专利名称：包括微针的透粘膜药物输送装置和方法透粘膜药物输送(transmucosal drug delivery)是ー个令人感兴趣的领域，因为可能通过避免首过代谢作用(first-pass metabolism effect)而以高相对生物利用度输送全身作用药物，可能向所关心的部位局部输送治疗剂，以及给药途径方便。透粘膜药物输送的ー些可能部位包括口腔、鼻、阴道和直肠给药途径。 存在许多与透粘膜药物输送有关的挑战，特别是透粘膜输送包括某些氨基酸序列的大分子。存在于由粘膜组织分泌的流体中的酶分解某些氨基酸。由粘膜组织呈现的酶的类型根据粘膜组织的位置而变化。存在于阴道流体中的酶包括核酸酶(nuclease)、溶菌酶(Iysozyme)、酯酶(esterase)、愈创木酌 过氧化物酶(guaiacol peroxidase)、醒缩酶(aldolase)和 3 -葡糖苷酸酶(3-glucuronidase)。另外，氨肽酶(aminopeptidase)、3-葡糖苷酸酶、磷酸酯酶(phosphatase)、乳酸脱氢酶、酯酶和5型磷酸ニ酯酶与沿阴道粘膜表面的顶端细胞层结合。这些酶，特别是氨肽酶的存在是降低阴道施用蛋白和肽药物的生物利用度的ー个因素。其它粘膜组织呈现可以分解某些药物的其它酶。例如，胃肠道呈现混合功能氧化酶系统、醇脱氢酶、单胺氧化酶、还原酶、/7-硝基茴香醚脱甲基酶、こ氧基香豆素-O-脱こ基酶(ethoxycournarin-o-deethylase)、环氧化物水解酶、UDP-葡糖醒酸基转移酶、硫激酶、谷胱甘肽-S-转移酶、甘氨酸转移酶、こ酰基转移酶和calechol-0-甲基转移酶。这些酶降低施用于此类粘膜组织的蛋白和肽药物的生物利用度。此外，大多数粘膜组织不断分泌粘稠的水基液体。这种粘稠的液体对透粘膜药物输送提出另外的挑战。首先，粘稠的液体拦截和减慢外来物的侵入，由此允许其内在的酶促及其它防卫机理有时间来分解和/或杀灭外来物。其次，随着其从组织排出，粘稠的液态流体不断清洁和洗涤粘膜组织表面。因此，使用常规施用技术可能浪费大量的药物。在阴道药物输送的情况下，可以将阴道粘膜的膜看作两个连续的阻挡层，水性阻挡层和粘膜膜阻挡层。粘膜内层为糖原生成(glycogenated)和未角化(nonkeratinized)的复层鳞状上皮。人类阴道上皮由大约25个细胞层组成，取决于成熟度和位置。与大多数其它复层上皮类似，人类阴道上皮含有紧密结合(tight junction) (TJ)系统，其位于最上面的细胞层。这些TJ将顶端细胞表面域与基底细胞表面域分离，并且为水溶性物质的透粘膜输送提供首要的阻挡层。正是这些存在于身体的所有粘膜中而不仅仅是阴道中的上皮和TJ阻碍了药物的局部给药。因此，需要的是提供改善透粘膜药物输送效率的装置和方法
提供用于透粘膜药物输送的装置和方法。在ー个方面，提供腔内(intralumenal)装置，包括配置用于腔内置入人类或动物受试者中的外壳；含有至少ー种药物的药物-分配部分；和多个从外壳伸出或可从外壳伸出的微针。配置多个微针以在腔内置入受试者中之后在选定时间破坏邻近外壳的粘膜阻挡层的至少ー个区域。可操作所述装置将药物从外壳分配至被多个微针破坏的粘膜阻挡层区域。在一个实施方案中，外壳被配置用于阴道内置入。在一个实施方案中，当将所述装置腔内置入受试者中时，所述装置包括适宜于从发送装置接收能量或控制信号的接收器。在另ー个实施方案中，所述装置进ー步包括配置在多个微针刺入粘膜阻挡层之后驱动至少ー种药物从外壳释放的控制器。所述装置可以是无线供电的、无线控制/操作的或两者。在各种实施方案中，所述装置的药物分配部分包括用于从外壳主动分配药物的积极位移(positive displacement)兀件。 在一个实施方案中，所述装置进ー步包括配置将多个微针从第一个位置移动到第 ニ个位置的致动器，其中多个微针在选定时间刺入粘膜阻挡层。在另一方面，提供用于透粘膜药物输送的阴道内装置。所述装置包括配置用于阴道内置入人类或动物受试者的外売；配置在阴道内置入人类或动物受试者之后，在选定时间刺入邻近于外壳的粘膜阻挡层区域的从外壳伸出或可从外壳伸出的多个微针；和包括药物贮藏室的药物分配器，所述药物贮藏室含有至少ー种药物和积极位移元件，所述积极位移元件适宜于将至少一种药物从外壳分配穿过多个微针或分配到被微针破坏的粘膜组织区域上。