专利名称：疾病的治疗方法血管内皮位于所有血管内部。其作为血液与组织和器官的界面。内皮形成半渗透屏障其保持血液隔室的完整性，但是允许水、离子、小分子、大分子和细胞以经调节的方式通过。该过程的失调将导致血管渗漏到皮下组织中。渗漏到组织中的液体会引起水肿，其在多种疾病中可以引起严重且危及生命的后果。因此，非常需要用于减少水肿，尤其是在水肿的最早期阶段减少水肿，以及生理学上恢复内皮屏障的方法。
本发明提供这样的方法。具体地，本发明提供抑制血管通透性过高以及由其导致的水肿和其它不良作用的方法。本方法包括向有此需要的动物给药血管-通透性过高-抑制量的达那唑化合物。本发明的抑制血管通透性过高包括抑制细胞旁途径-引起的通透性过高以及转胞吞作用-引起的通透性过高。近期的证据显示转胞吞作用-引起的通透性过高是多种疾病和病况中最终导致组织和器官的损害过程中的第一步。因此，本发明提供这些疾病和病况中的早期介入手段，其可以减少、延迟或甚至最终阻止在这些疾病和病况中组织和器官的损害。本发明还提供调节动物中内皮细胞的细胞骨架的方法。本方法包括向动物给药有效量的达那唑化合物。在本文中使用的“血管通透性过高”表示与基础水平相比，血管内皮的通透性升高。在本文中使用的“血管通透性过高”包括细胞旁途径-引起的通透性过高和转胞吞作用-引起的通透性过高。在本文中使用的“细胞旁途径-引起的通透性过高”表示由细胞旁途径运输引起的与基础水平相比升高的血管通透性过高。”细胞旁途径-引起的通透性过高”的其它特征如下文所述。在本文中使用的“细胞旁途径运输(paracellular transport) ”表示离子、分子和液体通过内皮的内皮细胞之间的内皮细胞间连接(IEJ)而移动。在本文中使用的“转胞吞作用-引起的通透性过高”表示由转胞吞作用引起的与基础水平相比升高的血管通透性过高。在本文中使用的“转胞吞作用(transcytosis) ”表示大分子以及相伴的液相血浆成分跨越内皮的内皮细胞的主动转运。“转胞吞作用”的其它特征如下文所述。在本文中使用的“基础水平”是指在正常组织或器官中发现的水平。在本文中使用的“抑制”及类似术语表示减少、延迟或阻止。当动物目前具有由血管通透性过高介导的疾病或病症、显示出这类疾病或病症的早期症状、或者具有发展这类疾病或病症的倾向时，该动物“需要”本发明的治疗。在本文中使用的“介导(mediated) ”及类似术语表示由血管通透性过高引起、引起血管通透性过高、涉及血管通透性过高、或者因血管通透性过高而加重。图1显示在HUVEC细胞与达那唑保温之后检测的OD水平，其作为达那唑抑制内皮细胞初期增殖能力的量度标准。图2显示在与达那唑保温之后HUVEC细胞的照片，其作为达那唑阻止内皮细胞的管形成(tube formation)能力的量度标准。A =对照；B = 1 μ M达那唑、C = 10 μ M达那唑、D = 50 μ M 达那唑、及 E = 50 μ M LY294002。图3显示在用达那唑处理HUVEC细胞之后检测的荧光，其作为达那唑阻止内皮细胞入侵的能力的量度标准。本发明目前优选的实施方式的具体描述内皮是控制从血液到组织实质的分子交换的重要看门人。其在很大程度上控制具体的血管床到血源性分子(blood-borne molecule)的渗透。内皮细胞屏障的渗透性和选择性主要取决于不同血管床中的微脉管系统内的内皮的结构和类型。不同器官的微血管床内的内皮细胞显示出结构上的分化，其可以被分成三个主要的形态学类型窦状型 (sinusoidal)、开窗型(fenestrated)和连续型。