包含氨基羧酸盐的固体组合物制作方法

田尻慎一朗, 竹村雅海, 吉永真治

2015年2月4日

2014年4月3日

2013年4月4日

第一三共株式会社

A61P25/00GK104334169SQ201480001374

羧酸 氨基 固体 制作 组合 包含

1. 药物固体组合物，包含由以下式（I)表示的化合物[(lR，5S，6S)-6-(氨基甲 基）_3_乙基双环[3. 2. 0]庚_3_烯_6_基]乙酸单苯横酸盐 [式1]与（i)选自D-甘露糖醇、乳糖、玉米淀粉和结晶纤维素的一种或两种或多种组分，和 (ii)羧甲基纤维素钙和羧甲基淀粉钠之一或两者结合2. 根据权利要求1的药物固体组合物，其中组分（i)为D-甘露糖醇3. 根据权利要求1或2的药物固体组合物，其中组分（ii)为羧甲基纤维素钙4. 根据权利要求1至3任一项的药物固体组合物，进一步包含硬脂酸镁或硬脂基富马 酸钠5. 根据权利要求1至3任一项的药物固体组合物，进一步包含硬脂酸镁6. 根据权利要求1至5任一项的药物固体组合物，其中由式（I)表示的化合物的含量 (就其游离形式而言）为〇? 5至25 wt%，相对于总重量7. 根据权利要求1至5任一项的药物固体组合物，其中由式（I)表示的化合物的含量 (就其游离形式而言）为〇? 5至5 wt%，相对于总重量8. 根据权利要求1至7任一项的药物固体组合物，其中D-甘露糖醇为平均粒度小于 150 iim的D-甘露糖醇9. 根据权利要求1至7任一项的药物固体组合物，其中D-甘露糖醇为平均粒度为100 U m或更小的D-甘露糖醇10. 根据权利要求1至9任一项的药物固体组合物，其中羧甲基纤维素钙的含量为2至 20 wt%，相对于总重量11. 根据权利要求1至9任一项的药物固体组合物，其中羧甲基纤维素钙的含量为5至 15 wt%，相对于总重量12. 根据权利要求4至11任一项的药物固体组合物，其中硬脂酸镁的含量为0. 5至5 wt%，相对于总重量13. 根据权利要求4至11任一项的药物固体组合物，其中硬脂酸镁的含量为1至3 wt%，相对于总重量14. 根据权利要求1至13任一项的药物固体组合物，其中该药物固体组合物为片剂15. 根据权利要求14的药物固体组合物，其中所述片剂具有20 N或更高的硬度，2%或 更低的脆度，和10分钟或更短的崩解时间16. 根据权利要求14或15的药物固体组合物，其中所述片剂通过使由式（I)表示的化 合物与D-甘露糖醇和羧甲基纤维素钙混合，和随后与硬脂酸镁混合，之后由直接挤压法制 备17. 稳定化由以下式（I)表示的化合物的方法，包括通过混合使由式（I)表示的化合物 与D-甘露糖醇、羧甲基纤维素钙和硬脂酸镁共存 [式2]18.根据权利要求17的方法，其中混合物在包括40°C、75% RH和6个月（在干燥剂存 在下）的条件下放置之后产生的相关物质的量为3%或更少

] 本发明涉及[(1R，5S，6S)-6-(氨基甲基）-3-乙基双环[3.2.0]庚-3-烯-6-基]乙 酸单苯磺酸盐（以下也称为"化合物（I)"）的稳定化药物固体组合物，以及用于制备该稳 定化的药物固体组合物的方法[0002] 本发明还涉及包含化合物（I)的稳定化片剂、粉末、颗粒和胶囊形式的固体制剂， 以及生产稳定化片剂、粉末、颗粒和胶囊形式的这些固体制剂的方法[0003] [

] 由以下结构式表示的化合物（I)

本发明的目的是提供包含氨基羧酸的稳定化盐的固体组合物。该目的可以由药物固体组合物来实现，该药物固体组合物包含由以下式(I)表示的化合物[(1R,5S,6S)-6-(氨基甲基)-3-乙基双环[3.2.0]庚-3-烯-6-基]乙酸单苯磺酸盐与适当的添加剂结合。

包含氨基羧酸盐的固体组合物