专利名称：：痛经的预防和/或治疗药的制作方法：据说估计有50%60%的女性伴随着月经发生某种程度的疼痛，但其中那些因疼痛剧烈而需要卧床或休养、需要进行医学上的对应处理的则被称为痛经(非专利文献I)。痛经，是从月经即将开始之前至月经期间发病、主要表现为以下腹痛/腰痛作为主诉症状的综合症，并且是还出现各种副症状(头痛、月经过多、倦怠感等)的妇科疾病。痛经是一种世界卫生组织(WorldHealthOrganizationWH0)所发行的国际疾病分类ICDlO中被列为N94的疾病，并且可进一步分成两类。S卩，功能性(原发性)痛经(在ICDlO中的N94.4)和器质性(继发性)痛经(在ICDlO中的N94.5)(非专利文献2)。功能性(原发性)痛经并不伴随着骨盆内的器质性疾病，90%以上的痛经是功能性(原发性)痛经。关于功能性(原发性)痛经的发病机制，作为其原因，有人提出了子宫肌过度收缩、子宫缺血、前列腺素F2a过量产生、激素平衡异常、血液流通不良、精神因素等各种学说，但尚未完全解释清楚，并未得到确定(非专利文献I)。另一方面，器质性(继发性)痛经，是在骨盆内存在盆腔淤血综合症、骨盆感染、骨盆炎症、子宫颈管狭窄、子宫肌瘤、子宫内膜症、子宫腺肌病、子宫位置/形态异常等其它明显疾病时作为其副症状之一出现的疾病，但这些器质性疾病的存在并不一定导致痛经发病，至于痛经为何发病的原因尚不十分清楚。痛经在发病时下腹痛或腰痛非常强烈，因此很多患者服用镇痛药以达到暂时减轻其疼痛的目的。作为镇痛药，主要是使用具有环氧合酶抑制作用的扶他林、布洛芬、萘普生等非甾体抗炎药(NSAID)等，但均没有治疗痛经本身的作用，只起到作为暂时缓解伴随疾病所产生的疼痛的对症疗法的效果(非专利文献3、4、5)。因此，很多情况下即使连续几年长期服用也未改善疼痛程度并随着病情发展而加重。并且，据报道，长期服用镇痛药，会引起胃肠障碍或肾脏障碍等副作用的问题。例如，对扶他林片剂而言，根据审批前的研究调查，确认产生副作用的频率为10.85%，并且作为主要副作用是胃痛、胃部不适感、腹痛等消化器官症状(9.43%)，其它还有浮肿等一般性全身症状(O.95%)、瘙痒感、发疹等皮肤症状(I.56%)等(非专利文献3)。由于是如此的没有治疗效果的顿服剂还产生多种副作用，因此对患者、临床实践而言均强烈需求开发一种副作用少的治疗药。关于痛经的治疗而言，由于功能性痛经和器质性痛经的发病机制尚未被解释清楚，因此目前尚未发现有效的治疗药物。由于在现在的临床实践中，痛经的症状必然伴随着月经发生，因此，对病情程度严重者，采用停止或减少月经本身的治疗方法。具体而言，通过施加如下药物进行治疗用以控制月经周期的促性腺激素，用以抑制性激素的产生/分泌并诱发卵巢功能降低和子宫内膜萎缩的激素剂，或者低剂量口服避孕药(丸剂)。通过服用这些药物，使月经消失或月经量减少，因此，可大大改善伴随月经产生的疼痛。然而，激素剂和低剂量口服避孕药等不能治疗痛经的病灶，因此，一旦停止服用并在排卵性月经恢复后，多数情况下在经期会再次发生剧烈疼痛。并且，对激素剂和低剂量口服避孕药而言，副作用多的问题也成为了课题。例如，对于LUNABELL片剂(>f力配合錠(LUNABELLtablets))(与已用作口服避孕药的“奥索(Ortho)M-21”成分相同、配合量相同)而言，已被报道以高达87.9%的频率产生副作用。据报道，作为主要的副作用是生殖器不规则出血(59.1%)、恶心(26.3%)、头痛(16.2%)、月经稀发(14.6%)、上腹部痛(8.6%)、乳房不适感(8.1%)、月经过多(7.1%)等，还有作为严重的副作用是血栓症、过敏性反应类似症状(非专利文献6)。