用作gpr119调节剂的l-(哌啶-4-基)-吡唑衍生物制作方法

B·A·莱福克, D·维-雄孔, K·F·麦克卢尔, M·J·芒奇霍夫, M·P·丹尼诺, R·P·小罗宾逊, V·马希蒂, 二木建太郎

2012年5月16日

2010年5月27日

2009年6月5日

辉瑞大药厂

A61K31/454GK102459222SQ201080024529

gpr 调节剂 用作

1.具有式I的化合物2.权利要求1的化合物，其中3.权利要求1的化合物，其中4.权利要求1或2的化合物，其中各个R3独立地为氟、甲基、氰基、-C(0)NR8R9、-S02-R7、 四唑、吡唑、咪唑或三唑5.权利要求1，2或4的化合物，其中各个R3独立地为氟、甲基、氰基、-C(0)NR 9、-S02-R7、 m.NN ^R4b r/N6.权利要求1的化合物，其中 (R3)n7.权利要求1的化合物，其中 (R3)n8 权利要求1-8中任一项的化合物，其中R6是异丙基或1-甲基环丙基9.化合物4-{4-[(4-氨基甲酰基-3-氟苯氧基)甲基]-5-氰基-IH-吡唑-l-基}哌啶-1-甲酸1-甲基环丙酯；4-{4-[(4-氨基甲酰基-2-氟苯氧基)甲基]-5-氰基-IH-吡唑-l-基}哌啶-1-甲酸1-甲基环丙酯；4- (5-氰基-4- {[4-(1Η-吡唑-1-基)苯氧基]甲基} -IH-吡唑-1-基)哌啶-1-甲酸异丙酯；4-{5-氰基-4-K2，3-二氟苯氧基)甲基]-IH-吡唑-l-基}哌啶-1-甲酸1_甲基环丙酯；4- {5-氰基_4-[ 0，5- 二氟苯氧基)甲基]-IH-吡唑-1-基}哌啶-1-甲酸1-甲基环丙酯；4-{5-氰基-4-K2，3，6-三氟苯氧基)甲基]-IH-吡唑-l-基}哌啶-1-甲酸1_甲基环丙酯；4- [5-氰基-4- ({2-氟-4- [1- (2-羟基乙基)-IH-四唑-5-基]苯氧基}甲基)-IH-吡唑-1-基]哌啶-1-甲酸异丙酯；4- [5-氰基-4- ({2-氟-4- [2- (2-羟基乙基)-2H-四唑-5-基]苯氧基}甲基)-IH-吡唑-1-基]哌啶-1-甲酸异丙酯；4-(5-氰基-4-{[2-氟-4-(1-甲基-IH-咪唑-2-基)苯氧基]甲基}-IH-吡唑-1-基) 哌啶-ι-甲酸异丙酯；4-{5-氰基-4-[(4-氰基苯氧基)甲基]-IH-吡唑-l-基}哌啶-1-甲酸1-甲基环丙酯；4-{4-[(4-氨基甲酰基苯氧基)甲基]-5-氰基-IH-吡唑-l-基}哌啶-1-甲酸1-甲基环丙酯；4-(5-氰基-4-{14-(1-甲基-IH-四唑-5-基)苯氧基]甲基}-IH-吡唑-1-基)哌啶-ι-甲酸1-甲基环丙酯；4- (5-氰基-4- {[2-氟-4-(1-甲基-IH-四唑-5-基)苯氧基]甲基} -IH-吡唑-1-基) 哌啶-ι-甲酸1-甲基环丙酯；4-(5-氰基-4-{[2-氟-4-(1-甲基-IH-咪唑-5-基)苯氧基]甲基}-IH-吡唑-1-基) 哌啶-ι-甲酸异丙酯；4-{5-氰基-4-K2，3，6-三氟苯氧基)甲基]-IH-吡唑-l-基}哌啶-1-甲酸异丙酯； 4-{5-氰基-4-[(2，4-二氟苯氧基)甲基]-IH-吡唑-l-基}哌啶甲酸异丙酯； 