在某些实施方案中，所述装置可以进一歩包括(i)配置控制积极位移元件动作的控制器，和/或(ii)配置将多个微针从第一个位置移动到第二个位置的致动器，其中多个微针在选定时间刺入粘膜阻挡层。在另ー个实施方案中，所述装置进ー步包括配置在选定时间暴露微针的可溶解涂层或可移动覆盖层。图I为剖面图，图示说明透粘膜药物输送装置在组织内腔中的放置。图2为剖面图，图示说明图I的装置的微针刺入内腔的粘膜组织。图3为剖面图，图示说明具有可溶解涂层的透粘膜药物输送装置在内腔中的放置。图4为剖面图，图示说明可溶解涂层溶解之后，图3的装置的微针刺入粘膜组织。图5为剖面图，图示说明微针刺入粘膜组织之后，药物从图3的装置输送进入粘膜组织中。图6为剖面图，图示说明具有用于经过微针分配药物的气体-体积位移机构(,gas-volume displacement mechanism)的药物输送装置。图7为剖面图，图示说明图6的装置通过气体-体积位移分配药物。图8为剖面图，图示说明具有用于经过微针分配药物的部件扩张机构(componentenlargement mechanism)的药物输送装置。图9为剖面图，图示说明图8的装置通过内部部件扩张分配药物。
提供用于腔内置入(intralumenal deployment)的透粘膜药物输送装置。如在此使用的，术语“腔内”表示放置在具有粘膜组织壁的体腔、通道、管道等内的装置。该术语包括但不限于阴道内、子宮内和胃肠内部位。装置在腔内的置入或放置通常在输送至少ー剂或更多剂药物期间保持。置入的装置可以根据需要从内腔中回收，包括例如在输送单独的剂量之间，在输送若干剂量药物之后，或者在完成一系列多剂量治疗之后。可以置入该装置直到药物有效负荷被消耗。在一些实施方案中，透粘膜药物输送装置包括(i)配置允许在内腔内置入的外壳，(ii) 一个或多个用于容纳药物的!&藏室，和(iii)多个从外壳伸出或可从外壳伸出的微针。药物输送装置也可以包括用于控制药物从所述装置中释放或输送和/或将微针移动或刺入粘膜组织的集成控制模块。在另ー个方面，提供用于透粘膜药物输送的方法。该方法包括将药物输送装置放 置在或置入患者或人类或动物受试者的内腔中。内腔可以为例如阴道、宫颈、子宮、或部分胃肠道，例如直肠。将药物输送装置放置在内腔中之后，可以将药物输送装置的微针刺入内腔的粘膜侧壁。药物输送装置然后可以将药物经过微针分配进入粘膜组织或被微针破坏的粘膜组织区域。微针的这种刺入可以有利地提高药物转移速率和/或能够未经降解地穿过粘膜阻挡层的量，由此提高药物的透粘膜给药的效率。在一些实施方案中，当将所述装置置入内腔中时，在选定时间驱动微针刺入粘膜组织壁。例如，如图I中图示的，可以提供透粘膜药物输送装置10，其具有包括药物贮藏室30的外壳12，所述药物贮藏室30容纳ー种或多种药物。外壳12可以配置放置在具有粘膜组织14的内腔16内。外壳12也可以包含具有多个与其连接的微针26的微针托架24，和用于在第一个位置(图I中所示)和第二个位置(图2中所示)之间移动微针托架24和微针26的致动器28。外壳12也可以包括用于控制致动器28和/或控制药物从药物贮藏室30释放的控制模块18。控制模块18包括电源20，例如电池，以及控制器22。控制器22可以配置通过控制致动器28来控制微针托架24和微针26的移动，并且其可以控制输送ー种或多种药物的时机和顺序。如在下文中更详细地描述的，可以使用各种机构经由积极位移法或以其它方式将药物从外壳中分配。如图2中图示的，致动器28被控制模块18驱动可以引起微针26从外壳伸进装置周围的粘膜组织14中。一旦微针26已经刺入粘膜组织14，控制模块18就可以驱动药物从药物贮藏室30中释放，或者可以允许药物经由微针26扩散穿过粘膜组织，或者药物可以经由积极位移法从装置分配。在一些实施方案中，可以将静态微针(static microneedle)与可溶解或可移动覆盖层结合使用，以允许在选定时间刺入粘膜组织。例如，如图3中图示的，可以提供药物输送装置31，其具有包含药物贮藏室46的外売，多个与外壳33连接并从外壳33伸出的静态微针34，和覆盖一部分外壳33和至少部分包围静态微针34的可移动覆盖层或可溶解涂层32。外壳33也可以包含活塞36，用于移动该活塞的致动器38，和用于控制致动器38的控制模块40。