并且还有报道，低剂量口服避孕药提高了雌激素依赖性的恶性肿瘤的发病或者加重的风险(非专利文献6)。并且，基于排卵抑制作用而在持续服用中不能妊娠，因此，对希望生育孩子的患者不适合(非专利文献6、7)。曲尼司特是以往根据化学介质释放抑制作用，主要在治疗和/或预防支气管哮喘或过敏性鼻炎等中使用的药剂。另外，除具有化学介质释放抑制作用外还具有胶原蛋白合成抑制作用的曲尼司特，已知对如下疾病有治疗效果=PTCA(经皮冠状动脉腔内成形术)后的再狭窄等的血管内膜细胞过量增殖疾病、心脏肥大、动脉粥样硬化症、血管新生抑制、心脏移植后的心血管肥厚、高血压性细动脉障碍和心力衰竭(参照专利文献I8)。但是，对于曲尼司特、曲尼司特的衍生物或者它们的盐而言，作为在痛经和/或伴随痛经出现的副症状的预防和/或治疗药有效的情况尚不知晓，也没有对此进行启示的报道。现有技术文献专利文献专利文献I:日本特开平5-163222号公报专利文献2:日本特开平6-135829号公报专利文献3:日本特开平7-277966号公报专利文献4:日本特开平9-227371号公报专利文献5W097/29744小册子专利文献6W001/05394小册子专利文献7W001/13911小册子专利文献8W001/13952小册子非专利文献非专利文献I=ModernPhysicianVol.29No.3ρ·3992009非专利文献2:InternationalStatisticalClassificationofDiseasesandRelatedHealthProblems10thRevisionVersionfor2007ChapterXIVDiseasesofthegenitourinarysystem非专利文献3:扶他林片剂《药品概要说明书(interviewform)》2005年6月修订(修订9版)p.11非专利文献4:布洛芬片剂/布洛芬颗粒剂《药品概要说明书(interviewform)》2010年I月修订(第13版)非专利文献5:萘普生片剂/萘普生胶囊《药品概要说明书》2009年10月修订(第11版)非专利文献6:LUNABELL《药品概要说明书》2010年I月修订(新格式第四版)P.30、31、9非专利文献7NuttallID,etal.Contraception1982；25463-469.
发明要解决的课题本发明以提供痛经和/或伴随痛经出现的副症状的预防和/或治疗药为课题。解决课题的方法本发明的发明人等，在痛经发病机制的解明方面，考虑到在患者的子宫内膜组织中是否存在某些异常的问题，采用免疫组织化学的方法，对痛经患者标本组织实施了详细调查。其结果，发现在痛经患者的子宫内膜组织性状变化中存在异常。即，获得了如下见解健康者(非痛经者)的子宫内膜上皮组织，在从原来排卵前的基础体温低温相至高温相的转移期中，从间质样性状变化到上皮样性状，但在痛经患者中的性状变化发生拖延，即使进入高温相，也保持着强的间质样性状(实施例A)。患者的子宫内膜上皮组织性状变化的异常，则暗示与疾病相关联，因此发明人进一步实施探索一种使上述性状变化正常化、即促使从间质样性状转化成上皮样性状的药剂。其结果，新发现了曲尼司特具有将子宫内膜上皮细胞的间质样性状诱发成上皮样性状的作用(实施例B1、B2)。