免疫调节剂-聚合物化合物制作方法

付芬妮, 查尔斯·泽普, 格雷森·B·利甫福德, 洛伊德·约翰斯顿, 萨姆·鲍德温, 马克·J·基根, 高云

2012年5月30日

2010年5月26日

2009年5月27日

西莱克塔生物科技公司

A61K39/39GK102481376SQ201080028246

调节剂 聚合物 免疫 化合物

1.一种包括如在化学式(I)中的结构的化合物2.如权利要求1所述的化合物，其中该生物可降解的聚合物或其单元包括一种聚酯、 聚碳酸酯、或一种聚酰胺、或其单元3.如权利要求2所述的化合物，其中该生物可降解的聚合物或其单元包括聚(乳酸)、 聚(乙醇酸)、聚(乳酸-乙醇酸)共聚物、或聚己酸内酯、或其单元4.一种包括如在化学式(II)中的结构的化合物5.如权利要求4所述的化合物，其中该聚合物或其单元包括一种聚酯、聚碳酸酯、聚酰胺、或一种聚醚、或其单元6.如权利要求5所述的化合物，其中该聚合物或其单元包括聚(乳酸)、聚(乙醇酸)、 聚(乳酸-乙醇酸)共聚物、聚己酸内酯、或聚(乙二醇)、或其单元7.如权利要求4-6中任意一项所述的化合物，其中该聚合物是生物可降解的8.如权利要求1-7中任意一项所述的化合物，其中R1是HA2是异丁基，Y= C，并且R3 与R4结合以与它们所连接的吡啶环上的碳原子形成苯环9.如权利要求1-7中任意一项所述的化合物，其中R1是乙氧基甲基, 是羟基异丁基， Y = C，并且R3与R4结合以与它们所连接的吡啶环上的碳原子形成苯环10.如权利要求1-7中任意一项所述的化合物，其中R1是乙氧基甲基, 是甲磺酰氨基异丁基，Y = C，并且R3与R4结合以与它们所连接的吡啶环上的碳原子形成苯环11.如权利要求1-7中任意一项所述的化合物，其中队是OHj2是苯甲基，Y=队民不存在，并且R4是丁氧基12.如权利要求1-7中任意一项所述的化合物，其中Y是N，R1是OHj2是苯甲基，R3不存在，并且R4是丁基氨基13.如权利要求1-7中任意一项所述的化合物，其中Y是N，R1是OHj2是苯甲基，R3不存在，并且R4是丁氧基14.如权利要求1-7中任意一项所述的化合物，其中Y是N，R1是OHj2是苯甲基，R3不存在，并且R4是苄基氨基15.如权利要求1-7中任意一项所述的化合物，其中Y是N，R1是OHj2是苯甲基，R3不存在，并且R4是戊基16.如权利要求1-15中任意一项所述的化合物，其中在pH= 7. 4并且在25°C，该聚合物在水中是不可溶的17.如权利要求1-16中任意一项所述的化合物，其中如使用凝胶渗透色谱法确定的那样，该聚合物具有范围从800道尔顿至10，000道尔顿的重均分子量18.如权利要求1-17中任意一项所述的化合物，其中该聚合物或其单元并不包括聚缩酮或其单元19.一种组合物，包括如权利要求1-18中任意一项所述的化合物20.如权利要求17所述的组合物，进一步包括一种药学上可接受的赋形剂21.一种包括如权利要求1-18中任意一项所述的化合物的合成纳米载体22.如权利要求21所述的合成纳米载体，其中该合成纳米载体进一步包括一种B细胞抗原和/或一种T细胞抗原23.如权利要求21或22所述的合成纳米载体，其中该合成纳米载体进一步包括一种抗原递呈细胞(APC)靶向特征24.如权利要求21-23中任意一项所述的合成纳米载体，其中该合成纳米载体是一种树枝状化合物，巴奇球，纳米线，肽或蛋白基纳米颗粒，包括纳米材料、球状纳米颗粒、立方纳米颗粒、锥形纳米颗粒、长方形纳米颗粒、圆柱形纳米颗粒、或环形纳米颗粒的一种组合的纳米颗粒25.