或结构的全部或部分实际是不可行的一个肿瘤)中的多供给导管来有效治疗脑部肿瘤，从而解决了现有技术中的上述局限和其他问题。通过两个近端端口，一个内部化(internalized)的外部受控的泵将以对应于病人具体需要的受控速率供给多达四种不同类型的化疗制剂，包括药物安维汀。所述多供给泵具有三个部件:移植到肿瘤内的近端头部、从所述近端头部延伸出的导管、以及连接至所述导管的一个分析器单元。所述近端头部包括一个插入所述肿瘤的导管或一个磁通路泵。使用哪种类型的近端头部取决于肿瘤腔是否可用。如果肿瘤被认为是不可切除的，或者如果病人不希望作手术，则仅移植一个导管。然而，如果执行切除术，则根据肿瘤腔的体积，可将不同尺寸的磁通路泵插入肿瘤腔。整个单元是独立的并且完全内部化。简言之，本发明的示例实施方案包括将被移植到病人脑部肿瘤中的一个近端供给装置。第一实施方案是针对已经历过手术切除、具有形成的肿瘤腔的病人做出的。在这样的情况下，移植一个由两层聚合物材料制成的小的、圆形的挠性袋。在袋的头部和底部罩处有电磁线圈，当电磁线圈被激励时，电磁线圈相互交替地吸引和排斥，从而使得所述袋收缩和膨胀。聚合物材料的内层用作安维汀或包括安维汀的多种药剂的混合物的贮存器。内层还包括在其表面上的多个聚合物针，当所述袋通过电磁线圈收缩时，聚合物针允许药剂穿过外部聚合物层并且深入到病人的周围组织中。所述外部聚合物层是多孔的，这允许当所述带通过电磁线圈膨胀时，从形成的吸入处将周围的脑液吸入所述袋中。接下来重复所述袋的这种机械抽吸和液体交换，直到全部量的安维汀已被供给，或者直到预选择的时间段已届满。所述袋的头罩还包括如下一个阀，该阀允许设备的贮存器被重新填充，以及使已被吸入袋中的脑脊髓液通过一个吸入嘴从病人的颅内取出。以这样的方式，所述泵还使得能够实现一种用于控制肿瘤内压力、以及用于取样流体的减压机构。在不能执行切除的 病人中，本发明的一个替代实施方案包括使用一种多供给导管。用于脑部肿瘤的对流增强供给的常规导管由位于用于脑室腹膜分流的腹膜管的尖端处的单个端口组成，或者由在导管尖端的顶部Icm内具有切割的多个孔的近端分流导管组成。本文所述的多供给导管包括如下一个导管尖端，从该导管尖端，具有多个刺的气囊在正压下从所述泵中显现。联接至所述设备的头罩的药物入口管线和脑脊髓液返回管线都被罩在一个硅树脂导管内。所述导管在病人的头皮下延伸，围绕头部后部，并且在可容易进入的位置从病人显露出来，诸如在锁骨的头部下面，如在导管中的端口 A (Port-A-Cath)。导管联接至一个分析器单元，由此将抽吸泵联接至一个控制装置并且形成药物供给系统。所述分析器单元是一个用于所述设备的多个关键部件的外壳装置。已从病人返回的脑脊髓液和/或肿瘤液体通过一个实验室芯片(lab-on-a-chip)，该实验室芯片测量并监控脉管内皮生长因子(VEGF)水平，以指示病人的肿瘤负荷的进展或衰退。操作所述设备的使用者或医生接下来可基于这些测量调节或改变病人正在接受的药物疗程。联接至该单元的还有四个压电泵，所述压电泵通过导管发送多达四种不同的药剂，所述药剂中的一种是药物安维汀，并且发送进入移植的袋的贮存器中。蓝牙片还允许该单元被来自远程位置的医生控制。闪存芯片和人工智能处理器完成所需的电路，从而为病人提供了高效、容易使用且以设定和受控速率供给药剂的设备。最后，分析器单元或化疗泵送装置(CPD)包括一个为单元本身供电的持续长久工作的锂离子电池。因此，本发明的一个目的是为病人提供持续的药物治疗，而不需要在每次病人需要治疗时都重新移植一个导管。本发明的另一个目的是提供药剂的节拍性的连续供给。本发明的再一个目的是为负责病人治疗的使用者和医生提供对各种肿瘤参数的即时监控和反馈，以便相应地改变或调整病人的治疗。本发明的再一个目的是为患有脑部肿瘤的病人提供一种治疗病痛的有效方法，同时使化疗的副作用最小化。本发明的另一个目的是通过引入足够的肿瘤抗原来刺激病人的免疫系统，增强肿瘤逃避机制的疾病媒介(vectorial)变化机制。 