上述结果暗示曲尼司特对治疗痛经有效，但在对其进行验证时，由于(I)月经本身只是在一部分灵长类中见到的生理现象(JournalofMammalianOvaResearchvol.23,p.163，2006)，不存在包含关联疾病的、本领域中所认知的啮齿类等的动物模型，因此模型评价困难；(2)曲尼司特是已在其它疾病上得到临床应用的、有安全性保证的药剂，因此，在获得临床机关伦理委员会的批准和患者知情同意的情况下，对多名实际发生痛经的患者，在一定期间内给药曲尼司特，实施了对其效果的验证。其结果是，所有服用曲尼司特的功能性(原发性)痛经、器质性(继发性)痛经的患者中，均能够确认有改善痛经的显著效果O根据上述结果，本发明人发现曲尼司特作为一种预防和/或治疗痛经和/或伴随痛经出现的副症状药也是有效的，从而完成了本发明。SP，本发明提供下列技术方案。(I)一种用于预防和/或治疗痛经和/或伴随痛经出现的副症状的药物，其中，作为有效成分含有曲尼司特、曲尼司特的衍生物或者它们的盐。(2)上述(I)所述的药物，其中，上述副症状是选自于由下腹部膨胀、恶心/呕吐、头痛、下痢、嗜眠、食欲不振、焦躁、腰痛、下肢痛、贫血、月经过多和倦怠感所组成的组中的至少一种症状。(3)上述(I)或者(2)所述的药物，其中，所述药物是功能性(原发性)痛经的预防和/或治疗用的药物。(4)上述⑴或者⑵所述的药物，其中，所述药物是器质性(继发性)痛经的预防和/或治疗用药物。(5)一种曲尼司特、曲尼司特的衍生物或者它们的盐，其是用于预防和/或治疗痛经和/或伴随痛经出现的副症状。(6)一种含有曲尼司特、曲尼司特的衍生物或者它们的盐的试剂盒，其是用于预防和/或治疗痛经和/或伴随痛经出现的副症状。(7)曲尼司特的用途，其是用于制造预防和/或治疗痛经和/或伴随痛经出现的副症状的药物。(8)一种用于预防和/或治疗痛经和/或伴随痛经出现的副症状的方法，其中，包括将曲尼司特、曲尼司特的衍生物或者它们的盐给药于需要治疗的患者的步骤。(9)一种用于预防和/或治疗痛经和/或伴随痛经出现的副症状的方法，其中，包括将曲尼司特、曲尼司特的衍生物或者它们的盐的每日用量50lOOOmg，按每日三次口服给药的方式，每天给药于需要治疗的患者的步骤。发明效果本发明的曲尼司特、曲尼司特的衍生物或者它们的盐，能够缓解痛经和/或伴随痛经出现的副症状，因此，能用作痛经的预防和/或治疗药，并且还能用作伴随痛经出现的副症状的预防和/或治疗药。并且，在曲尼司特、曲尼司特的衍生物或者它们的盐的给药中，未发现通常所见的伴随服用镇痛药和中药、低剂量口服避孕药所产生的副作用，即使单独给药也会获得充分的效果，并且与这些低剂量口服避孕药或激素剂等现有治疗药的组合给药也有效。另外，通过服用曲尼司特、曲尼司特的衍生物或者它们的盐来不断改善病情，能够大幅度地减少组合顿服方式使用的镇痛药的给药量。图I中(a)是表示低温相中的子宫内膜上皮组织切片的相位差显微镜照片的图、(b)是表示向高温相转移的转移期中的子宫内膜上皮组织切片的相位差显微镜照片的图。可知在痛经患者中，向上皮样的性状变化发生拖延，显示间质性。图2中(a)是表示在添加TGFβ2和TNFa后经过48小时、并在添加曲尼司特前的培养细胞的形态的图。通过添加TGFβ2、TNFa，细胞成为间质样性状并获得运动能，并且分泌细胞间基质、形成有Focus(病灶)。(b)是表示在(a)后添加曲尼司特96小时后的培养细胞的形态。通过添加曲尼司特，使所形成的Focus(病灶)得到缓解，并且细胞形成为上皮样性状。图3是表示通过使用实施例记载的规定培养基，在TGFP2、TNFa以及该两者中添加曲尼司特来培养来自子宫内膜上皮的细胞株(EM-E6/E7/hTERT细胞)时，采用免疫蛋白印迹法来分析在间质系细胞中可观察到表达亢进的作为细胞间基质分子的纤维粘连蛋白(FN)和作为粘附分子的N-钙粘蛋白(N-cadherin)的表达量变化的结果的图。