专利名称：治疗乳腺增生病的药物及其制备方法与应用的制作方法乳腺增生病又称乳腺结构不良，纤维囊性乳腺病，是一种综合多种临床病症的疾 病，包括囊肿为主型(单纯性囊肿)、腺病为主型、纤维腺瘤样结构为主型、导管内乳头状瘤 病为主型(不包括孤立性及多发性导管内乳头状瘤)、非典型增生等。临床资料一般认为本 病有五种基本病变，即囊肿形成、导管上皮增生、中小导管乳头状瘤病、腺管性腺病(盲管 性腺病)、上皮细胞大汗腺化生，只要找到其中3种或主要病变中的2种，即可诊断为本病。 乳腺增生病既非炎症，也非肿瘤，临床上突出表现为乳房疼痛和肿块。乳腺囊性增生是乳腺 增生性病变的一种或增生过程中的一个临床阶段，因其病理组织改变表现为囊肿、导管上 皮增生、腺管型腺病、大汗腺样化生、乳头状瘤病等，概括为导管扩张成囊和导管上皮增生 两种具有主要临床体征的病理学改变，是生育期女性的常见病和多发病，其发病率占育龄 妇女的40%左右，占全部乳房病的75%，是最常见的乳房疾病。随着现代社会生活节奏的 加快，其发病率呈上升趋势。流行病学资料表明，受教育程度和社会地位高、月经初潮年龄 早、大龄初孕、低胎产和绝经较迟的妇女为本病的高发人群。经过多年研究，该病在一定程 度上与乳腺癌存在着相关性，其根据是①切除的乳腺癌标本经常可见到纤维囊性乳腺病 的变化，而且这种上皮的增生程度比没有癌的一般人群严重；②回顾性研究，将浸润性乳腺 癌患者从前取过的活检标本重新检查，发现其上皮呈旺盛的增生甚至非典型增生，而不是 一般的增生形式；③在不同的人群，其乳腺癌的发生率与乳腺良性增生性疾病的发生率呈 平行关系，具有乳癌家族史的人群，其良性增生的发生率亦高；④乳腺良性增生的核型及分 子生物学改变与乳腺癌也呈平行关系；⑤经保守治疗和长期随访的纤维囊性增生病的患者 其随访结果浸润性癌的发生率比对照组高2 4倍。因此该病具有发展为乳腺癌的危险， 严重威胁着女性的健康，研究本病的现状和对其进行有效的防治具有重要的现实意义。西医对乳腺增生病的病因与发病机制的认识目前尚未完全弄清，但其发病主要是 由于内分泌激素失调的观点已为大多数学者所公认，因此，根据性激素紊乱的病因学理论， 乳腺增生病的治疗主要是调节卵巢内分泌趋向正常或阻断激素作用靶点，缓解临床症状。 临床多采用内分泌治疗方案和手术疗法，此外还有维生素、碘制剂、利尿药等辅助治疗。目 前常用的药物有(1)性激素类药物包括雌激素药物三苯氧胺，通过与靶细胞雌激素受体 竞争性结合；雄激素类药物，藉以抑制雌激素效应，软化结节，减轻症状；黄体酮，可对抗雌 激素对乳腺组织的作用；降催乳素类药物如溴隐亭，它是多巴胺受体激动剂，能有效抑制下 丘脑催乳素的合成和分泌，适宜于催乳素水平较高的患者，可不同程度缓解临床症状。(2) 维生素类药能治疗乳腺增生症的维生素有B族维生素、VitE, VitA。B族维生素可以纠正 高雌激素综合症，对止痛散结也有一定疗效，VitB6缺乏可致经前期紧张者的雌激素过剩；4维生素E在动物实验中，垂体前叶促性腺激素分泌细胞机能亢进，增加卵巢重量及机能，使 成熟卵泡增多，黄体细胞增大并抑制孕酮在体内的氧化，从而缓解了机体内分泌的紊乱；维 生素A能促进无活性的过氧雄烯酮及孕烯酮激素转变为有活性的雄烯酮及孕酮，后两者可 抑制乳腺对雌二醇的反应；(3)碘制剂5%碘化钾可刺激垂体产生黄体生成素，使卵巢滤 泡囊肿黄体化，雌激素降低，并有软坚散结，缓解疼痛的作用；(4)利尿药有学者认为乳房 疼痛与乳房的充血水肿有关，因此用利尿药能缓解症状，可选安体舒通和双氢氯噻嗪短期 应用。