专利名称：用于治病与vla－4有关的疾病的酰基衍生物的制作方法相关申请本申请要求1999年1月22日递交的美国系列申请号60/116,923和1999年10月21日递交的美国系列申请号60/160,999的优先权，这两份申请所公开的内容全文引入本文以供参考。发明领域本发明涉及可以抑制白细胞粘着、特别是由VLA-4介导的白细胞粘着的化合物。参考文献下列出版物、专利和专利申请以上标数字的形式引述于本申请1Hemler和Takada，欧洲专利申请公开号330,506，1989年8月30日公开2Elices，等，Cell(细胞)，60577-584(1990)3Springer，Nature(自然)，346425-434(1990)4Osborn，Cell(细胞)，623-6(1990)5Vedder等，Surgery(外科)，106509(1989)6Pretolani等，J.Exp.Med.(实验医学杂志)，180795(1994)7Abraham等，J.Clin.Invest.(临床研究杂志)，93776(1994)8Mulligan等，J.Immunology(免疫学杂志)，1502407(1993)9Cybulsky等，Science(科学)，251788(1991)10Li等，Arterioscler.Thromb.(动脉硬化与凝血)，13197(1993)11Sasseville等，Am.J.Path.(美国病理学杂志)，14427(1994)12Yang等，Proc.Nat.Acad.Science(USA)(美国国家科学院院报)，9010494(1993)13Burkly等，Diabetes(糖尿病)，43529(1994)14Baron等，J.Clin.Invest.(临床研究杂志)，931700(1994)15Hamann等，J.Immunology(免疫学杂志)，1523238(1994)16Yednock等，Nature(自然)，35663(1992)17Baron等，J.Exp.Med.(实验医学杂志)，17757(1993)18van Dinther-Janssen等，J.Immunology(免疫学杂志)，1474207(1991)19van Dinther-Janssen等，Annals. Rheumatic Dis.，52672(1993)20Elices等，J.Clin.Invest.(临床研究杂志)，93405(1994)21Postigo等，J.Clin.Invest.(临床研究杂志)，891445(1991)22Paul等，Transpl.Proceed.，25813(1993)23Okarhara等，Can.Res.(癌研究)，543233(1994)24Paavonen等，Int.J.Can.(国际癌杂志)，58298(1994)25Schadendorf等，J.Path.(病理学杂志)，170429(1993)26Bao等，Diff.，52239(1993)27Lauri等，British J.Cancer(英国癌杂志)，68862(1993)28Kawaguchi等，Japanese J.Cancer Res.(日本癌症研究杂志)，831304(1992)29Kogan等，美国专利号5,510,332，1996年4月23日授权30国际专利申请公开号WO 96/01644所有上述出版物、专利和专利申请均以同样的程度全文引入本文作为参考，如同各出版物、专利和专利申请均具体、单独地指定为全文引入本文作为参考一样。现有技术VLA-4(也称为α4β1整联蛋白和CD49d/CD29)，其最初由Hemler和Takada1确定为是细胞表面受体的β1整联蛋白家族的一员，所述细胞受体均包括两个亚单位，α链和β链。VLA-4含有一个α4链和一个β1链。至少有9种β1整联蛋白，所有这些整联蛋白均具有共同的β1链并且分别含有不同的α链。这9种受体均与各种细胞基质分子例如纤连蛋白、层粘连蛋白和胶原蛋白的不同补体相结合。例如，VLA-4可与纤连蛋白结合。VLA-4还可与由内皮细胞和其它细胞表达的非基质分子结合。这些非基质分子包括VCAM-1，其可在培养物中在细胞因子激活的人脐带静脉内皮细胞上表达。VLA-4的不同表位与纤连蛋白和VCAM-1的结合活性有关，并且各活性可以彼此独立地被抑制。2由VLA-4和其它细胞表面受体介导的细胞间粘着与多种炎症反应有关。在损伤或其它炎症刺激的位点，激活的血管内皮细胞表达可与白细胞粘着的分子。白细胞与内皮细胞的粘着机制部分涉及白细胞上的细胞表面受体对内皮细胞上相应的细胞表面分子的识别和结合。一旦结合后，白细胞便穿过血管壁迁移进入受损伤的表位并释放对抗感染的化学介质。关于免疫系统粘着受体的综述参见例如Springer3和Osborn4。炎性脑疾病，例如实验型自身免疫脑脊髓炎(EAE)、多发性硬化(MS)和脑膜炎，是内皮/白细胞粘着机制导致健康脑组织破坏的中枢神经系统疾病的例子。在患有这些炎性疾病的个体中，大量白细胞迁移穿过血脑屏障(BBB)。白细胞释放可以引起广泛的组织损伤的毒性介质，导致损伤的神经传导和麻痹。在其它器官中，组织损伤也通过引起白细胞迁移或激活的粘着机制发生。例如，已经证实，在心肌缺血后对心脏组织的初期损伤可以进一步并发白细胞进入受损伤的组织并引起进一步的损伤(Vedder等5)。由粘着机制引起的其它炎症包括，例如，哮喘6-8、早老性痴呆9-11、AIDS痴呆11、糖尿病12-14(包括急性幼年型糖尿病)、炎性肠疾病15(包括溃疡型结肠炎和节段性回肠炎)、多发性硬化16-17、类风湿性关节炎18-21、组织移植22、肿瘤转移23-28、脑膜炎、脑炎、中风和其它脑创伤、肾炎、视网膜炎、特应性皮炎、牛皮癣、心肌缺血和急性白细胞介导的肺损伤例如成人呼吸窘迫综合征中所出现的肺损伤。综上所述，在含有VLA-4的生物学样品中测定VLA-4水平的试验将可用于例如诊断VLA-4介导的病症。此外，尽管对白细胞粘着的理解有了一些进展，但本领域直到最近才阐述了粘着抑制剂在治疗炎性脑疾病和其它炎症中的应用29-30。本发明说明了这些和其它的需求。发明概述本发明提供了可以与VLA-4结合的化合物。该化合物可用于例如检测样品中VLA-4的存在以及用于药物组合物来抑制由VLA-4介导的细胞粘着，例如VCAM-1与VLA-4的结合。本发明化合物对VLA-4的结合亲和性用IC50表示为大约15μM或更低(用以下实施例A中描述的方法测得)。因此，一方面，本发明涉及在患者中治疗由VLA-4介导的疾病的方法，该方法包括，施用含有可药用载体以及治疗有效量的式Ia和/或Ib化合物及其对映体、非对映体和可药用盐的药物组合物 其中，在式Ia中，R1和R2与它们各自连接的碳原子和W合在一起形成芳基、环烯基、杂芳基或杂环基团，所述芳基、环烯基、杂芳基或杂环基团含有至少5个原子，并且选择性地含有或在杂芳基和杂环基团的情况下另外含有1至3个选自氧、氮和硫的杂原子，并且其中的杂芳基或杂环基团是单环的；在式Ib中，R1和R2与它们各自连接的碳原子和W′合在一起形成环烷基、环烯基或杂环基团，所述环烷基、环烯基或杂环基团含有至少5个原子，并且选择性地含有或在杂环基团的情况下另外含有1至3个选自氧、氮和硫的杂原子，并且其中的杂环基团是单环的；