本发明的另一个目的是通过在病症消退能够发生之前，通过增加用于将细胞毒性细胞附接至目标细胞的细胞附着分子，帮助冲洗实体肿瘤。恶性细胞不能结合至细胞毒性细胞。使用本设备将改善和增强这样的过程。本发明的另一个目的是利用可编程的微控制器及其关联的阀机构，以改进的剂量、局部供给以及基于具体病例的时间安排来给予生物响应改性剂(BRM)。本发明的另一个目的是通过利用由可编程性及其逻辑(被嵌入在微控制器查找表中)限定的设备控制模式，允许医生开出最佳生物剂量(OBD)的安维汀，而不是最大容许剂量(MTD)的安维汀。本发明的另一目的是包括与化疗制剂相关联的药物动力学(pharamacokinetic)参数和药效参数，从而实现预期的结果，而没有本领域技术人员已知的毒副作用。本发明的另一目的是利用内置到设备中的通信链路，通过使用微控制器查找表的指令结构来实时改变进程，以在治疗过程中调节和修改安维汀的输出。本发明的另一目的是通过修改位于所述设备中的阀的工作循环，来调节所述安维汀的分配速率。本发明的另一目的是由于肿瘤BRM的多向性本质而调节肿瘤BRM的吸入量，并通过减少或增加在药物装置(MBP)中的各种制剂允许形成过程和机制，从而针对病人(例如，肿瘤、尺寸、消退等)提供具体的治疗。本发明的另一目的是为医生提供一种允许表示BRM级联效应的方法(由于细胞因子(cytokines)作为信使(messager)与影响目标肿瘤细胞的协同的、额外的或敌对的相互作用的通信)。本发明的另一目的是基于药剂的毒性提供药剂(诸如细胞毒素化疗、BRM、以及安维汀)的时间安排，以及允许诸如生物药效率、溶度、浓度的测量、以及基于局部性的循环，这二者都是用于消除实体肿瘤的改进的方法。本发明的另一目的是通过设备的局部给药、定量供给、时间安排的能力，基于疾病阶段、免疫因素、身体重量、年龄以及时间生物学解决各种肿瘤的个体差异。本发明的另一目的是通过如下方法提供一种结合化学疗法供给BRM的有效模式作为组合疗法，即，使得带有IL-2的不同IFN、或者结合单克隆抗体和肿瘤坏死因子(TFN)的IL-2的局部给药变得可行，以及在节拍性的疗程下通过利用本发明来调节时间。本发明的另一目的在于通过如下方法使得药物制造商能够在动物和临床研究中评估其药物的有效性，即，通过不是作为病人的症状历程的文字报告，而是作为肿瘤对药剂的反应的生物学测量，来提供关于药剂的使用、剂量、周期、生理节奏时间效果、以及整个药物动力学和药效性状的细节和反馈。本发明的另一目的是提供一种用于局部给予BRM、细胞毒性化疗制剂、以及安维汀的方法和设备，以增强那些支持降低肿瘤负荷以及消除肿瘤的重叠效果的机制。通过如下方法引起了改进的反应，即，使用生物调节器(通过产生细胞因子增加病人的抗肿瘤反应)、减少抑制器机制、增强病人的免疫反应、限制这种制剂的毒性(通过局部性)、使剂量最大化、增加细胞膜特性的易感性以在所述位置获得改善的化疗结果、以及减低肿瘤转移的能力。上述特性都是可测量的要素，这是因为定量供给和时间安排提高了化疗对于恶性细胞的有效性，并且降低了将这些毒素暴露给正常组织。一个实施方案提供了具有相对小的免疫抑制的改进的免疫调节。本发明的另一目的是提供限定一种改进剂量和时间安排的生物制剂，以使得每一制剂的抗肿瘤效果最大化，同时不增加对于病人的毒性。通过利用组合疗法以及按照具体时间安排局部给予这种制剂的治疗形态是本发明的有益效果之一。本发明的另一目的是为操作医生提供一种治疗脑部肿瘤的方法，而不用担心安维汀被血脑屏障稀释或阻碍(即，直接的抗体注入肿瘤中)。最后，本发明的另一目的是提供对安维汀和其他肿瘤内注射物的注入的手术前模拟，以使得注入效率最大化，并使由于注射物泄露到正常组织引起的对于相邻脑部的局部毒性最小化。扩散模型通过基于所建立的传输和化学动力学模型来预测化疗制剂可实现的体积分布，从而允许实现对将目标药物供给至人类脑部的系统化设计。在实际的放置手术之前，能够用计算机辅助脑部 分析模拟所述模型，从而减少对试错动物实验或人体试验中的直觉定量供给的需要，使术前计划最大化，并使术中和术后并发症最小化。尽管已经或者将要出于语法流畅以及功能解释的目的而说明所述设备和方法，但应清楚理解的是，除非是在35USC 112下明确阐明的，权利要求不应被理解为必然以任何方式受到“装置”的构造或“步骤”限制的限制，而是根据司法等同原则理解为由权利要求提供的定义的含义及其等同物的全部范围，并且在权利要求是根据35USC 112明确阐明的情况下，应根据35USC 112理解为完整法定等同物。现在通过转向下列附图，能够更好地理解本发明，其中在附图中相同元件由相同数字标示。