而对于手术治疗，其主要目的则是避免误、漏诊乳腺癌。乳腺增生病属内分泌系统疾 病，本身无手术治疗的指征，并且手术治疗损伤面大，治标不治本，又容易复发，因此不建议 乳腺增生患者应用。总之，西医治疗本病多只是缓解或改善症状，且副作用大，用之不当反 可使体内激素平衡更加紊乱，很难使乳腺增生后的组织学改变得到复原。中医把乳腺增生症归于“乳癖”范畴。明代医家陈实功指出“乳癖乃乳中结核，形 如丸卵，或坠重作痛，其核随喜怒消长，此名乳癖。”中医认为，乳房与肝脾肾三经以及冲任 两脉关系最为密切，平素情志抑郁、恼怒易伤肝，思虑过度则伤脾，致使肝失条达，肝气横逆 犯脾胃，脾失健运，气机升降失司，气滞血瘀，痰浊内生，聚而为核，蕴结于乳房，乳房经脉阻 塞不通而引起乳房疼痛。肾为五脏之本，肾气化生天癸，天癸激发冲任，冲任下起胞宫，上连 乳房，冲任之气血，上行为乳，下行为经。若肾气不足，则冲任失调，气血瘀滞，积瘀聚于乳房 成为结块。冲任失调为该病的发病之本，肝气郁结、痰凝血瘀为发病之标，中医药在治疗乳 腺增生病上有其独到之处，为目前治疗本病提供了诸多手段，包括中医辨证施治、按月经周 期治疗、专方成药、针灸、外治、内外合治等。其中肝郁气滞型拟疏肝理气、解郁消滞治疗 ’痰 瘀凝结型予以活血化淤、化痰软坚；冲任失调型采取补益肝肾、调摄充任辩证施治。尽管乳 腺增生病涉及多个辩证分型，但肝寒气郁、冲任失调较为常见，临床以扶阳大法中的暖肝温 肾，调达冲任为主要思路治疗乳腺增生病常获良效。
本发明的目的在于提供一种治疗乳腺增生病、乳腺良性肿瘤、子宫肌瘤和淋巴囊 肿的药物；另一目的在于提供该药物的制备方法及其在制备治疗乳腺增生病、乳腺良性肿 瘤、子宫肌瘤和淋巴囊肿疾病的药物中的应用。本发明的上述目的是用下述的技术方案加以实现的—种治疗乳腺增生病、乳腺良性肿瘤、子宫肌瘤、淋巴囊肿的药物，由下述重量配 比的原料制成的药剂制附子3 60份，吴茱萸3 40份，干姜5 60份，炒香附5 50份，川芎3 30 份，佛手5 50份，砂仁3 40，焦黄柏3 40份，炙甘草5 40份，雀梅藤10 120份； 所述雀梅藤是指鼠李科雀梅藤属Sageretia植物，包括纤细雀梅藤Sageretia gracilis根Sageretia theezans所述的药物，其药物组分中还包括天冬，以制附子重量为1份计，天冬的重量为 0. 5 4份。所述的药物，其药物组分中还包括穿山甲，以制附子重量为1份计，穿山甲的重量 为0. 5 2份；所述穿山甲是指经常规炮制方法用食醋或沙炒制成的制穿山甲。所述的药物，其药物组分中还包括延胡索，以制附子重量为1份计，延胡索的重量5为0. 5 2. 5份；所述延胡索为生品或用醋按照常规方法炮制而成。所述的药物，其药物组分中还包括桂枝、茯苓、白术，以制附子重量为1份计，桂 枝、茯苓、白术的重量依次为0. 5 2. 5份，0. 5 3份，0. 5 2份。所述的药物，其中各原料的重量配比是制附子5 10份，吴茱萸3 7份，干姜5 15份，炒香附6 14份，川芎3 7份，佛手5 10份，砂仁3 7，焦黄柏3 6份，炙甘草3 7份，雀梅藤20 40份。所述的药物，其中各原料的重量配比是制附子15份，吴茱萸10份，干姜20份，炒香附20份，川弯10份，佛手15份，砂仁 10份，焦黄柏9份，炙甘草10份，雀梅藤60份。或制附子15份，吴茱萸10份，干姜20份，炒香附20份，川芎10份，佛手15份，砂 仁10份，焦黄柏9份，炙甘草10份，雀梅藤60份，天冬10份。