窦状内皮(也称为“不连续内皮”)具有大的细胞间和细胞内间隙(gap)并且无基底膜，其允许受到最小限度限制的从毛细血管腔到组织及从组织到毛细血管腔的分子运输。在肝脏、脾脏和骨髓中发现了窦状内皮。开窗内皮(fenestrated endothelium)的特征在于存在大量60 80nm直径的被称为窗的圆形的跨细胞的开口。在需要小分子快速交换的组织和器官中发现开窗内皮，包括肾脏(肾小球、肾小管周围毛细血管和上行直小血管(ascending vasa recta))、胰脏、肾上腺、内分泌腺和肠。这些窗被细小的膈覆盖，除了在发育成熟的、健康的肾小球中的那些。 参考 Ichimura 等人，J. Am. Soc. Nephrol.，19 :1463-1471 (2008)。连续性内皮不含有窗或大的间隙。相反地，连续性内皮的特征在于未被中断的内皮细胞单层。体内的大部分内皮为连续性内皮，且连续性内皮被发现位于或围绕脑(血脑屏障)、膈、十二指肠、脂肪、心脏、肾脏的一些区域(乳突微脉管系统、下行直小血管)、大血管、肺部、肠系膜、神经、视网膜(血视网膜屏障)、骨骼肌、睾丸和身体的其它组织和器官。连续性内皮中的内皮运输随细胞旁途径和跨细胞的途径出现被认为是一种常识。 细胞旁途径是在内皮细胞之间，通过内皮细胞间连接(IEJ)的途径。在未受干扰的连续性内皮中，通过扩散和对流来实现水、离子和小分子的细胞旁途径运输。大量水(最多40%) 也通过被称为水通道的水-运输膜通道跨细胞地跨越内皮细胞屏障。大量刺激可以破坏 IEJ组织，从而打开内皮屏障中的间隙。这些细胞间间隙的形成允许液体、离子、大分子(例如蛋白质)和其它血浆成分以不受限制的方式通过内皮细胞之间。这种细胞旁途径-引起的通透性过高产生的水肿和其它不良作用能够最终导致组织和器官的损害。跨细胞途径负责大分子跨过内皮细胞的主动转运，所述大分子例如白蛋白和其它血浆蛋白质，是被称作“转胞吞作用”的过程。大分子的运输出现在被称作为细胞膜穴样凹陷的小泡中。几乎所有的连续性内皮具有丰富的细胞膜穴样凹陷，除了位于脑和睾丸中的连续性内皮具有很少的细胞膜穴样凹陷。转胞吞作用是多步过程，其涉及连续的来自质膜的细胞膜穴样凹陷芽殖和裂变和跨细胞的易位，以及随后的与相对质膜(opposite plasmalemma)的对接和融合，在此细胞膜穴样凹陷通过胞吐作用向间质中释放它们的成分。在正常的生理学条件下，转胞吞作用是选择性的并且受到了严密的调控。对于跨细胞途径的基础重要性的认识正在逐步深入。血浆蛋白质的转胞吞作用， 尤其是白蛋白(其代表65%的血浆蛋白质)的转胞吞作用受到格外的关注因为其调节经血管的血液渗透压梯度的能力。可以认识到，随着增加的白蛋白和其它血浆蛋白质的转胞吞作用高于基础水平，会增加它们的组织蛋白质浓度，随后会导致水移动跨过内皮屏障，从而产生水肿。通过转胞吞作用也会运输低密度脂蛋白(LDL)跨过内皮细胞。在高脂血症中，已经通过检测LDL转胞吞作用的显著增加来作为动脉粥样硬化形成的初期事件。LDL在内皮下空间聚集，并陷入在扩张的基底膜(basal lamina)的细胞外基质中。在高脂血症中内皮下脂蛋白聚集，随后的一连串事件会导致粥样斑块的形成。已有报道称早期的粥样硬化病变有时会伴随IEJ的打开以及LDL和白蛋白大量不受控制的通过。血管并发症是糖尿病的特点。在大血管水平，动脉粥样硬化过程的加速往往表现为疾病。