专利名称：用于治疗丙型肝炎病毒感染的疗法的制作方法丙型肝炎病毒(“HCV”)感染是一种迫切的人类医学问题。HCV被认为是大多数非甲型非乙型肝炎病例的致病因素，其中据估计，全球人血清阳性率为3%(参见例如A. Alberti 等人，“Natural History of Hepatitis C” , T. Hepatology, 31 (Suppl. I), 17-24(1999))。单就美国而言，近四百万个体可能被感染(参见例如M.J. Alter等人，“TheEpidemiology of Viral Hepatitis in the United States，，, Gastroenterol. Clin. NorthAm. , 23, 437-455(1994) ；M. J. Alter, “Hepatitis C Virus infection in the UnitedStates” , T. Hepatology, 31 (Suppl. I), 88-91 (1999))。在被HCV感染的人中，20-25%能够在急性感染后清除病毒，但75_80%将发展成慢性丙型肝炎感染。(参见例如前言，Frontiers in Viral Hepatitis,编辑RFSchinazi, J-P Sommadossi 和 CM Rice,第 xi 页，Elsevier (2003))。这通常导致复发性和进行性恶化性肝炎，而复发性和进行性恶化性肝炎经常导致更严重的病症例如肝硬化和肝细胞癌(参见例如 M. C. Kew, “Hepatitis C and Hepatocellular Carcinoma” , FEMSMicrobiology Reviews,14, 211-220(1994) ；I.Saito 等人，“Hepatitis C Virusinfection is Associated with the Development of Hepatocellular Carcinoma，，, Proc.Natl. Acad. Sci. USA. 87，6547-6549 (1990))。然而，针对慢性HCV的衰弱性进展尚无普遍有效的治疗。HCV基因组编码由3010-3033个氨基酸构成的多聚蛋白(参见例如Q. L. Choo等人，“Genetic Organization and Diversity of the Hepatitis C Virus，，, Proc.Natl. Acad. Sci. USA. 88.2451-2455 (1991) ；N. Kato 等人，“Molecular Cloning ofthe Human Hepatitis C Virus Genome From Japanese Patients with Non_A, Non—BHepatitis”，Proc.Natl.Acad.Sci. USA,87, 9524-9528 (1990) ；A.Takamizawa 等人,“Structure and Organization of the Hepatitis C Virus Genome IsolatedFrom Human Carriers”，T. Virol. . 65. 1105-1113(1991)。据推测，HCV 非结构(NS)蛋白为病毒复制提供关键的催化机构。NS蛋白源于多蛋白的蛋白水解性裂解(参见例如 R. Bartenschlager 等人，“Nonstructural Protein 3 of the Hepatitis C VirusEncodes a Serine-Type Proteinase Required for Cleavage at the NS3/4andNS4/5Junctions^, J. Virol. ,67，3835-3844(1993) ；A. Grakoui 等人，“Characterizationof the Hepatitis C Virus-Encoded Serine Proteinase: Determination ofProteinase-Dependent polyprotein Cleavage Sites”，J. Virol.，67，2832-2843(1993)；A. Grakoui 等人，“Expression and Identification of Hepatitis C Virus PolyproteinCleavage Products”，T. Virol.，67，1385-1395(1993) ；L. Tomei 等人，“NS3is aserine protease required for processing of Hepatitis C Virus polyprotein，，，J.Virol.，67，4017-4026(1993))。HCV NS蛋白3(NS3)具有丝氨酸蛋白酶活性，而丝氨酸蛋白酶活性有助于对大多数病毒酶进行加工并因此被认为对于病毒复制和感染力是重要的。