与图I的实施方案相似，图3-9的实施方案的控制模块40包括电源44，例如电池，以及控制器42。在图3-5的实施方案中，控制器42可以配置通过控制致动器38来控制输送药物的时机。如在下文中更详细地描述的，可以使用各种其它机构经由积极位移法或以其它方式将药物从外壳中分配。如图4中图示的，在可溶解涂层32溶解之后，静态微针34可以刺入粘膜组织14。如图5中图示的，一旦静态微针34已经刺入粘膜组织14，控制模块40就可以驱动致动器38，使活塞36前进穿过药物贮藏室46，将药物经由微针34从药物贮藏室46分配进入粘膜组织14中。在一些实施方案中，可以在外壳内提供可膨胀部件，当可膨胀部件膨胀时，引起分配药物。例如，如图6和7中图示的，可以在泵储罐50中或相邻泵储罐50提供内部气体-体积位移泵，以经由积极位移法驱动分配药物贮藏室46中容纳的药物。在一个实施方案中，泵可以包括接触泵储罐50内的水或水溶液的阴极54和阳极56。可以在外壳中提供通道52，以允许来自粘膜组织14的水性分泌物填充通道52并接触阴极54和阳极56。在其它实施方案中，可以省略与内腔的内部空间流体连通的通道52，并且可以在装置上提供电解质。例如，泵储罐50可以包括例如氯化钠的离子溶液。另外，泵储罐50可以容纳去离子水，并且可以提供固体电解质代替通道52，使得固体电解质接触朝向通道52的阴极54和阳极56的表面。控制器42可以配置通过向阴极54和阳极56施加电势来控制输送药物的时机和顺序。在下文中更详细地描述使用阴极54和阳极56在泵储罐50内产生气体的机理。在其它实施方案中，可膨胀部件可以包括可溶胀材料或可膨胀储罐。例如，如图8和9中图示的，可以在外壳中提供可溶胀材料或可膨胀储罐60。可以驱动阀门64，以允许水经由端ロ 66进入外壳中。在某些实施方案中，膨胀部件可以为可溶胀基质或凝胶。在其它实施方案中，可膨胀储罐可以包含当向材料施加热量或电磁场时可以将物相从固体或液体改变为气体的可相变材料。控制器42可以配置通过驱动热源或电磁场来控制输送药物的时机和顺序。如在下文中更详细地描述的，可以使用各种其它传动机构经由积极位移法将药物从外壳中分配。外壳通常可以配置为促进药物输送装置在粘膜内腔内的置入。在一些实施方案中，所述装置可以通过经由外部身体孔ロ(exterior body orifice)插入内腔而放置在内腔中。因此，在一些实施方案中，外壳被成型和加工成一定尺寸，以允许经由外部身体孔ロ将所述装置插入和放入预定内腔中。具体地，外壳可以成型和加工成一定尺寸，用于阴道、宫颈、子宮或直肠插入和放置。配置装置外壳的构成材料、尺寸、形状和表面特征及其它特征，使得所述装置可以置入粘膜内腔中，在装置工作期间安全地停留在内腔中，以及通常在装置工作之后或当另外需要移除时从内腔中回收。装置结构基于特定的腔内部位以及人类或动物解剖学因素，以对患者的最小不适置入。外壳可以容纳用于分配ー种或多种药物的分配器和用于控制药物释放和输送的控制模块。分配器可以包括一个或多个设置在其中的用于容纳ー种或多种药物的贮藏室和用于经过其分配ー种或多种药物的微针。微针可以从外壳中伸出或是可从外壳伸出的。外 壳也可以容纳用于将微针从第一个位置移动到第二个位置的致动器。致动器也可以由控制模块来控制。
外壳可以由任何生物相容性材料形成。另外，外壳材料可以耐受内腔环境中的降解作用。合适的材料的实例包括不锈钢、钛和某些聚合物。形成外壳的材料可以包括涂层，以提高装置的生物相容性和/或操作。所述装置包括多个用于在已经将所述装置置入内腔中之后在选定时间刺入粘膜组织的微针。如在此使用的，术语“微针”表示微针、微刀及其它本领域中已知的微型突出物(microprojection)。微针可以是实心的或中空的。其可以具有如本领域中已知的ー个或多个轴向孔或通道 ，和/或一个或多个凹槽，和/或ー个或多个横向开ロ，以促进流体穿过或围绕微针流动。微针可以具有直的或锥形柱体，或其可以具有非锥形基座部分和锥形末端部分。微针可以由具有圆形或非圆形横向横截面的柱体形成。微针可以具有金字塔形状，具有方形或三角形基座。微针的尖头部分可以具有许多构造。微针的尖头可以是相对于柱体纵轴对称或不对称的。尖头可以是斜角的、渐尖的、直角的(squared-off)或圆的。