4-(5-氰基-4-{[(2-甲基吡啶-3-基)氧基]甲基}-IH-吡唑-1-基)哌啶-1-甲酸1-甲基环丙酯；4-[5-氰基-4-({[2-甲基-6-(1Η-1，2，4-三唑-1-基)吡啶_3_基]氧基}甲基)-IH-吡唑-1-基]哌啶-1-甲酸异丙酯；4-[5-氰基-4-({[2-甲基-6-(1Η-1，2，4-三唑-1-基)吡啶_3_基]氨基}甲基)-IH-吡唑-1-基]哌啶-1-甲酸异丙酯；4-[5_氰基-4-({[2-甲基-6-(甲基磺酰基)吡啶-3-基]氨基}甲基)-1Η-吡唑-1-基]哌啶-1-甲酸异丙酯；4-{5-氰基-4-[ 甲基苯氧基)甲基]-IH-吡唑-l-基}哌啶-1-甲酸异丙酯； 4- (5-氰基-4- {[2-氟-4-(1-甲基-IH-四唑-5-基)苯氧基]甲基} -IH-吡唑-1-基) 哌啶-ι-甲酸异丙酯；4- (5-氰基-4- {[2-氟-4- (2-甲基-2H-四唑-5-基)苯氧基]甲基} -IH-吡唑-1-基) 哌啶-ι-甲酸异丙酯；4-(5-氰基-4-{[(2-甲基吡啶-3-基)氨基]甲基}-IH-吡唑-1-基)哌啶-1-甲酸异丙酯；4-(5-氰基-4-{1-[ (2-甲基吡啶-3-基)氧基]乙基}-IH-吡唑-1-基)哌啶-1-甲酸异丙酯；4-[5-氰基-4-({[2-氟-4-(甲基磺酰基)苯基]氨基}甲基)-IH-吡唑-1-基]哌啶-ι-甲酸异丙酯；4-(5-氰基-4-{1-[2-氟-4-(甲基磺酰基)苯氧基]乙基}-1Η-吡唑-1-基)哌啶-ι-甲酸异丙酯；4-(5-氰基-4-{2-[2-氟-4-(甲基磺酰基)苯基]丙基}-IH-吡唑-1-基)哌啶-1-甲酸异丙酯；4-(5-氰基-4-{[2-氟-4-(1H-四唑-5-基)苯氧基]甲基}-IH-吡唑-1-基)哌啶-ι-甲酸异丙酯；4-(5-氰基-4-{2-[2-氟-4-(甲基磺酰基)苯基]乙基}-IH-吡唑-1-基)哌啶-1-甲酸异丙酯；4-{5-氰基-4-[(4-氰基-2-氟苯氧基)甲基]-IH-吡唑-l-基}哌啶甲酸异丙酯；4-(5-氰基-4-114-( 二甲氧基磷酰基)-2-氟苯氧基]甲基}-IH-吡唑-1-基)哌啶-ι-甲酸异丙酯；4-(5-氰基-4-{[(2-甲基吡啶-3-基)氧基]甲基}-IH-吡唑-1-基)哌啶-1-甲酸异丙酯；4-[5_氰基-4-({2-氟-4-[(2-羟基乙基)磺酰基]苯氧基}甲基)-IH-吡唑-1-基] 哌啶-ι-甲酸异丙酯；4-(5-氰基-4-{[2-氟-4-(1H-四唑-1-基)苯氧基]甲基}-IH-吡唑-1-基)哌啶-ι-甲酸异丙酯；4-(5-氰基-4-{14-(1!1-四唑-1-基)苯氧基]甲基}-IH-吡唑-1-基)哌啶-1-甲酸异丙酯；或4-(5-氰基-4-{[2-氟-4-(甲基磺酰基)苯氧基]甲基}-IH-吡唑-1-基)哌啶-1-甲酸异丙酯；或其药学上可接受的盐10.一种药物组合物，其包含与至少一种药学上可接受的赋形剂掺合的、以治疗有效量存在的权利要求1-9中任一项的化合物11.权利要求10的组合物，其还包含至少一种选自抗肥胖剂及抗糖尿病剂的另外的药剂12.