图1a是在可移植泵单元已成功移植到肿瘤腔内并且放置到病人的头骨(skull)和硬脑膜下方以及CPD已被移植到胸腔的皮肤下面之后病人身体的示意性横截面图。图1b是与植入的设备通信的外部控制单元的架构的方框示意图。图1c是示出可移植的袋及其相关联的通信控制器的示意图。图2是CPD的等轴视图。图3a是CPD的正视图。图3b是CPD的左侧视图。图3c是CPD的右侧视图。
图3d是CPD的俯视图。图4a是突出显示给药连接器的CPD的右侧视图。图4b是图4a的给药连接器的放大视图。图4c是突出显示具有一个安瓿室(ampoule bay)的CPD的俯视图。图4d是图4c的安瓿室的放大视图。图5是CPD的局部分解图。图6是CPD的完全分解图。图7a是联接在一起的感应充电器组件和泵电子器件组件的顶部的立体图。图7b是联接在一起的感应充电器组件和泵电子器件组件的底部的立体图。图8a是泵电子器件组件的顶部的立体图。图8b是泵电子器件组件的底部的立体图。图9a是感应充电器组件的顶部的立体图。图9b是感应充电器组件的底部的立体图。图1Oa是可移植的颅内泵的等轴视图。图1Ob是描绘限定可 移植的颅内泵的“供应模式”的“静电肌(electrostaticmuscle)”的示意图。 图1Oc是描绘限定可移植的颅内泵的“泵送模式”的“静电肌”的示意图。图1la是可移植的卢页内泵的等轴视图,其中泵-密封(pump-to-seal)互连断开。图1lb是泵头组件的放大视图。图12是可移植的颅内泵的截面图。图13a是可移植的颅内泵的局部剖开横截面图，其中突出显示了注射器刺(injector spines)的极性。图13b是图13a的圈起区域13a中的注射器刺的放大图。图13c是可移植的颅内泵的内膜和外膜的放大横截面图。图14a是中空的注射器针的侧视横截面图。图14b是螺旋形的注射器针的侧视横截面图。图15a是泵致动器组件的正视图。图15b是泵致动器组件的横截面图。图16a是泵致动器组件的分解仰视图。图16b是泵致动器组件的分解俯视图。图17是泵致动器组件的功能方框图。图18是利用移植有神经胶质瘤细胞的老鼠并且系统地以及经由移植的颅内泵用化疗制剂(包括肿瘤内安维汀)治疗所进行的研究的结果的图表，示出了与静脉注射带有或不带有CPT-1l的安维汀相比，用肿瘤内安维汀或者肿瘤内安维汀和CPT-1l治疗的老鼠存活只数较多。现通过转向下面对优选实施方案的详细说明，能够更好理解本发明及其各种实施方案，所述优选实施方案被作为限定在权利要求中的本发明的示例实施例而阐释。显然明了的是，如权利要求所限定的本发明可宽于下面所描述的示例实施方案。

量；Cf=药物浓度是多孔组织中的流体速度；De是平均有效扩散率；K是引起药物反应的一阶速率常数；《是液压电导率张量，其是关于流体粘性μ和有效组织渗透张量K的函
数；v* f f是对流项是扩散通量(diffusion flux^


一种磁控的泵被移植至病人的脑部，并且以对应于病人的具体需要的受控速率供给混合有安维汀的多种药剂。本发明包括一种由两层聚合物制成的挠性双壁袋。所述袋通过磁性螺线管来交替地膨胀和收缩。当收缩时，药剂安维汀通过多个针被推出所述袋。当所述袋膨胀时，周围的脑液被吸入位于所述袋的双壁之间的空间，从该位置所述脑液通过导管被吸到一个分析器。在不执行肿瘤切除术的情况下，移植一个肿瘤内导管。分析从病人身体中抽取的脑液。所述设备的操作以及治疗基于这些测量被远程控制，并且通过一个外部控制器显示。