在各实施方案中，微针可以具有约10 iim至约1500 iim，例如约50 y m至约1400 u m,约 150 Um 至约 1300 u m,约 300 Um 至约 1300 u m,约 300 Um 至约 1000 U m,或约 300iim至约800 Pm的长度。在各实施方案中，微针的基座部分具有约10 y m至约500 u m,约50 ii m至约400 iim,或约100 y m至约250 U m的最大宽度或横截面尺寸。对于中空的微针，最大外直径或宽度可以为约50 iim至约400 ym,孔直径为约5 iim至约100 u m0可以制造微针具有约1:1至约1:10的长宽比(宽度长度)。其它长度、宽度和长宽比也在考虑范围。可以使用本领域在已知的方法和材料制造微针，包括但不限于生物相容性金属和聚合物。当使用吋，术语“在选定时间”表示在已经将装置置入内腔中之后，微针刺入粘膜组织的时间，意味着在将装置置入内腔中一段时间之后，多个微针刺入粘膜组织。该特征可以允许在微针刺入粘膜组织并阻碍装置的位置调整之前，将装置以所需取向或位置放置在内腔中。例如，在用微针刺入粘膜组织之前，可以以相对于内腔的特定取向将装置放置在内腔中的特定位置，并且时间可以允许粘膜组织摩擦接合并将装置保持在指定位置和取向。可以使用各种机构来控制粘膜组织刺入的时机。在一些实施方案中，可以驱动可移动微针从外壳伸入粘膜组织中。在其它实施方案中，可以将静态微针与可溶解涂层或可移动覆盖层结合使用。在将装置置入内腔中之后，可溶解涂层或可移动覆盖层可以在选定时间使微针暴露于粘膜组织。如图I和2中图示的，可以在微针托架24上提供多个可移动微针26，以允许微针26同步移动。可以为线性致动器的致动器28可以驱动微针26和微针托架24从第一个位置(图I)移动到第二个位置(图2)，在其中微针26刺入粘膜组织14。如图I中图示的，最初将装置10置入内腔16中时，微针26可以完全容纳在外壳12内。致动器28也可以驱动微针26和微针托架24从第二个位置(图2)移动到第一个位置(图I)。在一些实施方案中，微针26可以刺入粘膜组织14，然后可以撤回外壳33中，在粘膜组织14中留下破坏。所述装置然后可以经由外壳10中的孔(例如外壳10中的孔，当在第一个位置和第二个位置之间移动时，可移动微针26伸出穿过该孔)将药物分配到被针破坏的粘膜组织部分上。破坏可以促进药物的透粘膜输送。如图3和4中图示的，多个静态微针34可以从装置31的外壳33表面伸出。静态微针34可以至少部分被可溶解涂层32覆盖。如图2中图示的，随着可溶解涂层32溶解，微针34可以刺入粘膜组织14。可溶解涂层可以包括能溶于内腔16的糖或其它水溶性材料。可以改变涂层32的材料和厚度，以控制在可将微针34刺入粘膜组织14之前，可以在内腔16中置入装置的持续时间。可以使用可移动覆盖层，以在选定时间暴露微针，获得类似效果。外壳可以包括在选定时间移动来暴露微针34或移动来允许粘膜组织14接触微针34的部件。例如，可移动部件可以朝静态微针32的基底和外壳33径向向内移动，模拟可溶解涂层溶解。可以使用致动器来驱动可移动覆盖层的移动。
为促进从内腔中移出装置，微针可以从粘膜组织中撤回。例如，可以驱动可移动微针撤回到装置的外壳中。或者，微针可以是可溶解的、可生物降解的或可生物侵蚀的，使得经过一段时间以后，微针在粘膜组织或内腔中溶解、降解或腐蚀。微针可以被动或主动溶解。例如，微针可以包括金属，当向该金属施加电压并且该金属与离子物质接触时，其形成可溶盐。在该实例中，在药物分配之后，通过向微针施加电压，该微针可以主动溶解。微针可以以各种形状或结构形成。每个微针可以具有与药物贮藏室流体连接的导管或通道，以允许药物经由该导管或通道从药物贮藏室中自由地流入粘膜组织中。或者，微针可以包括多孔材料，药物可以经由微针的孔隙输送进粘膜组织中。在其它实施方案中，可以使用无孔隙、无通道的微针(例如微针销(micixmeedle pin))在粘膜组织中产生破坏。微针可以以各种形状形成，包括但不限于圆柱形、金字塔形和锥形。微针的尖头可以包括斜角或其它特征，以便于刺入粘膜组织。当从外壳伸出或暴露时，微针可以从外壳的外表面伸出约10 ii m至约1000 iim,和更优选约150 y m至约450 Pm的长度。微针可以由各种材料形成。例如，微针可以用金属/合金，例如不锈钢、铝/铝合金、镍/镍合金、或钛/钛合金制成。