权利要求11的组合物，其中所述抗肥胖剂选自地洛他派、米垂他派、英普他派、 R56918(CAS No. 403987)、CAS No. 913541-47-6，氯卡色林、西替司它、PYY3_36，纳曲酮、油酰-雌酮、奥尼匹肽、普兰林肽、替索芬辛、瘦素、利拉糖肽、溴隐亭、奥利司他、艾塞那肽、 A0D-9604(CAS No. 221231-10-3)及西布曲明13.权利要求11的组合物，其中所述抗糖尿病剂选自二甲双胍、醋酸己脲、氯磺丙脲、 特泌胰、格列本脲、格列吡嗪、格列苯脲、格列美脲、格列齐特、格列戊脲、格列喹酮、格列索脲、妥拉磺脲、甲苯磺丁脲、淀粉酶抑肽、萃它丁、阿卡波糖、脂解素、卡格列波糖、乙格列酯、 米格列醇、伏格列波糖、普瑞米辛-Q、萨保霉素、巴格列酮、环格列酮、达格列酮、恩格列酮、 艾沙格列酮、吡格列酮、罗格列酮、曲格列酮、毒蜥外泌肽_3、毒蜥外泌肽-4、曲度奎明、白藜芦醇、西替欧醛萃取物、西格列汀、维格列汀、阿格列汀及沙格列汀14.用于治疗糖尿病的方法，其包括给有此需要的患者施用有效量的权利要求1-9中任一项的化合物15.用于治疗代谢性或与代谢有关的疾病、病况或病症的方法，其包括给患者施用治疗有效量的权利要求1-9中任一项的化合物16.用于治疗选自下列的病况的方法高脂血症、I型糖尿病、II型糖尿病、特发性I型糖尿病( 型)、成人隐匿性自身免疫性糖尿病(LADA)、早发性2型糖尿病(EOD)、青年型非典型糖尿病(YOAD)、青年人的成年发病型糖尿病(MODY)、与营养不良有关的糖尿病、妊娠糖尿病、冠心病、局部缺血性中风、血管成形术后的再狭窄、周围血管疾病、间歇性跛行、 心肌梗塞(例如坏死及凋亡)、血脂异常、餐后脂血症、葡萄糖耐受性不良的病况(IGT)、空腹血糖异常的病况、代谢性酸中毒、酮病、关节炎、肥胖、骨质疏松症、高血压、充血性心力衰竭、左心室肥大症、周围动脉疾病、糖尿病性视网膜病变、黄斑变性、白内障、糖尿病性肾病、 肾小球硬化、慢性肾衰竭、糖尿病性神经病变、代谢综合征、X综合征、经前综合征、冠心病、 心绞痛、血栓形成、动脉粥样硬化、心肌梗塞、短暂性脑缺血发作、中风、血管再狭窄、高血糖症、高胰岛素血症、高脂血症、高甘油三酯血症、胰岛素抵抗、葡萄糖代谢不良、葡萄糖耐受性不良的病况、空腹血糖异常的病况、肥胖、勃起功能障碍、皮肤及结缔组织病症、足部溃疡及溃疡性结肠炎、内皮功能障碍及血管顺应性不良、高载脂蛋白B脂蛋白血症、阿尔茨海默病、精神分裂症、认知不良、炎性肠病、溃疡性结肠炎、克罗恩病及肠易激综合征，其包括施用有效量的权利要求1-9中任一项的化合物17.用于治疗代谢性或与代谢有关的疾病、病况或病症的方法，其包括给需要该治疗的患者施用包括下列的两种分开的药物组合物，(i)根据权利要求12的第一组合物；和( )包含至少一种选自抗肥胖剂和抗糖尿病剂的另外的药剂以及至少一种药学上可接受的赋形剂的第二组合物18.权利要求17的方法，其中同时施用所述第一组合物和所述第二组合物19.权利要求17的方法，其中连续且以任一顺序施用所述第一组合物和所述第二组合物20.权利要求1-9的化合物在制备药物中的用途，所述药物用于治疗调节G-蛋白偶联受体GPRl 19活性的疾病、病况或病症21.权利要求1-9中任一项的化合物在制备药物中的用途，所述药物用于治疗糖尿病或与所述糖尿病有关的病态