关于微血管病，视网膜、肾小球以及神经的微脉管系统的变化导致最多种的临床并发症，但是，随着研究数量的持续增加，显示糖尿病也会影响其它器官的微脉管系统，例如肠系膜、皮肤、骨骼肌、心脏、脑、以及肺部，导致另外的临床并发症。在所有这些血管床中， 血管通透性的改变可能代表了糖尿病内皮功能障碍的特点。在连续性内皮中，在糖尿病的早期，对于血浆大分子毛细管的通透性过高被解释为跨内皮的囊泡运输的强化(即，由增强转胞吞作用引起)而不是IEJ的脱稳定化。此外， 已有报道称糖尿病患者的内皮细胞包括脑的那些，含有与正常相比数量增加的细胞膜穴样凹陷，以及糖化的蛋白质、尤其是糖化的白蛋白会被内皮细胞吸收，并且以比它们天然形式明显更快的速度进行胞转作用。此外，增强的大分子转胞吞作用是会持续到超过糖尿病早期阶段的过程，并且如果不对该疾病进行治疗，可能是导致糖尿病患者组织和器官水肿的原因。该水肿随后导致组织和器官的损害。在高血压中也已经报道了大分子跨细胞运输的类似的增加。细胞旁途径-引起的通透性过高也是糖尿病和糖尿病血管并发症的原因。细胞旁途径的IEJ包括粘着连接(AJ)和紧密连接(TJ)。糖尿病改变在AJ和TJ两者中的特定蛋白质的含量、磷酸化和局限化，从而促进增加的内皮屏障通透性。为了支持上述讨论以及获得更多的信息，参考Frank等人，Cell Tissue Res. ，335 :41-47(2009) ;Simionescu 等人，Cell Tissue Res. ，335 :27-40(2009)； van den Berg ^ A, J. 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Visual Sci. ,33(5) : 16101619(1992)。通过转胞吞作用和细胞旁途径，也会发生开窗内皮中的内皮运输。此外，借由窗发生内皮运输。开窗内皮对于水和小亲水溶解物具有显著高的通透性，这是因为窗的存在。窗可能会或可能不会被膈所覆盖。具有带膈的窗(diaphragmed fenestrae)的内皮的位置包括内分泌组织(例如胰岛和肾上腺皮质)、胃肠粘膜以及肾脏的肾小管周围毛细血管。具有带膈的窗的开窗内皮的血浆蛋白质的通透性不会超过连续性内皮的血浆蛋白质的通透性。具有不带膈的窗的内皮的位置包括肾的肾小球。血管小球的开窗内皮被延伸到窗内的多糖包被覆盖(形成所谓的“可捕捉的塞子(seive plug)”)以及被更为松散关联的糖蛋白的内皮细胞表面层覆盖。功能的选择通透性研究的数学分析已经确定血管小球的内皮细胞多糖包被(包括存在于窗中的)，以及与其关联的表面层占据循环中血浆白蛋白的最多95%的固位(retention)。已经发现血管小球内皮中的窗的损失与一些疾病中的蛋白尿相关，这些疾病包括糖尿病性肾病、移植肾肾小球病、先兆子痫、糖尿病、肾功能衰竭、环孢霉素A肾病、血清性肾炎以及Thy-I肾炎。已经发现肌动蛋白重排，以及尤其是张力丝(stress fiber)的解聚对于窗的形成和保持是重要的。为了支持上述关于开窗内皮的讨论以及获得额外的信息，参考Mtchell等人，Am. J. Physiol. Renal Physiol. ,296 :F947-F956 (2009) ；Haraldsson 等人，Curr. Opin. Nephrol. Hypertens. ,18 :331-335(2009) ；Ichimura 等人’ J. Am. Soc. 