微针也可以由各种聚合物材料形成，包括可生物降解聚合物。已知各种方法用于生产例如微针的金属和聚合物微结构，包括微模塑和刻蚀エ艺。可以提供药物分配器，用于通过积极位移将药物从药物输送装置中主动分配。药物可以存储在装置中的贮藏室中，并在选定时间从外壳分配进入内腔或粘膜组织中。可以设置药物分配器，将药物从外壳分配至被微针破坏的粘膜阻挡层区域，或者经由微针进入粘膜组织中。在一些实施方案中，药物可以通过被动扩散从外壳释放。在其它实施方案中，药物分配器可以使用各种积极位移元件来从所述装置分配药物，包括机械位移、滲透溶胀位移、气体-体积位移、静电-感应挤压、压电驱动、或热/磁感应相变。积极位移元件可以包括与静压头结合的可驱动分配阀门。如在此使用的，术语“积极位移”泛指在由药物输送装置内部提供的力下从药物输送装置分配药物的任何方法。因此，术语“积极位移”不表示药物从所述装置中被动的化学扩散。在一些实施方案中，药物存储在外壳内的贮藏室中，并通过例如活塞或弹簧片的机械位移元件，经由多个微针从外壳主动分配。例如，在图4和5的实施方案中，集成控制模块40可以将电或机械能有选择地输送至致动器38，推进致动器38的活塞36穿过药物贮藏室46并经由微针34分配药物。致动器38可以为例如线性致动器。在一些实施方案中，通过气体-体积位移分配药物。例如，如图6和7中图示的，所述装置可以包括含水或水溶液的泵储罐50。可以在泵储罐50内提供一对电极(阴极54和阳极56)，用于产生气体，例如氧气和氢气。可以在电极之间提供通道52，以允许来自内腔16内的水与泵储罐50内的水或水溶液交换质子和电子。在其它实施方案中，可以省略与内腔的内部空间流体连通的通道52，并且可以在装置上提供电解质。例如，泵储罐50可以包括例如氯化钠的离子溶液。或者，泵储罐50可以容纳去离子水，并且可以提供固体电解质代替通道52，使得固体电解质接触朝向通道52的阴极54和阳极56的表面。
可以向电极施加约1.0 V或更大的电势，以在阳极产生02。阳极处的反应由公式I描述。在水中，在带负电阴极处发生还原反应，来自明极的电子被赋予氢阳离子，形成氢气，如公式2所示。由产生的氧气和氢气施加的压カ引起活塞58前进进入药物贮藏室46中，由此引起药物经由微针34分配进入粘膜组织14中。可以由外壳中在装置上负载(on-board)提供的集成控制模块40控制氧气和氢气的产生。控制模块40可以包括电源44,例如电池，和控制器42，该控制器42被编程为在选定时间向阴极54和阳极56提供电势
2H20 (7) — O2 (§ ) + 4H+ {aq) + 4e_公式 I
2H+ {aq) + 2e — H2 (g)公式 2。參考图8和9可以更好地理解其它积极位移元件。在这些实例中，通过部件60的扩张分配药物贮藏室46中容纳的药物。部件60可以为例如可溶胀材料(例如可溶胀凝胶)或可膨胀储罐。在一些实施方案中，通过渗透溶胀位移分配药物。任选地，可以提供阀门64，以有选择地控制水经由端ロ 66或半透膜进入贮藏室或可溶胀材料。来自内腔16的水可以被引入贮藏室或可溶胀材料，引起贮藏室或可溶胀材料体积膨胀。储罐或可溶胀材料的膨胀可以移动外壳中容纳的药物的体积，引起药物从所述装置分配进入粘膜组织14。可以通过集成控制模块40控制阀门64的驱动。在其它实施方案中，可以通过由感应相变提供的膨胀カ分配药物。例如，部件60可以包括容纳可相变材料的可膨胀储罐。可相变材料可以为当受热或经受电磁场时，能经历从固体或液体至气体相变的任何液体或固体。当材料转化为气体吋，所述材料膨胀并前进穿过药物贮藏室46，将药物从装置中分配。可以通过负载控制模块40控制相变的驱动。在其它实施方案中，可以通过静电感应挤压或使用压电致动器，从外壳积极位移和分配药物。例如，可以安装介电弹性致动器或压电致动器，使得送至致动器的电压或电流中的变化引起致动器对药物贮藏室中的药物施加挤压力。这种挤压カ可以引起药物从装置中分配。可以通过负载控制模块控制致动器的驱动。在其它实施方案中，可以使用静压头和可驱动阀门实现药物的积极位移。阀门可以例如以模拟方式工作，用于幅值调制剂量给药(amplitude-modulated dosing),或者其可以以数字方式工作，用于频率/荷周调制剂量给药(frequency/duty-cycle modulateddosing)。