或制附子15份，吴茱萸10份，干姜20份，炒香附20份，川弯10份，佛手15份，砂 仁10份，焦黄柏9份，炙甘草10份，雀梅藤60份，天冬10份，穿山甲10份。或制附子15份，吴茱萸10份，干姜20份，炒香附20份，川弯10份，佛手15份，砂 仁10份，焦黄柏9份，炙甘草10份，雀梅藤60份，天冬10份，穿山甲10份，延胡索10份。或制附子15份，吴茱萸10份，干姜20份，炒香附20份，川弯10份，佛手15份，砂 仁10份，焦黄柏9份，炙甘草10份，雀梅藤60份，天冬20份，穿山甲10份，延胡索10份， 茯苓10份，桂枝10份，白术10份。所述的药物，川芎用当归或益母草或赤芍或丹参取代，香附用柴胡或川楝子取代， 天冬用麦冬取代，延胡索用朱砂根取代。所述的药物，其中各组分可以由其提取物替代，也可以由药材中的主要有效成分替代。所述的药物的药剂是口服固体或液体制剂。所述治疗乳腺增生的药物的药剂是颗粒剂。本发明上述药物的制备方法，取全部原料加6 10倍量水煎煮1 3次，每次2 3小时，合并煎液，滤过，滤液在60 90°C下浓缩至相对密度为1. 10 1. 25时，放置至室 温，加入乙醇使含醇量达到60 80%，静置24小时，取上清液回收乙醇，在60 90°C下浓 缩成浸膏，在80°C下真空减压干燥，粉碎成细粉，加入辅料制成颗粒剂。本发明上述药物的制备方法中，制附子的提取是用制附子与干姜、炙甘草共煎三 次，分别为8倍、8倍、6倍量水，2小时，1小时，0. 5小时；合并煎液，滤过，滤液在80°C下浓 缩至相对密度为1. 20时，放置至室温，加入乙醇使含醇量达到80%，静置24小时，取上清 液。本发明上述药物的制备方法，先取川芎、佛手、砂仁，粉碎成粗粉，加3 10倍量 水浸泡2 12小时，用水蒸汽蒸馏提取挥发油，蒸馏后的药渣及药液另存；上述挥发油按 1 1比例加入乙醇溶解，采用胶体磨法，以挥发油与β-环糊精比例为1 4 15，β-环 糊精与水比例为1 1 3，研磨10 20分钟进行包合，得糊状物，30 60摄氏度进行干 燥，粉碎制得包合物；上述药渣与制附子、干姜、炙甘草一起加6 10倍量水煎煮1 3次， 每次2 3小时；合并煎液，并与提取挥发油后的水液合并，滤过，滤液在60 90°C下浓缩 至相对密度为1. 10 1. 25时，放置至室温，加入乙醇使含醇量达到60 80%，静置12 24小时，取上清液回收乙醇，在60 90°C下浓缩至相对密度约为1.30的浸膏，在80°C下真 空减压干燥，粉碎成细粉，加入辅料制成颗粒，与挥发油β-环糊精包合物混勻即得。本发明上述的药物的制备方法取制附子、干姜、炙甘草加6 10倍量水煎煮1 3次，每次2 3小时，合并煎液，滤过，滤液在60 90摄氏度下浓缩至相对密度为1. 10 1. 25时，放置至室温，加入乙醇使含醇量达到60 80%，静置12 24小时，取上清液；其 余药材粉碎后用60 80%的乙醇回流提取1 3次，每次1 2小时，合并提取液，滤过， 与上述醇沉上清液合并，滤过，在60 90°C下浓缩为浸膏，在80°C下真空减压干燥，粉碎成 细粉，加入辅料制成颗粒。本发明上述药物在制备治疗乳腺增生病、乳腺良性肿瘤、子宫肌瘤、淋巴囊肿疾病 的药物中的应用。本发明技术方案可以概括为一种治疗乳腺增生病、乳腺良性肿瘤、子宫肌瘤、淋巴囊肿的药物组合物，它是主 要由下述重量比原料制成的制附子3 60份，吴茱萸3 40份，干姜5 60份，炒香附 5 50份，川芎3 30份，佛手5 50份，砂仁3 40，焦黄柏3 40份，炙甘草5 40 份，雀梅藤10 120份。