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Anat.，178 241-249(1987)。本发明提供抑制存在于含有连续性内皮或被连续性内皮围绕的任何组合或器官中的血管通透性过高。如上所述，连续性内皮存在于或围绕脑(血脑屏障)、膈、十二指肠、 脂肪、心脏、肾脏的一些区域(乳突微脉管系统、下行直小血管)、大血管、肺部、肠系膜、神经、视网膜(血视网膜屏障)、骨骼肌、皮肤、睾丸、脐静脉和身体的其它组织和器官。优选地，连续性内皮是发现存在于脑、心脏、肺部、神经或视网膜中或周围的连续性内皮。本发明还提供抑制存在于含有开窗内皮或被开窗内皮围绕的任何组织和器官中的血管通透性过高。如上所述，开窗内皮存在于或围绕肾(肾小球、肾小管周围毛细血管和上行直小血管)、胰脏、肾上腺、内分泌腺和肠。优选，开窗内皮是发现存在于肾中，尤其是在于肾的肾小球中的开窗内皮。此外，通过血管通透性过高引起的任何疾病或病症可以通过本发明的方法来治疗。这样的疾病和病症包括糖尿病、高血压和动脉粥样硬化。尤其是糖尿病的血管并发症，包括含有连续性内皮或开窗内皮的脑、心脏、肾脏、 肺部、肠系膜、神经、视网膜、骨骼肌、皮肤以及其它组织和器官的血管并发症可以通过本发明来治疗。这些血管并发症包括水肿、LDL在内皮下空间聚集、加速的动脉粥样硬化、以及下述并发症脑(血管壁的加速老化)、心脏(心肌水肿、心肌纤维化、舒张期功能障碍、糖尿病性心肌病)、肾脏(糖尿病性肾病)、肺部(在患糖尿病的母亲中胎儿肺部发育的滞后、 一些肺部生理学参数的变化和感染敏感性的增加)、肠系膜(血管增生)、神经(糖尿病性神经病变)、视网膜(黄斑水肿和糖尿病性视网膜病)和皮肤(发红、变色、干燥和溃疡)。糖尿病性视网膜病是导致失明的主要原因，其影响估计二千一百万患有糖尿病的美国人中的约25%。尽管其发病率和发展可以通过加强血糖和血压控制来降低，但几乎所有患有1型糖尿病的患者和超过60%患有2型糖尿病的患者最终会发展成糖尿病性视网膜病。糖尿病性视网膜病存在两个阶段。第一，非增生性视网膜病变，是该疾病的较早阶段且其特征在于增加的血管通透性、小动脉瘤、水肿以及最终的血管闭塞。新生血管不是非增生性阶段的成分。在这个阶段的大部分视觉丧失是由于黄斑(视网膜的中心区域)中的液体8积累。这种液体积累被称为黄斑水肿并且可以导致暂时或永久的视力降低。糖尿病性视网膜病的第二阶段被称为增生性视网膜病变，且其特征在于异常新血管的形成。不幸地是，这种异常新生血管可以是非常严重的损伤，这是因为其可以引起眼部的出血、视网膜瘢痕组织、糖尿病患者的视网膜剥离或青光眼，这些中的任何均可以导致视力降低或失明。黄斑水肿也会出现在增殖阶段。糖尿病性神经病变是糖尿病常见的严重的并发症。存在四种主要类型的糖尿病性神经病变周围神经病变、自主神经病变、神经根神经丛病变(radiculoplexus neuropathy)以及单一神经病变。周围神经病变(最常见的糖尿病性神经病变类型)的表现和症状包括麻木或感觉疼痛的能力降低、或温度的变化(尤其是脚部和脚趾)、麻刺感或发烫感觉、锐痛、走路时的疼痛、对于非常轻的接触极其敏感、肌无力、走路困难、以及严重的脚部问题(例如溃烂、感染、变形以及骨和关节疼痛)。自主神经病变影响自主神经系统，自主神经系统控制心脏、膀胱、肺部、胃、肠、性器官以及眼部，这些区域中的任何部分均可能出现问题。神经根神经丛病变(也称为糖尿病肌萎缩、股神经病或近端神经病变 (proximal neuropathy))通常影响臀部、肩部或腹部的神经，通常影响身体的一侧。