可以通过在压カ下将药物载入装置中来提供静压头压力，或者可以在将药物载入装置中之后将装置增压。在各种实施方案中，所述装置可以配置用于无线操作，例如在置入人类或动物受试者中之后。在这种情况下，所述装置包括本领域中已知的适当遥测部件。例如，微针定位和/或药物分配的驱动可以由例如人类或动物受试者体外的远距离控制器完成。通常，使用第一个线圈将电磁能与匹配/相应的第二个线圈感应偶合，实现遥测(即发送和接收)。实现这一点的手段建立已久，包括各种调制方案，例如用于发送关于载波频率的数据的幅值或频率调制。载波频率和调制方案的选择将取决于装置的位置和所需带宽，连同其它因素。也可以使用本领域中已知的其它数据遥测系统。在另ー种情况下，装置被配置为远距离供电或充电。例如，所述装置可以包括用于接收无线发送至该装置的能量的转换器，用于将接收的能量引导或转化成为可被使用或存储的形式的电路，和如果存储的话，存储装置，例如可再充电电池或电容器。在另ー种情况下，所述装置同时为无线供电和无线控制的。各种药物可以由药物输送装置给药。药物可以为蛋白或肽。例如，在一些实施方案中，药物输送装置可以用于给药激素或类固醇，包括但不限于促卵泡激素、甲状旁腺激素、促黄体激素、促性腺激素释放激素(GnRH)、雌ニ醇、黄体酮、褪黑素、血清素、甲状腺素、三碘甲腺原氨酸、肾上腺素、降肾上腺素等。在一些实施方案中，所述药物输送装置可以用于给药细胞传达中使用的细胞活素信号分子或免疫调制剂。这些分子通常包括蛋白质、肽或糖蛋白。在一些实施方案中，所述药物输送装置可以用于给药疼痛治疗用药物，包括但不限于皮质留类、阿片样物质、抗抑郁剂、抗惊厥剂、非留族消炎药、C0X2抑制剂、三环抗抑郁药(例如阿米替林)等。在一些实施方案中，所述药物输送装置可以用于给药心血管药物。可以用所述装 置给药的心血管药物的实例包括A-或B-型尿钠排泄肽、前房尿钠排泄因子、前房尿钠排泄激素、心房肽、抗心律不齐剂、ACE抑制剂、血管紧张素II受体拮抗剂；和钙通道阻断剂。提供控制模块用于控制驱动微针和/或药物输送进入粘膜组织。可以在外壳中提供负载在药物输送装置上的控制模块。控制模块可以包括电源和控制器。电源可以为任何机械或电能源，例如电池或燃料电池。控制器可以是可编程的，或者其可以被预先编程，以一致地输送药物和/或利用预先指定的进程驱动微针。 在一些实施方案中，控制模块可以进一歩包括ー个或多个用于分析所述装置周围或者内腔内部环境的传感器。例如，可以使用传感器来检测内腔中激素或其它物质的存在。在一些实施方案中，控制模块可以进ー步包括用于从分开的、独立的发送装置接收无线控制信号的无线接收器。在某些实施方案中，所述装置可以由患者或医师置入内腔中，并且随后，患者或医师可以使用发送装置向已放置的装置发送控制信号来驱动药物的释放。此外，在一些实施方案中，控制模块接收器和发送装置都可以为能够彼此发送和接收控制信号和其它信息的收发器。因此，在某些实施方案中，控制模块收发器可以发送与装置工作有关的数据，例如关于已经给药的剂量、剂量给药进程、贮藏室中药物剩余水平以及剩余电池电量的数据，以及与内腔环境有关的数据，例如由集成传感器检测或测量的数据。在一些实施方案中，控制模块也可以为无线供电的。提供使用腔内装置用于透粘膜药物输送的方法。该方法包括将药物输送装置放置在患者内腔中。患者可以为人类或其它哺乳动物(例如母牛、马、猪或狗)。所述方法包括各种医疗和兽医学疗法，以及畜牧学应用。内腔可以为例如阴道、宫颈、子宮、膀胱或直肠。所述装置可以适宜于接触基本上任何粘膜组织表面。所述装置可以通过将所述装置经由患者的外部孔ロ插入内腔而放置在内腔中。在一些实施方案中，所述装置可以为可ロ服给药的形式，用于通过胃肠道粘膜组织输送药物。将所述药物输送装置放置在内腔之后，药物输送装置的微针开元刺入粘膜側壁。在一些实施方案中，可以在选定时间通过集成控制模块驱动微针刺入粘膜側壁。药物输送装置然后可以将药物分配至被微针破坏的粘膜组织区域，或者经过微针分配进入粘膜组织。在微针已经刺入粘膜组织之后，也可以通过控制模块在另ー个选定时间驱动药物从所述装置中释放。