上述药物中可增加天冬、穿山甲、延胡索、桂枝、茯苓、白术中的一 种或多种，所增药材以制附子重量为1，其重量配比依次为0. 5 4，0. 5 2，0. 5 2. 5， 0. 5 2. 5，0. 5 3，0. 5 2 ；所述雀梅藤是指鼠李科雀梅藤属(Sageretia)植物，包括纤 细雀梅藤(Sageretia gracilis)根茎、雀梅藤(Sageretia theezans)根茎等，优选纤细雀 梅藤根茎；所述穿山甲是指制穿山甲，是经常规炮制方法用食醋或沙炒制成的；所述延胡 索可以是生品或用醋按照常规方法炮制而成的；上述药物中川芎可用当归或益母草或赤芍 或丹参取代，香附可用柴胡或川楝子取代，天冬可用麦冬取代，延胡索用朱砂根取代；各个 药材可以由其提取物替代，也可以由药材中的主要有效成分替代。本发明可以使用不同的药用辅料，制成药学上接受的任一固体制剂或液体制剂。 本发明所说的固体制剂可以是颗粒剂。7格为8gX3袋。每克颗粒剂相当于生药材14g。实施例3 以下通过药效学实验证明本发明的中药复方具有很好的疗效。实施例1所述细粉作为实验药物的实验方法和结果本发明在参考相关文献的基础上，采用苯甲酸雌二醇和黄体酮诱发大鼠乳腺增 生，用此法复制乳腺增生模型，其乳腺的病理改变与人类乳腺增生较为相似，适用于做乳腺 增生的实验研究。健康wistar雌性未孕大鼠72只，体重160 180g，随机分为6组，每组12只，分 别为正常对照组、模型组、药物组合物低、中、高剂量组和阳性药组(乳增宁)。除正常对照 组外，其余各组每大鼠肌肉注射苯甲酸雌二醇0. 5mg/kg，l次/d，连续30d，继而改用肌肉注 射黄体酮4mg/kg，1次/d，连续10d，此时大鼠乳头出现红、肿和增大，并有部分乳晕出现，大 鼠乳腺增生模型形成。在注射完苯甲酸雌二醇后开始按组分别灌胃给药(剂量参见下表)， 正常对照组和模型对照组灌服生理盐水，给药量均为lml/100g。每日1次，连续给药6周。 于给药后3周和6周分别用游标卡尺测量大鼠第1只左胸乳乳腺直径。给药6周完后，大 鼠眼眶静脉丛采血，放免法测定血清催乳素(PRL)、雌二醇(E)、孕酮(P)激素水平。另取各 组大鼠乳腺组织，10%中性福尔马林固定，切片，HE染色，低倍显微镜下观察乳腺增生情况。本发明的药物对乳腺增生大鼠乳腺直径的影响造模后各组大鼠乳腺直径比正常 对照组有显著增大(P <0.01)，各给药组灌胃给药3周后，高剂量组和阳性药组大鼠乳腺直 径比模型对照组均有显著减小(P < 0. 05)，6周后中、高剂量组和阳性药组基本恢复到正常 动物的水平(P < 0. 01)。(如表1)本发明的药物对乳腺增生大鼠血清激素水平的影响模型组大鼠血清激素水平与 正常组相比均有显著变化(P < 0.01)，给药组能不同程度降低催乳素和雌二醇的血清水 平，同时升高孕酮的含量。(如表2)表1本发明的药物对乳腺增生大鼠乳腺直径的影响= 12)


治疗乳腺增生病的药物及其制备方法与应用。本发明的药物主要是由制附子，吴茱萸，干姜，炒香附，川芎，佛手，砂仁，焦黄柏，炙甘草，雀梅藤10味药组成，根据每味药有效成分的理化性质进行提取，按照常规方法制成口服固体或液体剂型。本发明重在暖肝温肾、调达冲任、软坚散结，兼具疏肝理气、活血化瘀、祛毒生肌的功效。临床试验证明本发明对乳腺增生病、乳腺良性瘤、子宫肌瘤和淋巴囊肿疗效确切，也可应用于乳腺癌的治疗，具有重要的医药价值。