并且式Ia或Ib中的所述芳基、环烷基、环烯基、杂芳基或杂环基团在任何能够进行取代的环原子上选择性地被1-3个取代基所取代，所述取代基选自烷基、取代的烷基、烷氧基、取代的烷氧基、酰基、酰基氨基、硫代羰基氨基、酰氧基、氨基、取代的氨基、脒基、烷基脒基、硫代脒基、氨基酰基、氨基羰基氨基、氨基硫代羰基氨基、氨基羰基氧基、芳基、取代的芳基、芳氧基、取代的芳氧基、芳氧基芳基、取代的芳氧基芳基、氰基、卤素、羟基、硝基、氧代、羧基、环烷基、取代的环烷基、胍基、胍基砜、巯基、烷硫基、取代的烷硫基、芳硫基、取代的芳硫基、环烷硫基、取代的环烷硫基、杂芳基硫基、取代的杂芳硫基、杂环硫基、取代的杂环硫基、杂芳基、取代的杂芳基、杂环、取代的杂环、环烷氧基、取代的环烷氧基、杂芳氧基、取代的杂芳氧基、杂环氧基、取代的杂环氧基、氧羰基氨基、氧硫代羰基氨基、-OS(O)2-烷基、-OS(O)2-取代的烷基、-OS(O)2-芳基、-OS(O)2-取代的芳基、-OS(O)2-杂芳基、-OS(O)2-取代的杂芳基、-OS(O)2-杂环、-OS(O)2取代的杂环、-OSO2-NRR(其中R彼此独立地是氢或烷基)、-NRS(O)2-烷基、-NRS(O)2-取代的烷基、-NRS(O)2-芳基、-NRS(O)2-取代的芳基、-NRS(O)2-杂芳基、-NRS(O)2-取代的杂芳基、-NRS(O)2-杂环、-NRS(O)2-取代的杂环、-NRS(O)2-NR-烷基、-NRS(O)2-NR-取代的烷基、-NRS(O)2-NR-芳基、-NRS(O)2-NR-取代的芳基、-NRS(O)2-NR-杂芳基、-NRS(O)2-NR-取代的杂芳基、-NRS(O)2-NR-杂环、-NRS(O)2-NR-取代的杂环(其中R是氢或烷基)、-N-[S(O)2-R′]2和-N-[S(O)2-NR′]2，其中各R′彼此独立地选自烷基、取代的烷基、芳基、取代的芳基、杂芳基、取代的杂芳基、杂环和取代的杂环；R3和R3′彼此独立地选自氢、异丙基、-CH2Z，其中Z选自氢、羟基、酰基氨基、烷基、烷氧基、芳氧基、芳基、芳氧基芳基、羧基、羧基烷基、羧基-取代的烷基、羧基-环烷基、羧基-取代的环烷基、羧基芳基、羧基-取代的芳基、羧基杂芳基、羧基-取代的杂芳基、羧基杂环、羧基-取代的杂环、环烷基、取代的烷基、取代的烷氧基、取代的芳基、取代的芳氧基、取代的芳氧基芳基、取代的环烷基、杂芳基、取代的杂芳基、杂环和取代的杂环，和其中的R3和R3′连接形成选自＝CHZ、环烷基、取代的环烷基、环烯基、取代的环烯基、杂环和取代的杂环的取代基，其中的Z如上所定义，条件是Z不能是羟基或巯基；Q选自-O-、-S-、-S(O)-、-S(O)2和-NR4-；R4选自氢、烷基、取代的烷基、链烯基、取代的链烯基、环烷基、取代的环烷基、环烯基、取代的环烯基、芳基、取代的芳基、杂芳基、取代的杂芳基、杂环和取代的杂环，或者，任选地，R4和R1或R4和R2与它们所连接的原子合在一起形成杂芳基、取代的杂芳基、杂环或取代的杂环基团；W选自氮和碳；W′选自氮、碳、氧、硫、S(O)和S(O)2；X选自羟基、烷氧基、取代的烷氧基、链烯氧基、取代的链烯氧基、环烷氧基、取代的环烷氧基、环烯氧基、取代的环烯氧基、芳氧基、取代的芳氧基、杂芳氧基、取代的杂芳氧基、杂环氧基、取代的杂环氧基和-NR″R″，其中各R″彼此独立地选自氢、烷基、取代的烷基、链烯基、取代的链烯基、环烷基、取代的环烷基、芳基、取代的芳基、杂芳基、取代的杂芳基、杂环和取代的杂环；并且其中式Ia和/或Ib化合物对VLA-4的结合亲和性用IC50表达时为大约15μM或更低。
优选在上述方法中，R3是-(CH2)x-Ar-R9，其中Ar是芳基、取代的芳基、杂芳基和取代的杂芳基；R9选自酰基、酰基氨基、酰氧基、氨基酰基、氨基羰基氨基、氨基硫代羰基氨基、氨基羰基氧基、氧硫代羰基氨基、硫代脒基、硫代羰基氨基、氨基磺酰基氨基、氨基磺酰氧基、氨基磺酰基、氧磺酰基氨基和氧磺酰基；x是0至4的整数。R3′优选是烷基或氢；更优选R3′是氢。
更优选R3是下式的基团 其中R9和x如文中所定义。优选R9是在苯环的对位；x是1至4的整数，更优选x是1。
在一个优选的实施方案中，R9选自-O-Z-NR11R11′和-O-Z-R12，其中R11和R11′彼此独立地选自氢、烷基、取代的烷基、环烷基、取代的环烷基、环烯基、取代的环烯基、杂环、取代的杂环，以及其中的R11和R11′连接在一起形成杂环或取代的杂环，R12选自杂环和取代的杂环，Z选自-C(O)-和-SO2-。更优选R9是-OC(O)NR11R11′，其中R11和R11′如文中所定义。
在上述方法中，Z优选是-C(O)-。优选Q是-NR4-。
在一个优选的实施方案中，上述方法采用式IIa或IIb的化合物 其中R3、R3′和X如文中所定义；环A和环B彼此独立地选自在杂芳基中环中含有两个氮原子的杂芳基或取代的杂芳基；R5选自烷基、取代的烷基、链烯基、取代的链烯基、芳基、取代的芳基、环烷基、取代的环烷基、环烯基、取代的环烯基、杂环、取代的杂环、杂芳基和取代的杂芳基；R6选自氢、烷基、取代的烷基、环烷基、取代的环烷基、环烯基、取代的环烯基、杂环、取代的杂环、芳基、取代的芳基、杂芳基、取代的杂芳基和SO2-R10，其中R10选自烷基、取代的烷基、环烷基、取代的环烷基、环烯基、取代的环烯基、杂环、取代的杂环、芳基、取代的芳基、杂芳基、取代的杂芳基；或者，任选地，R4和环A、R4和R5、R4和R6或R5和R6之一与它们所连接的原子合在一起形成杂环或取代的杂环；其对映体、非对映体和可药用盐；条件是，环B不形成6-氨基或取代的氨基嘧啶-4-基。
优选环A形成哒嗪、嘧啶或吡嗪环；更优选嘧啶或吡嗪环；其中的哒嗪、嘧啶或吡嗪环选择性地被1至3个取代基所取代，所述取代基选自烷基、取代的烷基、烷氧基、取代的烷氧基、氨基、取代的氨基、环烷基、取代的环烷基、芳基、取代的芳基、杂芳基、取代的杂芳基、杂环、取代的杂环和卤素。
优选环B形成哒嗪、嘧啶、吡嗪、1-氧代-1，2，5-噻二唑或1，1-二氧代-1，2，5-噻二唑环；更优选嘧啶、吡嗪、1-氧代-1，2，5-噻二唑或1，1-二氧代-1，2，5-噻二唑环；其中的哒嗪、嘧啶或吡嗪环选择性地被1至3个取代基所取代，所述取代基选自烷基、取代的烷基、烷氧基、取代的烷氧基、氨基、取代的氨基、环烷基、取代的环烷基、芳基、取代的芳基、杂芳基、取代的杂芳基、杂环、取代的杂环和卤素。
在另一个优选的实施方案中，该方法使用式IIIa、IIIc、IIId、IIIe或IIIf的化合物 其中R3、R3′和X如文中所定义；R4′选自氢和烷基，或者，任选地，R4′和R5、R4′和R6、R5和R6、R5和R8或R6和R8之一与它们所连接的原子合在一起形成选择性地含有1至3个选自氧、氮和硫的另外的杂环原子的杂环、取代的杂环、杂芳基或取代的杂芳基；R4″选自氢和烷基；R5选自烷基、取代的烷基、链烯基、取代的链烯基、芳基、取代的芳基、环烷基、取代的环烷基、环烯基、取代的环烯基、杂环、取代的杂环、杂芳基和取代的杂芳基；R6选自氢、烷基、取代的烷基、环烷基、取代的环烷基、环烯基、取代的环烯基、杂环、取代的杂环、芳基、取代的芳基、杂芳基、取代的杂芳基和-SO2R10，其中R10选自烷基、取代的烷基、环烷基、取代的环烷基、环烯基、取代的环烯基、杂环、取代的杂环、芳基、取代的芳基、杂芳基、取代的杂芳基；R7和R8彼此独立地选自氢、烷基、取代的烷基、环烷基、取代的环烷基、芳基、取代的芳基、杂芳基、取代的杂芳基、杂环、取代的杂环和卤素；R16和R17彼此独立地选自氢、烷基、取代的烷基、烷氧基、取代的烷氧基、氨基、取代的氨基、环烷基、取代的环烷基、芳基、取代的芳基、杂芳基、取代的杂芳基、杂环、取代的杂环和卤素；R18选自烷基、取代的烷基、烷氧基、取代的烷氧基、氨基、取代的氨基、环烷基、取代的环烷基、芳基、取代的芳基、杂芳基、取代的杂芳基、杂环和取代的杂环；R20选自氢、烷基、取代的烷基、烷氧基、取代的烷氧基、环烷基、取代的环烷基、芳基、取代的芳基、杂芳基、取代的杂芳基、杂环、取代的杂环和卤素；R21选自烷基、取代的烷基、烷氧基、取代的烷氧基、氨基、取代的氨基、环烷基、取代的环烷基、芳基、取代的芳基、杂环和取代的杂环；b是1或2；及其对映体、非对映体和可药用盐。
优选该方法使用式IIId、IIIe或IIIf的化合物。