已知黄热病毒NS3蛋白酶的突变降低了病毒的感染力(参见例如Chambers，T. J.等人，“Evidence thatthe N-terminal Domain ofNonstructural Protein NS3From Yellow Fever Virusis a Serine Protease Responsible for Site-Specific Cleavages in the ViralPolyprotein^ Proc. Natl. Acad. Sci. USA，87，8898-8902 (1990))。已证实 NS3 中的前 181个氨基酸(病毒多蛋白中的残基1027-1207)含有NS3的丝氨酸蛋白酶结构域，其对HCV多蛋白中的全部四个下游位点进行加工(参见例如C. Lin等人，“Hepatitis C VirusNS3 Serine Proteinase:Trans-Cleavage Requirements and Processing Kinetics，，，J.Virol.，68，8147-8157(1994))。·HCV NS3丝氨酸蛋白酶及其相关辅因子即NS4A有助于对所有病毒酶进行加工并因此被认为对于病毒复制是重要的。该加工似乎与由人免疫缺陷病毒天冬氨酰蛋白酶(其也参与病毒酶加工)进行的加工是类似的。抑制病毒蛋白加工的HIV蛋白酶抑制剂在人类中是强效的抗病毒剂，这表明对病毒生命周期中该阶段的阻断得到治疗活性剂。因此，其是药物开发中的重要靶标。目前尚无任何令人满意的抗HCV药物或治疗。直到最近，针对HCV疾病的唯一已知疗法为干扰素治疗。针对HCV感染的首个获批疗法为用标准(非PEG化)干扰素α进行的治疗。然而，干扰素具有显著的副作用(参见例如M.A. Wlaker等人，“!fepatitisC Virus:An Overview of Current Approaches and Progress”，DDT，4，518-29 (1999)；D. Moradpour 等人，“Current and Evolving Therapies for Hepatitis C，，，Eur.J. Gastroenterol. Hepatol.，11，1199-1202 (1999) ；H. L. A. Janssen 等人，“SuicideAssociated with A-interferon Therapy for Chronic Viral Hepatitis，，，J.Hepatol.，21，241-243 (1994) ；P. F. Renault 等人，“Side Effects of AlphaInterferon”，Seminars in Liver Disease，9，273—277，(1989))且干扰素 ct 单一疗法仅在一部分( 25%)病例中引起长期缓解(参见例如0. Weiland，“Interferon Therapy inChronic Hepatitis C Virus Infection”，FEMS Microbiol. Rev.，14，279-288(1994)) 向治疗方案中加入利巴韦林，这使应答率稍有提最近引入PEG化形式的干扰素(P PEG"tNTRON+s和PEGASYS(其也已与利巴韦林联用)，这仅使缓解率得以适度改善且仅使副作用得以部分减少。目前的标准护理是持续24-48周的治疗方案，其取决于预后因素例如HCV基因型和对疗法的初始应答表现。另外，有效的抗HCV疫苗的前景是不确定的。因此，需要抗HCV疗法和抗HCV化合物的适当给药方案。HCV及其它疾病和障碍与肝损伤相关。还需要用于治疗肝损伤的疗法和适当的给药方案。
本发明大体提供对丙型肝炎病毒(HCV)感染的治疗。本发明还大体提供对丙型肝炎病毒感染的临床后遗症的预防。本发明一个方面涉及在感染有HCV的患者中改善VX-222的药物代谢动力学的方法。所述方法包括向所述患者共同给药VX-222和VX-950。本发明另一个方面涉及增加VX-222在感染有HCV的患者的血浆中的暴露的方法。所述方法包括向所述患者给药VX-222和VX-950。本发明另一个方面涉及治疗感染有HCV的患者的方法。所述方法包括向所述患 者给药VX-222和VX-950，其中VX-222的量为约20mg至约400mg且其中VX-950的量为约IOOmg 至约 1500mg。本发明另一个方面涉及治疗感染有HCV的患者的方法，所述方法包括给药治疗有效量的VX-222，其中VX-222以约20mg至约2，OOOmg的量每天给药一次。本发明另一个方面涉及药用组合物，其包含a)VX_222，其量为约20mg至约400mg ;和 b)VX-950，其量为约 IOOmg 至约 1500mg。本发明还提供VX-222和VX-950在制备用于增加VX-222在感染有HCV的患者中的生物利用度的药物中的用途。本发明还提供VX-222和VX-950在制备用于增加VX-222在感染有HCV的患者的血浆中的生物利用度或暴露的药物中的用途。本发明还提供VX-222和VX-950在制备用于治疗感染有HCV的患者的药物中的用途，其中VX-222的量为约20mg至约400mg且其中VX-950的量为约IOOmg至约1500mg。本发明还提供VX-222在制备用于治疗感染有HCV的患者的药物中的用途，其中VX-222以约20mg至约2，OOOmg或约50mg至约2，OOOmg的量每天给药一次。图I和2为显不本发明一些实施方案的研究设计的图表。图3-8为显不本发明一个实施方案的研究结果的图表。图9显示了在给药化合物I的前药后所述前药及由其转化的活性代谢物的血浆水平。