一种组合物，包括如权利要求21-24中任意一项所述的合成纳米载体26.如权利要求25所述的组合物，进一步包括一种药学上可接受的赋形剂27.一种组合物，包括一种疫苗，该疫苗包括如权利要求1-18中任意一项所述的化合物28.一种组合物，包括一种疫苗，该疫苗包括如权利要求19、20、和25-27中任意一项所述的组合物29.一种组合物，包括一种疫苗，该疫苗包括如权利要求21-24中任意一项所述的合成纳米载体30.一种方法，包括将如权利要求1-18中任意一项所述的化合物给予一个受试者31.一种方法，包括将如权利要求19、20、以及25-29中任意一项所述的组合物给予一个受试者32.一种方法，包括将如权利要求21-24中任意一项所述的合成纳米载体给予一个受试者33.如权利要求30-32中任意一项所述的方法，其中在该受试者中诱导或增强一种免疫应答34.一种用于制造包括如在化学式(I)中那样的结构的结合物的方法35.如权利要求34所述的方法，其中该生物可降解的聚合物或其单元包括一种聚酯、 聚碳酸酯、或一种聚酰胺、或其单元36.如权利要求35所述的方法，其中该生物可降解的聚合物或其单元包括聚(乳酸)、 聚(乙醇酸)、聚(乳酸-乙醇酸)共聚物、或聚己酸内酯、或其单元37.一种用于制造包括如在化学式(I)中那样的结构的结合物的方法38.一种用于制造包括如在化学式(II)中那样的结构的结合物的方法39.如权利要求38所述的方法，其中在一种溶剂存在下，加热该醇、催化剂、和化合物40.一种用于制造包括如在化学式(II)中那样的结构的结合物的方法41.如权利要求40所述的方法，在同时和/或在添加该催化剂以后，加热该醇、化合物、 和催化剂42.一种用于制造包括如在化学式(II)中那样的结构的结合物的方法43.如权利要求38-42中任意一项所述的方法，其中该醇是具有末端羟基基团的一种聚合物或其单元44.如权利要求37或43所述的方法，其中该聚合物或其单元包括一种聚酯、聚碳酸酯、 聚酰胺、或一种聚醚、或其单元45.如权利要求44所述的方法，其中该聚合物或其单元包括聚(乳酸)、聚(乙醇酸)、 聚(乳酸-乙醇酸)共聚物、聚己酸内酯、或聚(乙二醇)、或其单元46.如权利要求38-45中任意一项所述的方法，其中该催化剂是一种磷嗪碱、1，8_二氮杂二环十一碳-7-烯、1，4，7-三氮杂二环癸烯、或N-甲基-1，4，7-三氮杂二环癸烯47.如权利要求34-46中任意一项所述的方法，其中如使用凝胶渗透色谱法确定的那样，该聚合物具有范围从800道尔顿至10，000道尔顿的重均分子量48.如权利要求34-47中任意一项所述的方法，其中在pH= 7. 4并且在25°C，该聚合物在水中是不可溶的49.如权利要求34-48中任意一项所述的方法，其中该聚合物或其单元并不包括聚缩酮或其单元50.如权利要求34-49中的任意一项所述的方法，其中R1是H，R2是异丁基，Y= C，并且R3与R4结合以与它们所连接的吡啶环上的碳原子形成苯环51.如权利要求34-49中任意一项所述的方法，其中R1是乙氧基甲基，R2是羟基异丁基，Y = C，并且R3与R4结合以以与它们所连接的吡啶环上的碳原子形成苯环52.如权利要求34-49中任意一项所述的方法，其中R1是乙氧基甲基, 是甲磺酰氨基异丁基，Y = C，并且R3与R4结合以与它们所连接的吡啶环上的碳原子形成苯环53.