另一方面，本发明涉及在患者中治疗由VLA-4介导的疾病的方法，该方法包括，施用含有可药用载体以及治疗有效量的式IVa和/或IVb化合物及其对映体、非对映体和可药用盐的药物组合物 其中，在式IVa中，R1和R2与它们各自连接的碳原子和W合在一起形成芳基、环烯基、杂芳基或杂环基团，所述芳基、环烯基、杂芳基或杂环基团含有至少5个原子，并且选择性地含有或在杂芳基和杂环基团的情况下另外含有1至3个选自氧、氮和硫的杂原子，并且其中的杂芳基或杂环基团是单环的；在式IVb中，R1和R2与它们各自连接的碳原子和W′合在一起形成环烷基、环烯基或杂环基团，所述环烷基、环烯基或杂环基团含有至少5个原子，并且选择性地含有或在杂环基团的情况下另外含有1至3个选自氧、氮和硫的杂原子，并且其中的杂环基团是单环的；并且式IVa或IVb中的所述芳基、环烷基、环烯基、杂芳基或杂环基团在任何能够进行取代的环原子上选择性地被1-3个取代基所取代，所述取代基选自烷基、取代的烷基、烷氧基、取代的烷氧基、酰基、酰基氨基、硫代羰基氨基、酰氧基、氨基、取代的氨基、脒基、烷基脒基、硫代脒基、氨基酰基、氨基羰基氨基、氨基硫代羰基氨基、氨基羰基氧基、芳基、取代的芳基、芳氧基、取代的芳氧基、芳氧基芳基、取代的芳氧基芳基、氰基、卤素、羟基、硝基、氧代、羧基、环烷基、取代的环烷基、胍基、胍基砜、巯基、烷硫基、取代的烷硫基、芳硫基、取代的芳硫基、环烷硫基、取代的环烷硫基、杂芳基硫基、取代的杂芳硫基、杂环硫基、取代的杂环硫基、杂芳基、取代的杂芳基、杂环、取代的杂环、环烷氧基、取代的环烷氧基、杂芳氧基、取代的杂芳氧基、杂环氧基、取代的杂环氧基、氧羰基氨基、氧硫代羰基氨基、-OS(O)2-烷基、-OS(O)2-取代的烷基、-OS(O)2-芳基、-OS(O)2-取代的芳基、-OS(O)2-杂芳基、-OS(O)2-取代的杂芳基、-OS(O)2-杂环、-OS(O)2取代的杂环、-OSO2-NRR(其中R彼此独立地是氢或烷基)、-NRS(O)2-烷基、-NRS(O)2-取代的烷基、-NRS(O)2-芳基、-NRS(O)2-取代的芳基、-NRS(O)2-杂芳基、-NRS(O)2-取代的杂芳基、-NRS(O)2-杂环、-NRS(O)2-取代的杂环、-NRS(O)2-NR-烷基、-NRS(O)2-NR-取代的烷基、-NRS(O)2-NR-芳基、-NRS(O)2-NR-取代的芳基、-NRS(O)2-NR-杂芳基、-NRS(O)2-NR-取代的杂芳基、-NRS(O)2-NR-杂环、-NRS(O)2-NR-取代的杂环(其中R是氢或烷基)、-N-[S(O)2-R′]2和-N-[S(O)2-NR′]2，其中各R′彼此独立地选自烷基、取代的烷基、芳基、取代的芳基、杂芳基、取代的杂芳基、杂环和取代的杂环；R13选自氢、C1-10烷基、Cy和Cy-C1-10烷基，其中的烷基选择性地被1至4个彼此独立地选自Ra的取代基所取代；Cy选择性地被1至4个彼此独立地选自Rb的取代基所取代；R14选自氢、C1-10烷基、C2-10链烯基、C2-10链炔基、Cy、Cy-C1-10烷基、Cy-C2-10链烯基和Cy-C2-10链炔基，其中的烷基、链烯基和链炔基选择性地被1至4个选自苯基和Rx的取代基所取代；Cy选择性地被1至4个彼此独立地选自Ry的取代基所取代；或者R13、R14与它们所连接的原子合在一起形成含有0-2个选自N、O和S的另外的杂原子的单环或二环；R15选自C1-10烷基、C2-10链烯基、C2-10链炔基、芳基、芳基-C1-10烷基、杂芳基、杂芳基-C1-10烷基，其中的烷基、链烯基和链炔基选择性地被1至4个选自Rx的取代基所取代；芳基和杂芳基选择性地被1至4个彼此独立地选自Ry的取代基所取代；或者R14、R15与它们所连接的碳合在一起形成含有0-2个选自N、O和S的杂原子的3-7元单环或二环；
Ra选自Cy和选自Rx的基团，其中Cy选择性地被1至4个彼此独立地选自Rc的取代基所取代；Rb选自Ra、C1-10烷基、C2-10链烯基、C2-10链炔基、芳基、芳基-C1-10烷基、杂芳基、杂芳基-C1-10烷基，其中的烷基、链烯基、链炔基、芳基、杂芳基选择性地被一个彼此独立地选自Rc的基团所取代；Rc选自卤素、NO2、C(O)ORf、C1-4烷基、C1-4烷氧基、芳基、芳基C1-4烷基、芳氧基、杂芳基、NRfRg、RfC(O)Rg、NRfC(O)NRfRg和CN；Rd和Re彼此独立地选自氢、C1-10烷基、C2-10链烯基、C2-10链炔基、Cy和Cy-C1-10烷基，其中的烷基、链烯基、链炔基和Cy选择性地被1至4个彼此独立地选自Rc的取代基所取代；或者Rd和Re与它们所连接的原子合在一起形成含有0-2个独立选自氧、硫和氮的另外的杂原子的5-7元杂环；Rf和Rg彼此独立地选自氢、C1-10烷基、Cy和Cy-C1-10烷基，其中的Cy选择性地被C1-10烷基所取代；或者Rf和Rg与它们所连接的碳合在一起形成含有0-2个彼此独立地选自氧、硫和氮的杂原子的5-7元环；Rh选自氢、C1-10烷基、C2-10链烯基、C2-10链炔基、氰基、芳基、芳基C1-10烷基、杂芳基、杂芳基C1-10烷基和-SO2Ri；其中的烷基、链烯基、链炔基选择性地被1至4个彼此独立地选自Ra的取代基所取代；芳基和杂芳基分别选择性地被1至4个彼此独立地选自Rb的取代基所取代；Ri选自C1-10烷基、C2-10链烯基、C2-10链炔基和芳基；其中的烷基、链烯基、链炔基和芳基分别选择性地被1至4个彼此独立地选自Rc的取代基所取代；Rx选自-ORd、-NO2、卤素、-S(O)mRd、-SRd、-S(O)2ORd、-S(O)mNRdRe、-NRdRe、-O(CRfRg)nNRdRe、-C(O)Rd、-CO2Rd、-CO2(CRfRg)nCONRdRe、-OC(O)Rd、-CN、-C(O)NRdRe、-NRdC(O)Re、-OC(O)NRdRe、-NRdC(O)ORe、-NRdC(O)NRdRe、-CRd(N-ORe)、CF3、氧代、NRdC(O)NRdSO2Ri、NRdS(O)mRe、-OS(O)2ORd和-OP(O)(ORd)2；Ry选自Rx、C1-10烷基、C2-10链烯基、C2-10链炔基、芳基、芳基C1-10烷基、杂芳基C1-10烷基、环烷基、杂环基；其中的烷基、链烯基、链炔基和芳基分别选择性地被1至4个彼此独立地选自Rx的取代基所取代；Cy是环烷基、杂环、芳基或杂芳基；m是1至2的整数；n是1至10的整数；W选自碳和氮；W′选自碳、氮、氧、硫、S(O)和S(O)2；X′选自-C(O)ORd、-P(O)(ORd)(ORe)、-P(O)(Rd)(ORe)、-S(O)mORd、-C(O)NRdRh和-5-四唑基；并且其中式IVa和/或IVb化合物对VLA-4的结合亲和性用IC50表达时为大约15μM或更低。
优选在上述方法中，R1和R2与它们各自连接的碳原子和W合在一起形成在杂芳基环中含有两个氮原子的杂芳基或取代的杂芳基。该杂芳基环还可以选择性地含有其它杂原子例如氧或硫。更优选R1和R2与它们各自连接的碳原子和W合在一起形成哒嗪、嘧啶、吡嗪、1-氧代-1，2，5-噻二唑或1，1-二氧代-1，2，5-噻二唑环；更优选嘧啶、吡嗪、1-氧代-1，2，5-噻二唑或1，1-二氧代-1，2，5-噻二唑环；其中的哒嗪、嘧啶、吡嗪、1-氧代-1，2，5-噻二唑或1，1-二氧代-1，2，5-噻二唑环选择性地被1至3个取代基所取代，所述取代基选自烷基、取代的烷基、烷氧基、取代的烷氧基、氨基、取代的氨基、环烷基、取代的环烷基、芳基、取代的芳基、杂芳基、取代的杂芳基、杂环、取代的杂环和卤素。
优选X′是-C(O)ORd。
在一个优选的实施方案中，上述方法使用式Va、Vc、Vd、Ve或Vf的化合物