单一神经病变是指仅损害一个神经，通常是胳膊、腿或面部的神经。糖尿病性神经病变的常规并发症包括四肢的丧失(例如，脚趾、脚步或腿)、沙尔科关节(Charcot joint)、尿路感染、尿失禁、无知觉性低血糖(甚至可能是致死的)、低血压、消化问题(例如，便秘、腹泻、恶心以及呕吐)、性功能障碍(例如，勃起功能障碍)、以及出汗增加或减少。可以看出，症状可以从轻微到疼痛、到失去能力以及甚至是致死的。糖尿病性肾病是在美国引起末期肾脏疾病的最普遍的原因。其是糖尿病的血管并发症，影响肾脏的肾小球毛细血管并且降低肾脏的过滤能力。首先显示患有肾病的是超过滤的出现，以及随后的微量白蛋白尿。严重的蛋白尿和持续衰退的肾功能出现在末期肾脏疾病之前。通常，在肾病的任何表现出现之间，通常忽视视网膜病变。对于由糖尿病引起的末期肾脏疾病患者通常建议进行肾移植。接受移植的患者5年存活率为约60 %，相比地，进行透析的患者5年存活率仅为2%。高血压通常发展很多年，并且其最终会影响几乎每个人。未受控制的高血压会增加严重健康问题的风险，所述严重健康问题包括心力衰竭、充血性心力衰竭、中风、周围动脉疾病、肾衰竭、动脉瘤、眼部损伤、以及在记忆或认知方面出现问题。动脉粥样硬化也是逐渐发展的。动脉粥样硬化能够影响冠状动脉、颈动脉、周围动脉或微脉管系统，动脉粥样硬化的并发症包括冠心病(其可以引起心绞痛或心力衰竭)、 冠状微血管疾病、颈动脉疾病(其可以引起短暂性脑缺血发作或中风)、周围动脉疾病(其可以引起对于热和冷的敏感度的丧失或甚至是组织死亡)、以及动脉瘤。根据本发明可以治疗的其它疾病和病症包括急性肺损伤、急性呼吸窘迫综合征 (ARDQ、老化相关性黄斑变性、脑水肿、脉络膜水肿、脉络膜炎、冠状微血管疾病、脑微血管疾病、伊尔斯氏病(Eals disease)，由损伤(例如，创伤或烧伤)引起的水肿、与高血压相关的水肿、血管小球的血管泄露、失血性休克、欧文-加斯综合征(Irvine Gass Syndrome)、 缺血、黄斑水肿(例如，由血管闭塞、眼内手术后(例如，白内障手术)、葡萄膜炎或视网膜色素变性引起，以及由糖尿病引起的其它疾病)、肾炎(例如，肾小球肾炎、血清病性肾炎以及Thy-I肾炎)、肾病、肾病水肿、肾病综合征、神经病、组织水肿引起的器官衰竭(例如，在败血病中或由创伤引起)、先兆子痫、肺水肿、肺高血压、肾功能衰竭、视网膜水肿、视网膜出血、视网膜静脉阻塞(例如，分支或中心静脉阻塞)、视网膜炎、视网膜病变(例如，动脉硬化性视网膜病变、高血压性视网膜病变、放射性视网膜病变、镰状红细胞性视网膜病变以及早熟性视网膜病变，以及其它糖尿病性视网膜病)、无症状性脑梗死、全身炎症反应综合征 (SIRS)、移植肾肾小球病、葡萄膜炎、血管泄露综合征、玻璃体出血以及Von Hippie Lindau 病。此外，已知一些药物(包括那些用于治疗多发性硬化的药物)会引起血管通透性过高， 并且达那唑可以用来减少在使用这些药物时的上述不期望的副作用。遗传性和获得性血管性水肿可以明确地与那些可以通过本发明治疗的疾病和病症区分。在本文中使用的“治疗”表示减少(全部或部分地)症状、减少疾病或病症的持续时间或严重程度，包括治愈疾病，或预防疾病或病症。近期的证据显示转胞吞作用-引起的通透性过高是在多种疾病和病症中最终导致组织和器官损害的过程的第一步。因此，本发明提供在这些疾病和病症中的早期介入手段，其能够减少、延迟或甚至潜在地预防在这些疾病和病症中组合和器官的损伤。