如图I中图示的，透粘膜药物输送装置10可以放置在内腔16中。药物输送装置10可以通过粘膜组织14和外壳12之间的摩擦啮合固定就位。如图2中图示的，然后可以通过驱动致动器28，驱动微针26从外壳12伸入粘膜组织14中。可以通过控制模块18控制致动器28的驱动。另外，如图3和4中图示的，可以将药物输送装置放置在内腔16中，并且可溶解涂层32可以溶解，引起多个静态微针34刺入粘膜组织14。类似地，可以提供可移动覆盖层，以在选定时间暴露微针。可移动覆盖层可以由负载控制模块驱动。在微针刺入粘膜组织14之后，控制模块40可以驱动药物的输送。在图4和5的实例中，控制模块40可以向致动器38提供电能或机械能。在图6和7的实例中，控制模块可以向阴极54和阳极56施加电势。如图7中图示的，当泵储罐50内产生气体时，活塞58前进穿过药物贮藏室46，引起药物穿过微针34分配。所述装置随后可以从内腔中移除。为便于移除，微针可以是可生物降解的(在静态微针的情况下)，或可以驱动可伸出微针撤回 到外壳中。參考图8和9，在其中使用可溶胀材料或可扩张贮藏室的实施方案中，然后可以驱动阀门64以允许水进入可溶胀材料或可膨胀储罐60。或者，控制模块40可以驱动引发可膨胀储罐60中的材料的相变。例如，控制模块40可以驱动加热元件来加热相变材料，或者可以驱动电路产生电磁场。如图9中图示的，可溶胀材料或可膨胀储罐60的扩张推动药物离开微针34并进入粘膜组织14。所述药物输送装置和方法可以用于各种治疗应用。在一些实施方案中，所述药物输送装置可以用于治疗雌性受试者的不育症。例如，可以将所述药物输送装置放置在雌性受试者的阴道(或子宮，或产道的其它部分)中。微针然后可以刺入粘膜组织。其后，所述药物输送装置可以输送促卵泡激素，促进雌性受试者排卵。在一些实施方案中，药物输送装置可以配置以适当顺序，在适当时间，和以治疗不育症的适当量，単独地或组合地输送多种激素，包括促卵泡激素、促黄体激素、促性腺激素释放激素。所述装置也可以分配雌ニ醇，以调节雌性受试者的天然激素产生。可以由生殖药物学领域技术人员确定适当的剂量给药进程和量。在另ー个实施方案中，所述药物输送装置可以用于治疗受试者的胰岛素依赖型糖尿病(I型糖尿病)。所述药物输送装置可以放置在受试者内腔中。微针然后可以刺入粘膜组织。其后，所述药物输送装置可以在ー个或多个选定时间向患者输送胰岛素。在另ー个实施方案中，所述药物输送装置可以用于治疗受试者的糖尿病(II型糖尿病)。所述药物输送装置可以放置在受试者内腔中。微针然后可以刺入粘膜组织。其后，所述药物输送装置可以在ー个或多个选定时间向患者输送艾塞那肽(exenatide)。在另ー个实施方案中，所述药物输送装置可以用于治疗受试者的乳房或卵巣癌。所述药物输送装置可以放置在受试者内腔中，例如雌性受试者的阴道中。微针然后可以刺入粘膜组织。其后，所述药物输送装置可以在ー个或多个选定时间向患者输送紫杉醇制剂(abraxane)(或其它对治疗乳腺癌具有疗效的药物)。在另ー个实施方案中，所述药物输送装置可以用于治疗受试者的HIV/AIDS。所述药物输送装置可以放置在受试者内腔中。微针然后可以刺入粘膜组织。其后，所述药物输送装置可以在ー个或多个选定时间向患者输送阿巴卡韦(Abacavir) (ABC)或西多福韦(Cidofovir)(或其它对治疗HIV/AIDS具有疗效的药物)。所述装置也可以用于治疗其它性传播疾病。在另ー个实施方案中，所述药物输送装置可以用于治疗受试者的生殖器疱疹。所述药物输送装置可以放置在受试者内腔中，例如雌性受试者的阴道中。微针然后可以刺入粘膜组织。其后，所述药物输送装置可以在ー个或多个选定时间向患者输送阿昔洛韦(acyclovir)、泛昔洛,(famciclovir)或伐昔洛,(valacyclovir)(或其它对治疗生埴器疱疹具有疗效的药物)。在另ー个实施方案中，所述药物输送装置可以用于治疗受试者的尿崩症。所述药物输送装置可以放置在受试者内腔中。微针然后可以刺入粘膜组织。其后，所述药物输送装置可以在ー个或多个选定时间向患者输送去氨加压素(desmopressin)(或其它对治疗尿崩症具有疗效的药物)。在另ー个实施方案中，所述药物输送装置可以用于治疗受试者的骨质疏松症。所述药物输送装置可以放置在受试者内腔中，例如雌性受试者的阴道中。微针然后可以刺入 粘膜组织。其后，所述药物输送装置可以在ー个或多个选定时间向患者输送伊班膦酸盐(ibandronate)、降血I丐素(calcitonin)或甲状旁腺激素(parathyroid hormone)(或其它对治疗骨质疏松症具有疗效的药物)。由此，在此公开以下实施方案。方案I.用于透粘膜药物输送的腔内装置，包括