其中R13、R14、R15和X′如文中所定义；R5选自烷基、取代的烷基、链烯基、取代的链烯基、芳基、取代的芳基、环烷基、取代的环烷基、环烯基、取代的环烯基、杂环、取代的杂环、杂芳基和取代的杂芳基；R6选自氢、烷基、取代的烷基、环烷基、取代的环烷基、环烯基、取代的环烯基、杂环、取代的杂环、芳基、取代的芳基、杂芳基、取代的杂芳基和-SO2R10，其中R10选自烷基、取代的烷基、环烷基、取代的环烷基、环烯基、取代的环烯基、杂环、取代的杂环、芳基、取代的芳基、杂芳基、取代的杂芳基；R7和R8彼此独立地选自氢、烷基、取代的烷基、环烷基、取代的环烷基、芳基、取代的芳基、杂芳基、取代的杂芳基、杂环、取代的杂环和卤素；R16和R17彼此独立地选自氢、烷基、取代的烷基、烷氧基、取代的烷氧基、氨基、取代的氨基、环烷基、取代的环烷基、芳基、取代的芳基、杂芳基、取代的杂芳基、杂环、取代的杂环和卤素；R18选自烷基、取代的烷基、烷氧基、取代的烷氧基、氨基、取代的氨基、环烷基、取代的环烷基、芳基、取代的芳基、杂芳基、取代的杂芳基、杂环和取代的杂环；R20选自氢、烷基、取代的烷基、烷氧基、取代的烷氧基、环烷基、取代的环烷基、芳基、取代的芳基、杂芳基、取代的杂芳基、杂环、取代的杂环和卤素；R21选自烷基、取代的烷基、烷氧基、取代的烷氧基、氨基、取代的氨基、环烷基、取代的环烷基、芳基、取代的芳基、杂环和取代的杂环；b是1或2；及其对映体、非对映体和可药用盐。
更优选该方法使用式Vd、Ve或Vf的化合物。
另一方面，本发明涉及在患者中治疗由VLA-4介导的疾病的方法，该方法包括，施用含有可药用载体以及治疗有效量的式VIa和/或VIb化合物及其对映体、非对映体和可药用盐的药物组合物 其中，在式VIa中，R1和R2与它们各自连接的碳原子和W合在一起形成芳基、环烯基、杂芳基或杂环基团，所述芳基、环烯基、杂芳基或杂环基团含有至少5个原子，并且选择性地含有或在杂芳基和杂环基团的情况下另外含有1至3个选自氧、氮和硫的杂原子，并且其中的杂芳基或杂环基团是单环的；在式VIb中，R1和R2与它们各自连接的碳原子和W′合在一起形成环烷基、环烯基或杂环基团，所述环烷基、环烯基或杂环基团含有至少5个原子，并且选择性地含有或在杂环基团的情况下另外含有1至3个选自氧、氮和硫的杂原子，并且其中的杂环基团是单环的；并且式VIa或VIb中的所述芳基、环烷基、环烯基、杂芳基或杂环基团在任何能够进行取代的环原子上选择性地被1-3个取代基所取代，所述取代基选自烷基、取代的烷基、烷氧基、取代的烷氧基、酰基、酰基氨基、硫代羰基氨基、酰氧基、氨基、取代的氨基、脒基、烷基脒基、硫代脒基、氨基酰基、氨基羰基氨基、氨基硫代羰基氨基、氨基羰基氧基、芳基、取代的芳基、芳氧基、取代的芳氧基、芳氧基芳基、取代的芳氧基芳基、氰基、卤素、羟基、硝基、氧代、羧基、环烷基、取代的环烷基、胍基、胍基砜、巯基、烷硫基、取代的烷硫基、芳硫基、取代的芳硫基、环烷硫基、取代的环烷硫基、杂芳基硫基、取代的杂芳硫基、杂环硫基、取代的杂环硫基、杂芳基、取代的杂芳基、杂环、取代的杂环、环烷氧基、取代的环烷氧基、杂芳氧基、取代的杂芳氧基、杂环氧基、取代的杂环氧基、氧羰基氨基、氧硫代羰基氨基、-OS(O)2-烷基、-OS(O)2-取代的烷基、-OS(O)2-芳基、-OS(O)2-取代的芳基、-OS(O)2-杂芳基、-OS(O)2-取代的杂芳基、-OS(O)2-杂环、-OS(O)2取代的杂环、-OSO2-NRR(其中R彼此独立地是氢或烷基)、-NRS(O)2-烷基、-NRS(O)2-取代的烷基、-NRS(O)2-芳基、 -NRS(O)2-取代的芳基、-NRS(O)2-杂芳基、-NRS(O)2-取代的杂芳基、-NRS(O)2-杂环、-NRS(O)2-取代的杂环、-NRS(O)2-NR-烷基、-NRS(O)2-NR-取代的烷基、-NRS(O)2-NR-芳基、-NRS(O)2-NR-取代的芳基、-NRS(O)2-NR-杂芳基、-NRS(O)2-NR-取代的杂芳基、-NRS(O)2-NR-杂环、-NRS(O)2-NR-取代的杂环(其中R是氢或烷基)、-N-[S(O)2-R′]2和-N-[S(O)2-NR′]2，其中各R′彼此独立地选自烷基、取代的烷基、芳基、取代的芳基、杂芳基、取代的杂芳基、杂环和取代的杂环；R23选自氢、选择性地被1至4个彼此独立地选自Ra′的取代基取代的C1-10烷基，选择性地被1至4个彼此独立地选自Rb′的取代基取代的Cy；R24选自Ar1-Ar2-C1-10烷基、Ar1-Ar2-C2-10链烯基、Ar1-Ar2-C2-10链炔基；其中Ar1和Ar2彼此独立地是芳基或杂芳基，所述芳基和杂芳基选择性地被1至4个彼此独立地选自Rb′的取代基所取代；其中的烷基、链烯基和链炔基选择性地被1至4个彼此独立地选自Ra′的取代基所取代；R25选自氢、C1-10烷基、C2-10链烯基、C2-10链炔基、芳基、芳基-C1-10烷基、杂芳基和杂芳基-C1-10烷基，其中的烷基、链烯基和链炔基选择性地被1至4个选自Ra′的取代基所取代；芳基和杂芳基选择性地被1至4个彼此独立地选自Rb′的取代基所取代；Ra′选自Cy、-ORd′、-NO2、卤素、-S(O)mRd′、-SRd′、-S(O)2ORd′、-S(O)mNRd′Re′、-NRd′Re′、-O(CRf′Rg′)nNRd′Re′、-C(O)Rd′、-CO2Rd′、-CO2(CRf′Rg′)nCONRd′Re′、-OC(O)Rd′、-CN、-C(O)NRd′Re′、-NRd′C(O)Re′、-OC(O)NRd′Re′、-NRd′C(O)ORe′、-NRd′C(O)NRd′Re′、-CRd′(N-ORe′)、CF3和-OCF3；其中Cy选择性地被1至4个彼此独立地选自Rc′的取代基所取代；Rb′选自Ra′、C1-10烷基、C2-10链烯基、C2-10链炔基、芳基C1-10烷基、杂芳基-C1-10烷基，其中的烷基、链烯基、链炔基、芳基、杂芳基选择性地被彼此独立地选自Rc′的基团所取代；Rc′选自卤素、氨基、羧基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、芳基、芳基C1-4烷基、羟基、CF3和芳氧基；Rd′和Re′彼此独立地选自氢、C1-10烷基、C2-10链烯基、C2-10链炔基、Cy和Cy-C1-10烷基，其中的烷基、链烯基、链炔基和Cy选择性地被1至4个彼此独立地选自Rc′的取代基所取代；或者Rd′和Re′与它们所连接的原子合在一起形成含有0-2个选自氧、硫和氮的另外的杂原子的5-7元杂环；Rf′和Rg′彼此独立地选自氢、C1-10烷基、Cy和Cy-C1-10烷基；或者Rf′和Rg′与它们所连接的碳合在一起形成含有0-2个彼此独立地选自氧、硫和氮的杂原子的5-7元环；Rh′选自氢、C1-10烷基、C2-10链烯基、C2-10链炔基、氰基、芳基、芳基C1-10烷基、杂芳基、杂芳基C1-10烷基或-SO2Ri′；其中的烷基、链烯基和链炔基选择性地被1至4个彼此独立地选自Ra′的取代基所取代；芳基和杂芳基分别选择性地被1至4个彼此独立地选自Rb′的取代基所取代；Ri′选自C1-10烷基、C2-10链烯基、C2-10链炔基和芳基；其中的烷基、链烯基、链炔基和芳基分别选择性地被1至4个彼此独立地选自Rc′的取代基所取代；Cy是环烷基、杂环、芳基或杂芳基；X″选自-C(O)ORd′、-P(O)(ORd′)(ORe′)、-P(O)(Rd′)(ORe′)、-S(O)mORd′、-C(O)NRd′Rh′和-5-四唑基；m是1至2的整数；n是1至10的整数；并且其中式VIa和/或VIb化合物对VLA-4的结合亲和性用IC50表达时为大约15μM或更低。
优选在上述方法中，R1和R2与它们各自连接的碳原子和W合在一起形成在杂芳基环中含有两个氮原子的杂芳基或取代的杂芳基。该杂芳基环还可以选择性地含有其它杂原子例如氧或硫。更优选R1和R2与它们各自连接的碳原子和W合在一起形成哒嗪、嘧啶、吡嗪、1-氧代-1，2，5-噻二唑或1，1-二氧代-1，2，5-噻二唑环；更优选嘧啶、吡嗪、1-氧代-1，2，5-噻二唑或1，1-二氧代-1，2，5-噻二唑环；其中的哒嗪、嘧啶、吡嗪、1-氧代-1，2，5-噻二唑或1，1-二氧代-1，2，5-噻二唑环选择性地被1至3个取代基所取代，所述取代基选自烷基、取代的烷基、烷氧基、取代的烷氧基、氨基、取代的氨基、环烷基、取代的环烷基、芳基、取代的芳基、杂芳基、取代的杂芳基、杂环、取代的杂环和卤素。