如权利要求34-49中任意一项所述的方法，其中R1是OHj2是苯甲基，Y= N，R3不存在，并且R4是丁氧基54.如权利要求34-49中任意一项所述的方法，其中Y是N，R1是0H，R2是苯甲基，R3不存在，并且R4是丁基氨基55.如权利要求34-49中任意一项所述的方法，其中Y是N，R1是0H，R2是苯甲基，R3不存在，并且R4是丁氧基56.如权利要求34-49中任意一项所述的方法，其中Y是N，R1是0H，R2是苯甲基，R3不存在，并且R4是苄基氨基57.如权利要求34-49中任意一项所述的方法，其中Y是N，R1是0H，R2是苯甲基，R3不存在，并且R4是戊基58.一种包括如在化学式(IV)中的结构的化合物59.如权利要求58所述的化合物，其中R1是H，R2是异丁基，Y是C，并且R3与R4结合以与它们所连接的吡啶环上的碳原子形成苯环60.如权利要求58所述的化合物，其中R1是乙氧基甲基，&是羟基异丁基，Y= C，并且R3与R4结合以与它们所连接的吡啶环上的碳原子形成苯环61.如权利要求58所述的化合物，其中队是乙氧基甲基, 是甲磺酰氨基异丁基，Y= C，并且R3与R4结合以与它们所连接的吡啶环上的碳原子形成苯环62.如权利要求58所述的化合物，其中R1是OHj2是苯甲基，Y= N，R3不存在，并且R4 是丁氧基63.如权利要求58所述的化合物，其中Y是N，队是0H，R2是苯甲基，R3不存在，并且R4是丁基氨基64.如权利要求58所述的化合物，其中Y是N，队是0H，R2是苯甲基，R3不存在，并且R4是丁氧基65.如权利要求58所述的化合物，其中Y是N，队是0H，R2是苯甲基，R3不存在，并且R4是苄基氨基66.如权利要求58所述的化合物，其中Y是N，队是0H，R2是苯甲基，R3不存在，并且R4是戊基67.一种组合物，包括如权利要求58-66中任意一项所述的化合物68.一种用于制造包括如在化学式(IV)中那样的结构的化合物的方法69.如权利要求68所述的方法，其中R1是H，R2是异丁基，Y是C，并且R3与R4结合以与它们所连接的吡啶环上的碳原子形成苯环70.如权利要求68所述的方法，其中R1是乙氧基甲基，R2是羟基异丁基，Y= C，并且 R3与R4结合以与它们所连接的吡啶环上的碳原子形成苯环71.如权利要求68所述的方法，其中R1是乙氧基甲基，&是甲磺酰氨基异丁基，Y= C， 并且R3与R4结合以与它们所连接的吡啶环上的碳原子形成苯环72.如权利要求68所述的方法，其中队是浙，&是苯甲基，Y= N, R3不存在，并且R4 是丁氧基73.如权利要求68所述的方法，其中Y是N，礼是0礼&是苯甲基，R3不存在，并且R4是丁基氨基74.如权利要求68所述的方法，其中Y是N，礼是0礼&是苯甲基，R3不存在，并且R4是丁氧基75.如权利要求68所述的方法，其中Y是N，礼是0礼&是苯甲基，R3不存在，并且R4是苄基氨基76.如权利要求68所述的方法，其中Y是N，礼是0礼&是苯甲基，R3不存在，并且R4 是戊基77.一种用于制造包括如在化学式(VI)中那样的结构的结合物的方法 R2x /R1Rl 内78.如权利要求77所述的方法，其中在一种溶剂存在下，加热该醇、催化剂、和化合物79.用于制造包括如在化学式(VI)中那样的结构的结合物的一种方法80.如权利要求79所述的方法，在同时和/或在添加该催化剂以后，加热该醇、化合物、 和催化剂81.