OH
I(I)VX-222为NS5B聚合酶抑制剂且参见W02008/058393。本发明还涉及用于给药VX-950的具体剂量和给药方案。VX-950为竞争性可逆性肽模拟性NS3/4A蛋白酶抑制剂，其稳态结合常数(ki*)为7nM。参见例如W002/018369。出于本发明目的，VX-950包括化合物2及化合物2的药用盐和前药，其中化合物2由以下结
构式表示
II^ H Il Ti · n V7
Π JL π Π Il ζ SI /
O r (2)VX-950 参见 PCT 公开文本 W002/018369、W02006/050250 和 W02008144072。关于VX-950的其它描述可参见PCT公开文本W007/098270和W008/106151。本申请使用的短语“药用盐”是指就治疗HCV感染而言安全且有效的盐。药用酸加成盐包括但不限于盐酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐、硝酸盐、硫酸盐、硫酸氢盐、磷酸盐、酸式磷酸盐、异烟酸盐、乙酸盐和乳酸盐。也可使用与各种氨基酸的药用盐且这些氨基酸盐的使用也在本发明范围内。适当的碱加成盐包括但不限于铝盐、钙盐、锂盐、镁盐、钾盐、钠盐、锌盐和二乙醇胺盐。关于药用盐的综述参见Berge等人，J. Pharm. Sci.，66，1-19 (1977)，将其内容引入到本申请中作为参考。化合物I的药用盐的具体实例参见W02008/058393，例如源于氨基酸(例如L-精氨酸和L-赖氨酸)的盐和源于适当的碱的盐，所述适当的碱包括碱金属(例如钠、锂和钾)、碱土金属(例如钙和镁)、铵、NR4+(其中R为Cp4烷基)、胆碱和氨丁三醇。在一个实施方案中，所述药用盐为钠盐。在另一个实施方案中，所述药用盐为锂盐。在另一个实施方案中，所述药用盐为钾盐。在另一个实施方案中，所述药用盐为氨丁三醇盐。在另一个实施方案中，所述药用盐为L-精氨酸盐。本申请使用的短语化合物I的“药用前药”是指以下化合物，其可在生理学条件下或通过溶剂分解而转化成化合物I或化合物I的药用盐，然后表现出其治疗HCV感染的药理学作用。本申请使用的短语化合物2的“药用前药”是指以下化合物，其可在生理学条件下或通过溶剂分解而转化成化合物2或化合物2的药用盐，然后表现出其治疗HCV感染的药理学作用。通常，配制前药的目的在于改善化学稳定性、改善患者接受性和依从性、改善生物利用度、延长作用持续时间、改善器官选择性、改善制剂性质(例如增加水溶性)或减少副作用(例如毒性)。药用前药可使用本领域已知的方法来容易地制备,例如参见Burger’s MedicinalChemistry and Drug Chemistry, Vol. 1，172-178 和 949-982，John Wiley & Sons (1995)。还参见 Bertolini 等人，J. Med. Chem.，40，2011-2016 (1997) ；Shan 等人，J. Pharm.Sci.，86 (7)，765-767 (1997) ；Bagshawe, Drug Dev.Res. , 34, 220-230(1995) ；Bodor,Advances in Drug Res. , 13, 224-331 (1984) ；Bundgaard, Design ofProdrugs, ElsevierPress (1985)； 和 Larsen,Design and Application of Prodrugs, Drug DesignandDevelopment (Krogsgaard-Larsen 等人编辑),Harwood AcademicPublishers (1991)。化合物I的前药的具体实例包括2010年6月28日提交的U. S. S. N. 61/359，164
中描述的那些前药
HO、
O JMH2O= 尸-OH
>-(O,
0 3^
A °B

本发明涉及提高VX-222在感染有HCV的患者中的药物代谢动力学的方法，所述方法包括向所述患者共同给药VX-222和VX-950。治疗感染有HCV的患者的方法包括向所述患者给药VX-222和VX-950，其中VX-222的量为约20mg至约400mg且其中VX-950的量为约100mg至约1,500mg。治疗感染有HCV的患者的方法包括给药治疗有效量的VX-222，其中VX-222以约20mg至约2,000mg的量每天给药一次。