例如，基于对于能够通过本发明治疗的疾病或病症(上述的那些疾病和病症)中的一种的诊断，可以对动物立即进行治疗。备选地，优选对于下述动物的治疗，所述动物在存在症状之前具有发展为这样的疾病或症状的表现或倾向。糖尿病、高血压以及动脉粥样硬化的早期表现以及危险度因子是众所周知的，并且对于显示这些早期表现或危险度因子的动物的治疗可以在疾病或病症的症状存在之前开始(即预防地)。例如，根据诊断，对于被确诊为患有糖尿病的患者的治疗可以立即开始。具体地， 糖尿病患者应当优选在出现血管并发症的任何症状之前，用达那唑化合物来治疗，尽管这经常是不可能的，因此大多数糖尿病患者在其确诊时已显示这些症状(参见下文)。备选的，糖尿病患者应当在非增生性糖尿病性视网膜病较为轻微(即，小动脉瘤和视网膜内出血的轻微水平)时接受治疗。参见Diabetic Retinopathy，第9页(编辑Elia Duh，M.D.， Human PreSS，2008)。这样的早期治疗可以提供预防黄斑水肿和从视网膜病变发展为增生性糖尿病性视网膜病的最佳机会。此外，糖尿病性视网膜病的存在被认为是其它糖尿病的微血管并发症存在或将会发展的表现(参见Id.，474-477页)，并且早期的治疗还可以预防或减少这些其它的并发症。当然，糖尿病血管并发症的更为发展的疾病和病症也可以利用有益结果来治疗。但是，如上文所述，在糖尿病被确诊时，血管并发症通常已经存在。相应地，优选对于具有发展为糖尿病的早期表现或倾向的病人进行预防性治疗。这些早期表现和危险度因子包括空腹血糖高但是还未足够确定为糖尿病(“糖尿病前期”)、高胰岛素血症、高血压、血脂障碍(高胆固醇、高甘油三酯、高低密度脂蛋白、和/或低水平高密度脂蛋白)、肥胖(体重指数高于2 、不活泼、超过45岁、睡眠不足、家族糖尿病史、少数种族、妊娠糖尿病史、以及多囊卵巢综合征史。相似地，根据诊断，对于被确诊为患有高血压的患者的治疗可以立即开始。高血压通常不会引起任何症状，但是对于具有发展为高血压的倾向的患者可以开始预防性治疗。 高血压的危险度因子包括年龄、种族(在黑人中高血压更为常见)、家族史(高血压在家族中延续)、超重或肥胖、缺乏活力、吸烟、饮食中盐分过多、饮食中钾过少、饮食中维生素D过少、饮酒过多、压力水平高、一定的慢性条件(例如，高胆固醇、糖尿病、肾脏疾病以及睡眠性呼吸暂停)以及使用某些药物(例如，口服避孕药、苯丙胺、减肥药丸、以及其它冷和过敏药物(allergy medications))。对于被确诊为动脉粥样硬化的患者可以在诊断后立即开始治疗。但是，优选对于具有发展为动脉粥样硬化的早期表现或倾向的患者进行预防性治疗。动脉粥样硬化的早期表现和危险度因子包括年龄、动脉瘤或早期心脏疾病的家族史、高血压、高胆固醇、高甘油三酯、胰岛素耐受性、肥胖、吸烟、缺乏体力活动、不健康饮食、以及高C-反应蛋白水平。用来抑制血管通透性过高的本发明的方法包括向有此需要的动物给药有效量的达那唑化合物以抑制血管通透性过高。在此使用的“达那唑化合物”是指达那唑、达那唑的前药以及达那唑和其前药药学上可接受的盐。达那唑(17 α-孕甾-2，4-二烯-20-炔并[2，3_d]-异噁唑-17 β -醇)是已知的合成类固醇激素。其结构为


本发明提供在有需要的动物中抑制血管通透性过高的方法。该方法包括向所述动物给药血管-通透性过高-抑制量的达那唑化合物。本发明还提供调节动物中内皮细胞细胞骨架的方法。所述方法包括向动物给药有效量的达那唑化合物。