本发明涉及一种新型的氰基吡唑、含有此类化合物的药物组合物及其用于调节 G-蛋白偶联受体GPR119的活性的用途背景糖尿病是其中异常的葡萄糖动态平衡导致高水平的血糖的病症糖尿病的最常见的形式是I型(也称为胰岛素依赖型糖尿病)及II型糖尿病(也称为非胰岛素依赖型糖尿病)II型糖尿病--约占所有糖尿病病例的90% -是严重的渐进性疾病，其导致微血管并发症(包括视网膜病变、神经病变及肾病)，以及大血管并发症(包括加速动脉粥样硬化、冠心病及中风)目前，糖尿病并没有治愈方法该疾病的标准治疗仅限于且集中于控制血糖浓度，以使并发症减至最少或延迟并发症的产生目前的治疗专注于胰岛素抵抗(二甲双胍(metformin)，噻唑烷二酮类)或来自β细胞的胰岛素释放(磺脲，艾塞那肽 (exanatide))0磺脲及其他经由β _细胞的去极化发挥作用的化合物促进低血糖，因为其刺激与循环葡萄糖的浓度无关的胰岛素分泌一种已核准的药物一艾塞那肽一仅在高葡萄糖存在下刺激胰岛素分泌，但由于其缺乏口服生物利用性，因此必需使用注射方式西格列汀(Sitagliptin)，一种二肽基肽酶IV抑制剂，是增加肠促胰岛素的血液浓度的新药物， 其可增加胰岛素分泌，降低胰高血糖素分泌，且具有其他未充分表征的作用然而，西格列汀及其他二肽基肽酶IV抑制剂也可影响其他激素及肽的组织浓度，并且尚未彻底研究该较广泛的作用的长期结果在II型糖尿病中，肌肉、脂肪及肝细胞无法正常地对胰岛素作出反应这种病况 (胰岛素抵抗)可能是由于细胞胰岛素受体数目的减少，细胞信号转导途径的破坏或两者 首先，β细胞通过增加胰岛素输出而补偿胰岛素抵抗然而，最后β细胞无法产生足够的胰岛素来保持正常的葡萄糖浓度(血糖常态)，这表明已发展至II型糖尿病在II型糖尿病中，因为胰岛素抵抗以及β细胞功能异常，而发生空腹高血糖症 β细胞缺陷功能异常有两个方面1)增加的基础胰岛素释放(在低、非刺激性葡萄糖浓度下发生)这在肥胖、胰岛素抗性糖尿病前期以及II型糖尿病中观察到，及幻响应高血糖症的压力，无法将胰岛素释放增加至超过已升高的基础水平这种状况在糖尿病前期中不发生，且可表明从血糖正常胰岛素抗性状态转变成frank II型糖尿病目前用以治疗后一方面的疗法包括细胞ATP-敏感性钾通道的抑制剂(其用于驱动内源性胰岛素储存的释放)，以及外源性胰岛素的施用这2种方法均未实现精确的血糖浓度正常化，且都带有引发低血糖的风险因此，对于发现以葡萄糖依赖性方式发挥功能的试剂仍极具兴趣以该方式发挥功能的生理学信号传导途径是众所周知的，包括肠肽GLP-I及GIP此类激素经由同源G-蛋白偶联受体传递信号，以刺激cAMP在胰β -细胞中的生产增高的cAMP显然不会在禁食或空腹状态期间刺激胰岛素释放然而，cAMP的许多生化靶标，包括ATP-敏感性钾通道、 电压-敏感性钾通道及胞吐机制，被调节以显著增强由餐后葡萄糖刺激而导致的胰岛素分泌因此，新的类似功能的β细胞GPCR(包括GPRl 19)激动剂调节剂也会刺激内源性胰岛素的释放，且促进II型糖尿病患者的葡萄糖浓度的正常化也已证实，增加的cAMP(例如作为GLP-I刺激的结果)促进β细胞增殖，抑制β细胞死亡且因此改善胰岛质量这种针对β细胞质量的正面影响对于胰岛素产生不足的II型糖尿病是有利的众所周知的是，代谢疾病对于其他生理系统具有负面影响，且经常并发多重疾病状态(例如"X综合征"中的I型糖尿病、II型糖尿病、葡萄糖耐受不足、胰岛素抵抗、高血糖症、高脂血症、高甘油三酯血症、高胆固醇血症、血脂异常、肥胖或心血管疾病)或在糖尿病后接续发生的继发性疾病，诸如肾病及周围神经病变因此，糖尿病病况的治疗对于此类相关疾病状态是有利的发明概述根据本发明，已发现一种新型GPR 119调节剂此类化合物如下式I所示