优选X″是-C(O)ORd′。
优选R24是-CH2-Ar2-Ar1并且R25是氢。
在一个优选的实施方案中，上述方法使用式VIIa、VIIc、VIId、VIIe或VIIf的化合物 其中R23、R24、R25和X″如文中所定义；R5选自烷基、取代的烷基、链烯基、取代的链烯基、芳基、取代的芳基、环烷基、取代的环烷基、环烯基、取代的环烯基、杂环、取代的杂环、杂芳基和取代的杂芳基；R6选自氢、烷基、取代的烷基、环烷基、取代的环烷基、环烯基、取代的环烯基、杂环、取代的杂环、芳基、取代的芳基、杂芳基、取代的杂芳基和-SO2R10，其中R10选自烷基、取代的烷基、环烷基、取代的环烷基、环烯基、取代的环烯基、杂环、取代的杂环、芳基、取代的芳基、杂芳基、取代的杂芳基；R7和R8彼此独立地选自氢、烷基、取代的烷基、环烷基、取代的环烷基、芳基、取代的芳基、杂芳基、取代的杂芳基、杂环、取代的杂环和卤素；R16和R17彼此独立地选自氢、烷基、取代的烷基、烷氧基、取代的烷氧基、氨基、取代的氨基、环烷基、取代的环烷基、芳基、取代的芳基、杂芳基、取代的杂芳基、杂环、取代的杂环和卤素；R18选自烷基、取代的烷基、烷氧基、取代的烷氧基、氨基、取代的氨基、环烷基、取代的环烷基、芳基、取代的芳基、杂芳基、取代的杂芳基、杂环和取代的杂环；R20选自氢、烷基、取代的烷基、烷氧基、取代的烷氧基、环烷基、取代的环烷基、芳基、取代的芳基、杂芳基、取代的杂芳基、杂环、取代的杂环和卤素；R21选自烷基、取代的烷基、烷氧基、取代的烷氧基、氨基、取代的氨基、环烷基、取代的环烷基、芳基、取代的芳基、杂环和取代的杂环；b是1或2；及其对映体、非对映体和可药用盐。
更优选该方法使用式VIId、VIIe或VIIf的化合物。
本发明的化合物和药物组合物可用于治疗由VLA-4或白细胞粘着所介导的疾病。所述疾病包括，例如，哮喘、早老性痴呆、动脉粥样硬化、AIDS痴呆、糖尿病(包括急性幼年型糖尿病)、炎性肠疾病(包括溃疡型结肠炎和节段性回肠炎)、多发性硬化、类风湿性关节炎、组织移植、肿瘤转移、脑膜炎、脑炎、中风和其它脑创伤、肾炎、视网膜炎、特应性皮炎、牛皮癣、心肌缺血和急性白细胞介导的肺损伤例如成人呼吸窘迫综合征中所出现的肺损伤。
其它疾病包括但不仅限于，炎性疾病如结节性红斑、过敏性结膜炎、视神经炎、眼色素层炎、过敏性鼻炎、强直性脊柱炎、牛皮癣性关节炎、结节性脉管炎、莱特尔氏综合征、系统性红斑狼疮、进行性系统性硬化病、多肌炎、皮肤肌炎、韦格内氏肉芽肿病、主动脉炎、肉状瘤病、淋巴细胞减少、颞动脉炎、心包炎、心肌炎、充血性心衰、结节性多动脉炎、高血压综合征、过敏、嗜曙红细胞过多综合征、Churg-Strauss综合征、慢性阻塞性肺疾病、高血压性肺炎、慢性活动性肝炎、间质性膀胱炎、自身免疫性内分泌衰竭、原发性胆汁性肝硬变、自身免疫性再生障碍性贫血、慢性迁延性肝炎和甲状腺炎。
在一个优选实施方案中，由VLA-4介导的疾病是炎性疾病。
本发明还涉及用于治疗由VLA-4或白细胞粘着所介导的疾病的新化合物。因此，一方面，本发明涉及式Ia和/或Ib的化合物及其对映体、非对映体和可药用盐 其中，在式Ia中，R1和R2与它们各自连接的碳原子和W合在一起形成芳基、环烯基、杂芳基或杂环基团，所述芳基、环烯基、杂芳基或杂环基团含有至少5个原子，并且选择性地含有或在杂芳基和杂环基团的情况下另外含有1至3个选自氧、氮和硫的杂原子，并且其中的杂芳基或杂环基团是单环的；在式Ib中，R1和R2与它们各自连接的碳原子和W′合在一起形成环烷基、环烯基或杂环基团，所述环烷基、环烯基或杂环基团含有至少5个原子，并且选择性地含有或在杂环基团的情况下另外含有1至3个选自氧、氮和硫的杂原子，并且其中的杂环基团是单环的；并且式Ia或Ib中的所述芳基、环烷基、环烯基、杂芳基或杂环基团在任何能够进行取代的环原子上选择性地被1-3个取代基所取代，所述取代基选自烷基、取代的烷基、烷氧基、取代的烷氧基、酰基、酰基氨基、硫代羰基氨基、酰氧基、氨基、取代的氨基、脒基、烷基脒基、硫代脒基、氨基酰基、氨基羰基氨基、氨基硫代羰基氨基、氨基羰基氧基、芳基、取代的芳基、芳氧基、取代的芳氧基、芳氧基芳基、取代的芳氧基芳基、氰基、卤素、羟基、硝基、氧代、羧基、环烷基、取代的环烷基、胍基、胍基砜、巯基、烷硫基、取代的烷硫基、芳硫基、取代的芳硫基、环烷硫基、取代的环烷硫基、杂芳基硫基、取代的杂芳硫基、杂环硫基、取代的杂环硫基、杂芳基、取代的杂芳基、杂环、取代的杂环、环烷氧基、取代的环烷氧基、杂芳氧基、取代的杂芳氧基、杂环氧基、取代的杂环氧基、氧羰基氨基、氧硫代羰基氨基、-OS(O)2-烷基、-OS(O)2-取代的烷基、-OS(O)2-芳基、-OS(O)2-取代的芳基、-OS(O)2-杂芳基、-OS(O)2-取代的杂芳基、-OS(O)2-杂环、-OS(O)2取代的杂环、-OSO2-NRR(其中R彼此独立地是氢或烷基)、-NRS(O)2-烷基、-NRS(O)2-取代的烷基、-NRS(O)2-芳基、-NRS(O)2-取代的芳基、-NRS(O)2-杂芳基、-NRS(O)2-取代的杂芳基、-NRS(O)2-杂环、-NRS(O)2-取代的杂环、-NRS(O)2-NR-烷基、-NRS(O)2-NR-取代的烷基、-NRS(O)2-NR-芳基、-NRS(O)2-NR-取代的芳基、-NRS(O)2-NR-杂芳基、-NRS(O)2-NR-取代的杂芳基、-NRS(O)2-NR-杂环、-NRS(O)2-NR-取代的杂环(其中R是氢或烷基)、-N-[S(O)2-R′]2和-N-[S(O)2-NR′]2，其中各R′彼此独立地选自烷基、取代的烷基、芳基、取代的芳基、杂芳基、取代的杂芳基、杂环和取代的杂环；R3是-(CH2)x-Ar-R9，其中Ar是芳基、取代的芳基、杂芳基和取代的杂芳基；R9选自酰基、酰基氨基、酰氧基、氨基酰基、氨基羰基氨基、氨基硫代羰基氨基、氨基羰基氧基、氧羰基氨基、氧硫代羰基氨基、硫代脒基、硫代羰基氨基、氨基磺酰基氨基、氨基磺酰氧基、氨基磺酰基、氧磺酰基氨基和氧磺酰基；x是0至4的整数；R3′选自氢、异丙基、-CH2Z，其中Z选自氢、羟基、酰基氨基、烷基、烷氧基、芳氧基、芳基、芳氧基芳基、羧基、羧基烷基、羧基-取代的烷基、羧基-环烷基、羧基-取代的环烷基、羧基芳基、羧基-取代的芳基、羧基杂芳基、羧基-取代的杂芳基、羧基杂环、羧基-取代的杂环、环烷基、取代的烷基、取代的烷氧基、取代的芳基、取代的芳氧基、取代的芳氧基芳基、取代的环烷基、杂芳基、取代的杂芳基、杂环和取代的杂环；Q选自-O-、-S-、-S(O)-、-S(O)2和-NR4-；R4选自氢、烷基、取代的烷基、链烯基、取代的链烯基、环烷基、取代的环烷基、环烯基、取代的环烯基、芳基、取代的芳基、杂芳基、取代的杂芳基、杂环和取代的杂环，或者，任选地，R4和R1或R4和R2与它们所连接的原子合在一起形成杂芳基、取代的杂芳基、杂环或取代的杂环基团；W选自氮和碳；W′选自氮、碳、氧、硫、S(O)和S(O)2；X选自羟基、烷氧基、取代的烷氧基、链烯氧基、取代的链烯氧基、环烷氧基、取代的环烷氧基、环烯氧基、取代的环烯氧基、芳氧基、取代的芳氧基、杂芳氧基、取代的杂芳氧基、杂环氧基、取代的杂环氧基和-NR″R″，其中各R″彼此独立地选自氢、烷基、取代的烷基、链烯基、取代的链烯基、环烷基、取代的环烷基、芳基、取代的芳基、杂芳基、取代的杂芳基、杂环和取代的杂环；并且其中式Ia和/或Ib化合物对VLA-4的结合亲和性用IC50表达时为大约15μM或更低。