图4A是表示对被试验者A进行曲尼司特的给药临床试验中所获得的、曲尼司特对月经时伴随痛经出现的下腹痛的缓解效果图。图4B是表示对被试验者A进行曲尼司特的给药临床试验中所获得的、曲尼司特对月经时伴随痛经出现的腰痛的缓解效果图。图5A是表示与图4A所示的结果同样的、曲尼司特对被试验者A在月经时伴随痛经出现的下腹痛的缓解效果图。图5B是表示与图4B所示的结果同样的、曲尼司特对被试验者A在月经时伴随痛经出现的腰痛的缓解效果图。图6A是表示根据对被试验者B进行曲尼司特的给药临床试验所获得的、曲尼司特对伴随痛经出现的下腹痛的缓解效果图。图6B是表示根据对被试验者B进行曲尼司特的给药临床试验所获得的、曲尼司特对伴随痛经出现的腰痛的缓解效果图。图6C是表示被试验者B在开始曲尼司特给药后各经期中的经血量和月经天数的图。图7A是表示与图6A所示的结果同样的、曲尼司特对被试验者B在月经时伴随痛经出现的下腹痛的缓解效果图。图7B是表示与图6B所示的结果同样的、曲尼司特对被试验者B在月经时伴随痛经出现的腰痛的缓解效果图。图8A是表示根据对被试验者A、B、C、D、E、F、G进行曲尼司特的给药临床试验所获得的、曲尼司特对月经时伴随痛经出现的下腹痛和腰痛的缓解效果图。对于各位被试验者，分别以柱状图，将在给药开始时的月经期间中的疼痛评价量的平均值示于左侧，将在给药期间中最终月经期间中的疼痛评价量的平均值示于右侧。纵坐标为表示疼痛强度的NRS评价量，并且柱越高则表示疼痛越强。图8B是表示从图8A中给药开始时的经期中的疼痛平均值，给药期间中最终月经期间中的疼痛的平均值有何等程度的改善的图。“疼痛评价量改善率”，是根据{1_(最终月经时的NRS评价量/给药开始时月经时的NRS评价量)}X100进行计算，并且所获得的数值越大表示疼痛缓解程度越高。图9A是表示与图8A同样的、曲尼司特对伴随痛经出现的下腹痛和腰痛的缓解效果图。对于各位被试验者，分别以柱状图，将在给药开始时的经期中的疼痛评价量的最大值示于左侧，将在给药期间中最终经期中的疼痛评价量的最大值示于右侧。纵坐标为表示疼痛强度的NRS评价量，并且柱越高则表示疼痛越强。图9B是表示从图9A中给药开始时的月经期间中的疼痛的最大值，给药期间中最终月经期间中的疼痛的最大值有何等程度的改善的图。“疼痛评价量改善率”的数值越大，表示疼痛缓解程度越高。图10是表示妇产科专科医生对被试验者A、C、D、E、F、G进行的问诊观察结果。此外，被试验者B由于未能定期进行妇产科受诊而未获得问诊观察结果。表示在给药开始前医师所进行的月经时下腹痛和腰痛的问诊观察结果以及给药期间中最终来院时同样由医师所进行的问诊观察结果。“卧床”是表示由于疼痛太剧烈，从而使用镇痛药后也卧床不起的程度的状态；“镇痛药”是表示虽然有疼痛但通过使用镇痛药可从事日常生活的状态；“可忍耐”是表示尽管有疼痛但还不至于使用镇痛药能忍耐的状态；是表示完全感觉不到疼痛或几乎感觉不到疼痛的状态。图11是表示与图10时同样地由妇产科专科医生对被试验者H进行的问诊观察的结果。具体实施例方式I.含有曲尼司特的用于预防和/或治疗痛经的药物本发明的一个实施方式中，提供一种预防和/或治疗痛经和/或伴随痛经出现的副症状的药物组合物(或者药剂)，其中，所述药物组合物(或者药剂)作为有效成分含有曲尼司特、曲尼司特的衍生物或者它们的盐。本发明的药物组合物(或者药剂)，还含有药学上可接受的载体。在本说明书中，所谓“痛经”是指在即将月经前、月经时或者月经刚过后出现的下腹痛或腰痛等伴随以骨盆为中心的周围部位的疼痛的症状中疼痛剧烈并需要进行医学处理(即治疗)的症状。