配置用于腔内置入人类或动物受试者的外壳；
容纳至少ー种药物的药物分配部分；和
多个从外壳伸出或可从外壳伸出的微针，该多个固体微针配置为在腔内置入人类或动物受试者之后，在选定时间破坏相邻外壳的粘膜阻挡层的至少ー个区域，
其中可操作所述装置以将药物从外壳分配至被多个微针破坏的粘膜阻挡层区域。方案2.方案I的装置，其中外壳被配置用于阴道内置入。方案3.方案I的装置，其中药物包括蛋白或肽。方案4.方案I的装置，其中药物包括激素或类固醇。方案5.方案I的装置，进ー步包括当该装置腔内置入人类或动物受试者中时，适宜于从发送装置接收能量或控制信号的接收器。方案6.方案I的装置，进ー步包括配置为在多个微针刺入粘膜阻挡层之后，驱动至少ー种药物从外壳释放的控制器。方案7.方案I的装置，其中药物分配部分包括用于将药物从外壳主动分配的积极位移元件，所述积极位移元件选自机械位移元件、滲透溶胀位移元件、气体-体积位移元件、磁感应相变元件、热感应相变元件、压电致动器、静电感应挤压元件、具有静压头的可驱动分配阀门及其组合。方案8.方案I的装置，进ー步包括配置为将多个微针从第一个位置移动至第二个位置的致动器，在其中多个微针在选定时间刺入粘膜阻挡层。方案9.方案8的装置,其中微针在第一个位置容纳在外壳之内。方案10.方案8的装置，其中控制器配置为在多个微针被驱动至第二个位置之后，驱动至少ー种药物的释放。
方案11.方案I的装置，进ー步包括配置为在选定时间暴露微针的可溶解涂层或可移动復盖层。方案12.方案11的装置，其中控制器配置为在暴露多个微针之后，驱动至少ー种药物的释放。方案13.用于将药物向人类或动物受试者局部透粘膜输送的方法，包括
在粘膜组织内腔中置入药物输送装置；
在将所述药物输送装置置入内腔中之后，在选定时间用多个从所述药物输送装置伸出或可从所述药物输送装置伸出的微针刺入粘膜组织；和
从所述装置分配药物，使得药物经由多个微针输送进入粘膜组织，或者输送至被微针破坏的粘膜组织区域。方案14.方案13的方法，其中内腔包括人类或动物受试者的阴道、子宮或直肠。方案15.方案13的方法，其中药物包括蛋白或肽。方案16.方案13的方法，其中药物通过积极位移法从所述药物输送装置分配。方案17.方案16的方法，其中积极位移法包括机械位移、渗透溶胀位移、气体-体积位移、磁感应相变、热感应相变、压电驱动、静电感应挤压、经由可驱动分配阀门的静压头位移或者其组合。方案18.方案13的方法，其中刺入粘膜组织包括将多个微针从第一个位置移动至第二个位置，在其中多个微针刺入粘膜阻挡层。方案19.方案13的方法，其中刺入粘膜组织包括在选定时间溶解可溶解涂层或移动可移动覆盖层，以暴露微针。方案20.用于透粘膜药物输送的阴道内装置，包括
配置用于阴道内置入人类或动物受试者的外壳；
多个从外壳伸出或可从外壳伸出的微针，其配置为在阴道内置入人类或动物受试者之后，在选定时间刺入相邻外壳的粘膜阻挡层区域，和
包括药物贮藏室和积极位移元件的药物分配器，所述药物贮藏室容纳至少ー种药物，所述积极位移元件适宜于经由外壳中的孔将至少ー种药物从外壳分配到被微针破坏的粘膜组织区域上。方案21.方案20的装置，进ー步包括配置为控制积极位移元件驱动的控制器。方案22.方案20的装置，其中积极位移元件选自机械位移元件、滲透溶胀位移元件、气体-体积位移元件、磁感应相变元件、热感应相变元件及其组合。方案23.方案20的装置，其中药物包括蛋白或肽。方案24.方案20的装置，进ー步包括配置为将多个微针从第一个位置移动至第ニ个位置的致动器，在其中多个微针在选定时间刺入粘膜阻挡层。方案25.方案20的装置，进ー步包括配置为在选定时间暴露微针的可溶解涂层或可移动覆盖层。


在此公开包括微针的透粘膜药物输送装置和方法。所述装置包括配置用于腔内置入人类或动物受试者的外壳；容纳至少一种药物的药物分配部分；和多个从外壳伸出或可从外壳伸出的微针，该多个微针配置为在腔内置入人类或动物受试者之后，在选定时间破坏相邻外壳的粘膜阻挡层的至少一个区域。可操作所述装置以将药物从外壳分配至被多个微针破坏的粘膜阻挡层区域。