更优选R3是下式的基团 其中R9和x如文中所定义。优选R9是在苯环的对位；x是1至4的整数，更优选x是1。
优选R3′是氢。
在一个优选的实施方案中，R9选自-O-Z-NR11R11′和-O-Z-R12，其中R11和R11′彼此独立地选自氢、烷基、取代的烷基、环烷基、取代的环烷基、环烯基、取代的环烯基、杂环、取代的杂环，以及其中的R11和R11′连接在一起形成杂环或取代的杂环，R12选自杂环和取代的杂环，Z选自-C(O)-和-SO2-。更优选R9是-OC(O)NR11R11′，其中R11和R11′如文中所定义。
优选在上述化合物中，Z是-C(O)-，Q优选是-NR4-。
在一个优选的实施方案中，本发明涉及式IIa或IIb的化合物 其中X如文中所定义；R3是-(CH2)x-Ar-R9，其中Ar是芳基、取代的芳基、杂芳基和取代的杂芳基；R9选自酰基、酰基氨基、酰氧基、氨基酰基、氨基羰基氨基、氨基硫代羰基氨基、氨基羰基氧基、氧羰基氨基、氧硫代羰基氨基、硫代脒基、硫代羰基氨基、氨基磺酰基氨基、氨基磺酰氧基、氨基磺酰基、氧磺酰基氨基和氧磺酰基；x是0至4的整数；R3′选自氢、异丙基、-CH2Z，其中Z选自氢、羟基、酰基氨基、烷基、烷氧基、芳氧基、芳基、芳氧基芳基、羧基、羧基烷基、羧基-取代的烷基、羧基-环烷基、羧基-取代的环烷基、羧基芳基、羧基-取代的芳基、羧基杂芳基、羧基-取代的杂芳基、羧基杂环、羧基-取代的杂环、环烷基、取代的烷基、取代的烷氧基、取代的芳基、取代的芳氧基、取代的芳氧基芳基、取代的环烷基、杂芳基、取代的杂芳基、杂环和取代的杂环；环A和环B彼此独立地选自在杂芳基环中含有两个氮原子的杂芳基或取代的杂芳基；R5选自烷基、取代的烷基、链烯基、取代的链烯基、芳基、取代的芳基、环烷基、取代的环烷基、环烯基、取代的环烯基、杂环、取代的杂环、杂芳基和取代的杂芳基；R6选自氢、烷基、取代的烷基、环烷基、取代的环烷基、环烯基、取代的环烯基、杂环、取代的杂环、芳基、取代的芳基、杂芳基、取代的杂芳基和SO2-R10，其中R10选自烷基、取代的烷基、环烷基、取代的环烷基、环烯基、取代的环烯基、杂环、取代的杂环、芳基、取代的芳基、杂芳基、取代的杂芳基；或者，任选地，R4和环A、R4和R5、R4和R6或R5和R6之一与它们所连接的原子合在一起形成杂环或取代的杂环；其对映体、非对映体和可药用盐；条件是，环B不形成6-氨基或取代的氨基嘧啶-4-基。
优选R3′是氢。优选x是1至4的整数；更优选x是1。
优选环A形成哒嗪、嘧啶或吡嗪环；更优选嘧啶或吡嗪环；其中的哒嗪、嘧啶或吡嗪环选择性地被1至3个取代基所取代，所述取代基选自烷基、取代的烷基、烷氧基、取代的烷氧基、氨基、取代的氨基、环烷基、取代的环烷基、芳基、取代的芳基、杂芳基、取代的杂芳基、杂环、取代的杂环和卤素。
优选环B形成哒嗪、嘧啶、吡嗪、1-氧代-1，2，5-噻二唑或1，1-二氧代-1，2，5-噻二唑环；更优选嘧啶、吡嗪、1-氧代-1，2，5-噻二唑或1，1-二氧代-1，2，5-噻二唑环；其中的哒嗪、嘧啶或吡嗪环选择性地被1至3个取代基所取代，所述取代基选自烷基、取代的烷基、烷氧基、取代的烷氧基、氨基、取代的氨基、环烷基、取代的环烷基、芳基、取代的芳基、杂芳基、取代的杂芳基、杂环、取代的杂环和卤素。
在另一个优选的实施方案中，本发明涉及式IIIa、IIIc、IIId、IIIe或IIIf的化合物 其中X如文中所定义；R3是-(CH2)x-Ar-R9，其中Ar是芳基、取代的芳基、杂芳基和取代的杂芳基；R9选自酰基、酰基氨基、酰氧基、氨基酰基、氨基羰基氨基、氨基硫代羰基氨基、氨基羰基氧基、氧羰基氨基、氧硫代羰基氨基、硫代脒基、硫代羰基氨基、氨基磺酰基氨基、氨基磺酰氧基、氨基磺酰基、氧磺酰基氨基和氧磺酰基；x是0至4的整数；R3′选自氢、异丙基、-CH2Z，其中Z选自氢、羟基、酰基氨基、烷基、烷氧基、芳氧基、芳基、芳氧基芳基、羧基、羧基烷基、羧基-取代的烷基、羧基-环烷基、羧基-取代的环烷基、羧基芳基、羧基-取代的芳基、羧基杂芳基、羧基-取代的杂芳基、羧基杂环、羧基-取代的杂环、环烷基、取代的烷基、取代的烷氧基、取代的芳基、取代的芳氧基、取代的芳氧基芳基、取代的环烷基、杂芳基、取代的杂芳基、杂环和取代的杂环；R4′选自氢和烷基，或者，任选地，R4′和R5、R4′和R6、R5和R6、R5和R8或R6和R8之一与它们所连接的原子合在一起形成选择性地含有1至3个选自氧、氮和硫的另外的杂原子的杂环、取代的杂环、杂芳基或取代的杂芳基；R4″选自氢和烷基；R5选自烷基、取代的烷基、链烯基、取代的链烯基、芳基、取代的芳基、环烷基、取代的环烷基、环烯基、取代的环烯基、杂环、取代的杂环、杂芳基和取代的杂芳基；R6选自氢、烷基、取代的烷基、环烷基、取代的环烷基、环烯基、取代的环烯基、杂环、取代的杂环、芳基、取代的芳基、杂芳基、取代的杂芳基和-SO2R10，其中R10选自烷基、取代的烷基、环烷基、取代的环烷基、环烯基、取代的环烯基、杂环、取代的杂环、芳基、取代的芳基、杂芳基、取代的杂芳基；R7和R8彼此独立地选自氢、烷基、取代的烷基、环烷基、取代的环烷基、芳基、取代的芳基、杂芳基、取代的杂芳基、杂环、取代的杂环和卤素；R16和R17彼此独立地选自氢、烷基、取代的烷基、烷氧基、取代的烷氧基、氨基、取代的氨基、环烷基、取代的环烷基、芳基、取代的芳基、杂芳基、取代的杂芳基、杂环、取代的杂环和卤素；R18选自烷基、取代的烷基、烷氧基、取代的烷氧基、氨基、取代的氨基、环烷基、取代的环烷基、芳基、取代的芳基、杂芳基、取代的杂芳基、杂环和取代的杂环；R20选自氢、烷基、取代的烷基、烷氧基、取代的烷氧基、环烷基、取代的环烷基、芳基、取代的芳基、杂芳基、取代的杂芳基、杂环、取代的杂环和卤素；R21选自烷基、取代的烷基、烷氧基、取代的烷氧基、氨基、取代的氨基、环烷基、取代的环烷基、芳基、取代的芳基、杂环和取代的杂环；b是1或2；其对映体、非对映体和可药用盐。
在上述化合物中，优选R3′是氢。优选x是1至4的整数；更优选x是1。
优选所述化合物选自式IIId、IIIe或IIIf的化合物。
另一方面，本发明涉及式IVa化合物及其对映体、非对映体和可药用盐
其中，R1和R2与它们各自连接的碳原子和W合在一起形成在杂芳基环中含有两个氮原子的杂芳基；并且其中所述的杂芳基在任何能够进行取代的环原子上选择性地被1-3个取代基所取代，所述取代基选自烷基、取代的烷基、烷氧基、取代的烷氧基、酰基、酰基氨基、硫代羰基氨基、酰氧基、氨基、取代的氨基、脒基、烷基脒基、硫代脒基、氨基酰基、氨基羰基氨基、氨基硫代羰基氨基、氨基羰基氧基、芳基、取代的芳基、芳氧基、取代的芳氧基、芳氧基芳基、取代的芳氧基芳基、氰基、卤素、羟基、硝基、氧代、羧基、环烷基、取代的环烷基、胍基、胍基砜、巯基、烷硫基、取代的烷硫基、芳硫基、取代的芳硫基、环烷硫基、取代的环烷硫基、杂芳基硫基、取代的杂芳硫基、杂环硫基、取代的杂环硫基、杂芳基、取代的杂芳基、杂环、取代的杂环、环烷氧基、取代的环烷氧基、杂芳氧基、取代的杂芳氧基、杂环氧基、取代的杂环氧基、氧羰基氨基、氧硫代羰基氨基、-OS(O)2-烷基、-OS(O)2-取代的烷基、-OS(O)2-芳基、-OS(O)2-取代的芳基、-OS(O)2-杂芳基、-OS(O)2-取代的杂芳基、-OS(O)2-杂环、-OS(O)2取代的杂环、-OSO2-NRR(其中R彼此独立地是氢或烷基)、-NRS(O)2-烷基、-NRS(O)2-取代的烷基、-NRS(O)2-芳基、-NRS(O)2-取代的芳基、-NRS(O)2-杂芳基、-NRS(O)2-取代的杂芳基、-NRS(O)2-杂环、-NRS(O)2-取代的杂环、-NRS(O)2-NR-烷基、-NRS(O)2-NR-取代的烷基、-NRS(O)2-NR-芳基、-NRS(O)2-NR-取代的芳基、-NRS(O)2-NR-杂芳基、-NRS(O)2-NR-取代的杂芳基、-NRS(O)2-NR-杂环、-NRS(O)2-NR-取代的杂环(其中R是氢或烷基)、-N-[S(O)2-R′]2和-N-[S(O)2-NR′]2，其中各R′彼此独立地选自烷基、取代的烷基、芳基、取代的芳基、杂芳基、取代的杂芳基、杂环和取代的杂环；R13选自氢、C1-10烷基、Cy和Cy-C1-10烷基，其中的烷基选择性地被1至4个彼此独立地选自Ra的取代基所取代；Cy选择性地被1至4个彼此独立地选自Rb的取代基所取代；