另外，痛经是根据国际疾病分类ICDlO而被分类为N94，并被进一步分类为功能性(原发性)痛经(N94.4)和器质性(继发性)痛经(N94.5)。在本说明书中，所谓“伴随痛经出现的副症状”，是指伴随着痛经而在患者中出现的各种附带症状(例如，头痛、倦怠感、月经过多等)。在本说明书中，所谓“预防和/或治疗痛经和/或伴随痛经出现的副症状”，是指预防和/或治疗痛经，以及/或者，预防和/或治疗伴随痛经出现的副症状。对“治疗”而言，不仅包括根治治疗，而且还包括尽管未达到根治但使病情与处置前相比得到改善的情况(即“病情改善”)。对“预防”而言，不仅包括预先推测疾病发生时对个体实行预防性处理，而且还包括为防止曾经治愈的疾病复发而对个体施行处理的情况。“曲尼司特”(化学名N_(3,4-dimethoxycinnamoyl)anthranilicacid),是分子量为327.33(C18H17NO5)的化合物，具有如下结构式化学式I:CHlOHiQOC并且，“曲尼司特”是淡黄色的结晶或者结晶性的粉末，无臭无味。易溶于Ν，Ν_二甲基甲酰胺，稍易溶于1，4_二噁烷，难溶于乙醇，极难溶于二乙醚，几乎不溶于水。对通常用量时的血中浓度而言，在单次给药100mg(健康成人)时为Cmaxl2.6μm/mL(2小时后)，在分3、5天连续给药7.5mg/kg(健康成人)时为Cmax22.2μg/mL(3666小时后)(参照《医药品药品概要说明书》、新格式第二版、19页、2006年7月橘生药品工业株式会社(KisseiPharmaceuticalCo.,Ltd.)产品信息部制作(在本说明书中以其整体作为参考予以援引))。本发明的药物组合物含有曲尼司特作为有效成分，但其有效成分并不限于曲尼司特自身，还可以是具有与曲尼司特相同活性的曲尼司特的盐、或者曲尼司特的衍生物或曲尼司特衍生物的盐。“与曲尼司特相同活性”，包括如本说明书的实施例所示的、对痛经和/或伴随痛经出现的副症状起到预防和/或治疗效果(例如，抑制疼痛)的活性(例如，促进细胞从间质样变化为上皮样的性状变化的作用)。根据本申请说明书实施例所示的步骤，本领域技术人员能够容易地实施上述预防和/或治疗效果的评价。另外，如本说明书的实施例中所记载的那样，本领域技术人员通过显微镜观察向培养细胞中添加对象化合物时的细胞形态变化，能够容易地确认促进细胞从间质样向上皮样性状变化的作用。作为“曲尼司特的衍生物”的例子，包括日本特开昭49-93335号公报、美国专利第3940422号说明书、W001/25190A1等(在本说明书中将上述的整体内容作为参考并予以援弓I)所记载的各种曲尼司特衍生物。更具体而言，例如，包括下列通式所示的芳香族羧酸酰胺衍生物等化学式2权利要求1.一种预防和/或治疗痛经和/或伴随痛经出现的副症状的药物，其特征在于，作为有效成分含有曲尼司特、曲尼司特的衍生物或者它们的盐。2.如权利要求I所述的药物，其中，所述副症状是月经过多。全文摘要本发明的目的在于提供痛经和/或伴随痛经出现的副症状的预防和/或治疗药。作为解决方法，本发明提供一种以曲尼司特作为有效成分的痛经和/或伴随痛经出现的副症状的预防和/或治疗药。文档编号A61P7/06GK102647983SQ20108003683公开日2012年8月22日申请日期2010年6月17日优先权日2009年6月17日发明者丹羽真一郎,佐谷秀行,有马好美,本田律生,片渊秀隆,牧野泰孝申请人:国立大学法人熊本大学,学校法人庆应义塾,林科杰诺米克斯株式会社