R14选自氢、C1-10烷基、C2-10链烯基、C2-10链炔基、Cy、Cy-C1-10烷基、Cy-C2-10链烯基和Cy-C2-10链炔基，其中的烷基、链烯基和链炔基选择性地被1至4个选自苯基和Rx的取代基所取代；Cy选择性地被1至4个彼此独立地选自Ry的取代基所取代；或者R13、R14与它们所连接的原子合在一起形成含有0-2个选自N、O和S的另外的杂原子的单环或二环；R15选自C1-10烷基、C2-10链烯基、C2-10链炔基、芳基、芳基-C1-10烷基、杂芳基、杂芳基-C1-10烷基，其中的烷基、链烯基和链炔基选择性地被1至4个选自Rx的取代基所取代；芳基和杂芳基选择性地被1至4个彼此独立地选自Ry的取代基所取代；或者R14、R15与它们所连接的碳合在一起形成含有0-2个选自N、O和S的杂原子的3-7元单环或二环；Ra选自Cy和选自Rx的基团，其中Cy选择性地被1至4个彼此独立地选自Rc的取代基所取代；Rb选自Ra、C1-10烷基、C2-10链烯基、C2-10链炔基、芳基、芳基-C1-10烷基、杂芳基、杂芳基-C1-10烷基，其中的烷基、链烯基、链炔基、芳基、杂芳基选择性地被一个彼此独立地选自Rc的基团所取代；Rc选自卤素、NO2、C(O)ORf、C1-4烷基、C1-4烷氧基、芳基、芳基C1-4烷基、芳氧基、杂芳基、NRfRg、RfC(O)Rg、NRfC(O)NRfRg和CN；Rd和Rc彼此独立地选自氢、C1-10烷基、C2-10链烯基、C2-10链炔基、Cy和Cy-C1-10烷基，其中的烷基、链烯基、链炔基和Cy选择性地被1至4个彼此独立地选自Rc的取代基所取代；或者Rd和Rc与它们所连接的原子合在一起形成含有0-2个选自氧、硫和氮的另外的杂原子的5-7元杂环；Rf和Rg彼此独立地选自氢、C1-10烷基、Cy和Cy-C1-10烷基，其中的Cy选择性地被C1-10烷基所取代；或者Rf和Rg与它们所连接的碳合在一起形成含有0-2个彼此独立地选自氧、硫和氮的杂原子的5-7元环；Rh选自氢、C1-10烷基、C2-10链烯基、C2-10链炔基、氰基、芳基、芳基C1-10烷基、杂芳基、杂芳基C1-10烷基和-SO2Ri；其中的烷基、链烯基、链炔基选择性地被1至4个彼此独立地选自Ra的取代基所取代；芳基和杂芳基分别选择性地被1至4个彼此独立地选自Rb的取代基所取代；Ri选自C1-10烷基、C2-10链烯基、C2-10链炔基和芳基；其中的烷基、链烯基、链炔基和芳基分别选择性地被1至4个彼此独立地选自Rc的取代基所取代；Rx选自-ORd、-NO2、卤素、-S(O)mRd、-SRd、-S(O)2ORd、-S(O)mNRdRe、-NRdRe、-O(CRfRg)nNRdRe、-C(O)Rd、-CO2Rd、-CO2(CRfRg)nCONRdRe、-OC(O)Rd、-CN、-C(O)NRdRe、-NRdC(O)Re、-OC(O)NRdRe、-NRdC(O)ORe、-NRdC(O)NRdRe、-CRd(N-ORe)、CF3、氧代、NRdC(O)NRdSO2Ri、NRdS(O)mRe、-OS(O)2ORd和-OP(O)(ORd)2；Ry选自Rx、C1-10烷基、C2-10链烯基、C2-10链炔基、芳基、芳基C1-10烷基、杂芳基C1-10烷基、环烷基、杂环基；其中的烷基、链烯基、链炔基和芳基分别选择性地被1至4个彼此独立地选自Rx的取代基所取代；Cy是环烷基、杂环、芳基或杂芳基；m是1至2的整数；n是1至10的整数；W选自碳和氮；W′选自碳、氮、氧、硫、S(O)和S(O)2；X′选自-C(O)ORd、-P(O)(ORd)(ORe)、-P(O)(Rd)(ORe)、-S(O)mORd、-C(O)NRdRh和-5-四唑基；并且其中式IV化合物对VLA-4的结合亲和性用IC50表达时为大约15μM或更低；条件是，当R1和R2与它们各自连接的碳原子和W合在一起形成2-芳基嘧啶-4-基并且R14是氢时，则R15不是选择性地被羟基取代的1至6个碳原子的烷基；以及当R1和R2与它们各自连接的碳原子和W合在一起形成5-芳基吡嗪-2-基并且R14是氢时，则R15不是4-羟基苄基。
在上述化合物中，优选R1和R2与它们各自连接的碳原子和W合在一起形成哒嗪、嘧啶、吡嗪、1-氧代-1，2，5-噻二唑或1，1-二氧代-1，2，5-噻二唑环；更优选嘧啶、吡嗪、1-氧代-1，2，5-噻二唑或1，1-二氧代-1，2，5-噻二唑环；其中的哒嗪、嘧啶、吡嗪、1-氧代-1，2，5-噻二唑或1，1-二氧代-1，2，5-噻二唑环选择性地被1至3个取代基所取代，所述取代基选自烷基、取代的烷基、烷氧基、取代的烷氧基、氨基、取代的氨基、环烷基、取代的环烷基、芳基、取代的芳基、杂芳基、取代的杂芳基、杂环、取代的杂环和卤素。
优选在上述化合物中，X′是-C(O)ORd。
在一个优选的实施方案中，本发明涉及式Va、Vc、Vd、Ve或Vf的化合物 其中R13、R14、R15和X′如文中所定义；R5选自烷基、取代的烷基、链烯基、取代的链烯基、芳基、取代的芳基、环烷基、取代的环烷基、环烯基、取代的环烯基、杂环、取代的杂环、杂芳基和取代的杂芳基；R6选自氢、烷基、取代的烷基、环烷基、取代的环烷基、环烯基、取代的环烯基、杂环、取代的杂环、芳基、取代的芳基、杂芳基、取代的杂芳基和-SO2R10，其中R10选自烷基、取代的烷基、环烷基、取代的环烷基、环烯基、取代的环烯基、杂环、取代的杂环、芳基、取代的芳基、杂芳基、取代的杂芳基；R7和R8彼此独立地选自氢、烷基、取代的烷基、环烷基、取代的环烷基、芳基、取代的芳基、杂芳基、取代的杂芳基、杂环、取代的杂环和卤素；R16和R17彼此独立地选自氢、烷基、取代的烷基、烷氧基、取代的烷氧基、氨基、取代的氨基、环烷基、取代的环烷基、芳基、取代的芳基、杂芳基、取代的杂芳基、杂环、取代的杂环和卤素；R18选自烷基、取代的烷基、烷氧基、取代的烷氧基、氨基、取代的氨基、环烷基、取代的环烷基、芳基、取代的芳基、杂芳基、取代的杂芳基、杂环和取代的杂环；R20选自氢、烷基、取代的烷基、烷氧基、取代的烷氧基、环烷基、取代的环烷基、芳基、取代的芳基、杂芳基、取代的杂芳基、杂环、取代的杂环和卤素；R21选自烷基、取代的烷基、烷氧基、取代的烷氧基、氨基、取代的氨基、环烷基、取代的环烷基、芳基、取代的芳基、杂环和取代的杂环；b是1或2；其对映体、非对映体和可药用盐。
更优选所述化合物选自式Vd、Ve或Vf的化合物。
另一方面，本发明涉及式VIa和/或VIb的化合物及其对映体、非对映体和可药用盐 其中，在式VIa中，R1和R2与它们各自连接的碳原子和W合在一起形成芳基、环烯基、杂芳基或杂环基团，所述芳基、环烯基、杂芳基或杂环基团含有至少5个原子，并且选择性地含有或在杂芳基和杂环基团的情况下另外含有1至3个选自氧、氮和硫的杂原子，并且其中的杂芳基或杂环基团是单环的；在式VIb中，R1和R2与它们各自连接的碳原子和W′合在一起形成环烷基、环烯基或杂环基团，所述环烷基、环烯基或杂环基团含有至少5个原子，并且选择性地含有或在杂环基团的情况下另外含有1至3个选自氧、氮和硫的杂原子，并且其中的杂环基团是单环的；并且式VIa或VIb中的所述芳基、环烷基、环烯基、杂芳基或杂环基团在任何能够进行取代的环原子上选择性地被1-3个取代基所取代，所述取代基选自烷基、取代的烷基、烷氧基、取代的烷氧基、酰基、酰基氨基、硫代羰基氨基、酰氧基、氨基、取代的氨基、脒基、烷基脒基、硫代脒基、氨基酰基、氨基羰基氨基、氨基硫代羰基氨基、氨基羰基氧基、芳基、取代的芳基、芳氧基、取代的芳氧基、芳氧基芳基、取代的芳氧基芳基、氰基、卤素、羟基、硝基、氧代、羧基、环烷基、取代的环烷基、胍基、胍基砜、巯基、烷硫基、取代的烷硫基、芳硫基、取代的芳硫基、环烷硫基、取代的环烷硫基、杂芳基硫基、取代的杂芳硫基、杂环硫基、取代的杂环硫基、杂芳基、取代的杂芳基、杂环、取代的杂环、环烷氧基、取代的环烷氧基、杂芳氧基、取代的杂芳氧基、杂环氧基、取代的杂环氧基、氧羰基氨基、氧硫代羰基氨基、-OS(O)2-烷基、-OS(O)2-取代的烷基、-OS(O)2-芳基、-OS(O)2-取代的芳基、-OS(O)2-杂芳基、-OS(O)2-取代的杂芳基、-OS(O)2-杂环、-OS(O)2取代的杂环、-OSO2-NRR(其中R彼此独立地是氢或烷基)、-NRS(O)2-烷基、-NRS(O)2-取代的烷基、-NRS(O)2-芳基、-NRS(O)2-取代的芳基、-NRS(O)2-杂芳基、-NRS(O)2-取代的杂芳基、-NRS(O)2-杂环、-NRS(O)2-取代的杂环、-NRS(O)2-NR-烷基、-NRS(O)2-NR-取代的烷基、-NRS(O)2-NR-芳基、-NRS(O)2-NR-取代的芳基、-NRS(O)2-NR-杂芳基、-NRS(O)2-NR-取代的杂芳基、-NRS(O)2-NR-杂环、-NRS(O)2-NR-取代的杂环(其中R是氢或烷基)、-N-[S(O)2-R′]2和-N-[S(O)2-NR′]2，其中各R′彼此独立地选自烷基、取代的烷基、芳基、取代的芳基、杂芳基、取代的杂芳基、杂环和取代的杂环；R23选自氢、选择性地被1至4个彼此独立地选自Ra′的取代基取代的C1-10烷基，选择性地被1至4个彼此独立地选自Rb′的取代基所取代的Cy；
R24选自Ar1-Ar2-C1-10烷基、Ar1-Ar2-C2-10链烯基、Ar1-Ar2-C2-10链炔基；其中Ar1和Ar2彼此独立地是芳基或杂芳基，所述芳基和杂芳基选择性地被1至4个彼此独立地选自Rb′的取代基所取代；其中的烷基、链烯基和链炔基选择性地被1至4个彼此独立地选自Ra′的取代基所取代；R25选自氢、C1-10烷基、C2-10链烯基、C2-10链炔基、芳基、芳基-C1-10烷基、杂芳基和杂芳基-C1-10烷基，其中的烷基、链烯基和链炔基选择性地被1至4个选自Ra′的取代基所取代；芳基和杂芳基选择性地被1至4个彼此独立地选自Rb′的取代基所取代；Ra′选自Cy、-ORd′、-NO2、卤素、-S(O)mRd′、-SRd′、-S(O)2ORd′、-S(O)mNRd′Re′、-NRd′Re′、-O(CRf′Rg′)nNRd′Re′、-C(O)Rd′、-CO2Rd′、-CO2(CRf′Rg′)nCONRd′Re′、-OC(O)Rd′、-CN、-C(O)NRd′Re′、-NRd′C(O)Re′、-OC(O)NRd′Re′、-NRd′C(O)ORe′、-NRd′C(O)NRd′Re′、-CRd′(N-ORe′)、CF3和-OCF3；其中Cy选择性地被1至4个彼此独立地选自Rc′的取代基所取代；Rb′选自Ra′、C1-10烷基、C2-10链烯基、C2-10链炔基、芳基C1-10烷基、杂芳基-C1-10烷基，其中的烷基、链烯基、链炔基、芳基、杂芳基选择性地被彼此独立地选自Rc′的基团所取代；Rc′选自卤素、氨基、羧基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、芳基、芳基C1-4烷基、羟基、CF3和芳氧基；Rd′和Rc′彼此独立地选自氢、C1-10烷基、C2-10链烯基、C2-10链炔基、Cy和Cy-C1-10烷基，其中的烷基、链烯基、链炔基和Cy选择性地被1至4个彼此独立地选自Rc′的取代基所取代；或者Rd′和Re′与它们所连接的原子合在一起形成含有0-2个独立选自氧、硫和氮的另外的杂原子的5-7元杂环；Rf′和Rg′彼此独立地选自氢、C1-10烷基、Cy和Cy-C1-10烷基；或者Rf′和Rg′与它们所连接的碳合在一起形成含有0-2个彼此独立地选自氧、硫和氮的杂原子的5-7元环；Rh′选自氢、C1-10烷基、C2-10链烯基、C2-10链炔基、氰基、芳基、芳基C1-10烷基、杂芳基、杂芳基C1-10烷基或-SO2Ri′；其中的烷基、链烯基和链炔基选择性地被1至4个彼此独立地选自Ra′的取代基所取代；芳基和杂芳基分别选择性地被1至4个彼此独立地选自Rb′的取代基所取代；Ri′选自C1-10烷基、C2-10链烯基、C2-10链炔基和芳基；其中的烷基、链烯基、链炔基和芳基分别选择性地被1至4个彼此独立地选自Rc′的取代基所取代；Cy是环烷基、杂环、芳基或杂芳基；X″选自-C(O)ORd′、-P(O)(ORd′)(ORe′)、-P(O)(Rd′)(ORe′)、-S(O)mORd′、-C(O)NRd′Rh′和-5-四唑基；m是1至2的整数；n是1至10的整数；并且其中式VIa和/或VIb化合物对VLA-4的结合亲和性用IC50表达时为大约15μM或更低。
在上述化合物中，优选R1和R2连接在一起形成在杂芳基环中含有两个氮原子的杂芳基或取代的杂芳基。更优选R1和R2连接在一起形成哒嗪、嘧啶、吡嗪、1-氧代-1，2，5-噻二唑或1，1-二氧代-1，2，5-噻二唑环；更优选嘧啶、吡嗪、1-氧代-1，2，5-噻二唑或1，1-二氧代-1，2，5-噻二唑环；其中的哒嗪、嘧啶、吡嗪、1-氧代-1，2，5-噻二唑或1，1-二氧代-1，2，5-噻二唑环选择性地被1至3个取代基所取代，所述取代基选自烷基、取代的烷基、烷氧基、取代的烷氧基、氨基、取代的氨基、环烷基、取代的环烷基、芳基、取代的芳基、杂芳基、取代的杂芳基、杂环、取代的杂环和卤素。
优选X″是-C(O)ORd′。
在上述化合物中，优选R24是-CH2-Ar2-Ar1并且优选R25是氢。
在一个优选的实施方案中，本发明涉及式VIIa、VIIc、VIId、VIIe或VIIf的化合物
其中R24、R25和X″如文中所定义；R5选自烷基、取代的烷基、链烯基、取代的链烯基、芳基、取代的芳基、环烷基、取代的环烷基、环烯基、取代的环烯基、杂环、取代的杂环、杂芳基和取代的杂芳基；R6选自氢、烷基、取代的烷基、环烷基、取代的环烷基、环烯基、取代的环烯基、杂环、取代的杂环、芳基、取代的芳基、杂芳基、取代的杂芳基和-SO2R10，其中R10选自烷基、取代的烷基、环烷基、取代的环烷基、环烯基、取代的环烯基、杂环、取代的杂环、芳基、取代的芳基、杂芳基、取代的杂芳基；R7和R8彼此独立地选自氢、烷基、取代的烷基、环烷基、取代的环烷基、芳基、取代的芳基、杂芳基、取代的杂芳基、杂环、取代的杂环和卤素；R16和R17彼此独立地选自氢、烷基、取代的烷基、烷氧基、取代的烷氧基、氨基、取代的氨基、环烷基、取代的环烷基、芳基、取代的芳基、杂芳基、取代的杂芳基、杂环、取代的杂环和卤素；R18选自烷基、取代的烷基、烷氧基、取代的烷氧基、氨基、取代的氨基、环烷基、取代的环烷基、芳基、取代的芳基、杂芳基、取代的杂芳基、杂环和取代的杂环；R20选自氢、烷基、取代的烷基、烷氧基、取代的烷氧基、环烷基、取代的环烷基、芳基、取代的芳基、杂芳基、取代的杂芳基、杂环、取代的杂环和卤素；R21选自烷基、取代的烷基、烷氧基、取代的烷氧基、氨基、取代的氨基、环烷基、取代的环烷基、芳基、取代的芳基、杂环和取代的杂环；b是1或2；其对映体、非对映体和可药用盐。
更优选所述化合物选自式VIId、VIIe或VIIf的化合物。
本发明还提供了含有可药用载体和治疗有效量的本文所定义的化合物的药物组合物。
在上述化合物中，当X不是-OH或其可药用盐时，X优选是可以在体内转变成(例如水解、代谢等)其中X是-OH或其盐的化合物的取代基。因此，适宜的X基团是本领域已知