用于制造包括如在化学式(VI)中那样的结构的结合物的一种方法82.如权利要求77-81中任意一项所述的方法，其中具有化学式(VII)的该化合物是选自下组，该组由以下各项组成聚缩酮二醇、聚(乙)二醇、聚己酸内酯二醇、二嵌段聚丙交酯聚(乙)二醇共聚物、二嵌段聚丙交酯/聚乙醇酸交酯聚(乙)二醇共聚物、二嵌段聚乙醇酸交酯聚(乙)二醇共聚物、聚(丙)二醇、聚(碳酸六亚甲基酯)二醇、以及聚(四氢呋喃)83.如权利要求77-82中任意一项所述的方法，其中该催化剂是磷嗪碱、1，8_二氮杂二环十一碳-7-烯、1，4，7-三氮杂二环癸烯、或N-甲基-1，4，7-三氮杂二环癸烯84.如权利要求77-83中任意一项所述的方法，其中如使用凝胶渗透色谱法确定的那样，该聚合物具有范围从800道尔顿至10，000道尔顿的重均分子量85.如权利要求77-84中任意一项所述的方法，其中在pH= 7. 4并且在25°C，该聚合物在水中是不可溶的86.如权利要求77-85中任意一项所述的方法，其中该聚合物并不包括聚缩酮或其单兀87.如权利要求77-85中的任意一项所述的方法，其中R1是H，R2是异丁基，Y= C，并且R3与R4结合以与它们所连接的吡啶环上的碳原子形成苯环88.如权利要求77-85中任意一项所述的方法，其中R1是乙氧基甲基，R2是羟基异丁基，Y = C，并且R3与R4结合以与它们所连接的吡啶环上的碳原子形成苯环89.如权利要求77-85中任意一项所述的方法，其中R1是乙氧基甲基, 是甲磺酰氨基异丁基，Y = C，并且R3与R4结合以与它们所连接的吡啶环上的碳原子形成苯环90.如权利要求77-85中任意一项所述的方法，其中R1是0H，&是苯甲基，Y=队民不存在，并且R4是丁氧基91.如权利要求77-85中任意一项所述的方法，其中Y是N，R1是0H，R2是苯甲基，R3不存在，并且R4是丁基氨基92.如权利要求77-85中任意一项所述的方法，其中Y是N，R1是0H，R2是苯甲基，R3不存在，并且R4是丁氧基93.如权利要求77-85中任意一项所述的方法，其中Y是N，R1是0H，R2是苯甲基，R3不存在，并且R4是苄基氨基94.如权利要求77-85中任意一项所述的方法，其中Y是N，R1是0H，R2是苯甲基，R3不存在，并且R4是戊基95.一种包括如在化学式(IV)中的结构的化合物96.如权利要求95所述的化合物，其中该聚合物选自下组，该组由以下各项组成聚缩酮二醇、聚(乙)二醇、聚己酸内酯二醇、二嵌段聚丙交酯聚(乙)二醇共聚物、二嵌段聚丙交酯/聚乙醇酸交酯聚(乙)二醇共聚物、二嵌段聚乙醇酸交酯聚(乙)二醇共聚物、聚 (丙)二醇、聚(碳酸六亚甲基酯)二醇、以及聚(四氢呋喃)97.如权利要求95或96所述的化合物，其中如使用凝胶渗透色谱法确定的那样，该聚合物具有范围从800道尔顿至10，000道尔顿的重均分子量98.如权利要求95-97中任意一项所述的化合物，其中在pH= 7. 4并且在25°C，该聚合物在水中是不可溶的99.如权利要求95-98中任意一项所述的化合物，其中该聚合物并不包括聚缩酮或其单元100.如权利要求95-99中的任意一项所述的化合物，其中R1是Hj2是异丁基，Y= C， 并且R3与R4结合以与它们所连接的吡啶环上的碳原子形成苯环101.如权利要求95-99中任意一项所述的化合物，其中R1是乙氧基甲基，R2是羟基异丁基，Y = C，并且R3与R4结合以与它们所连接的吡啶环上的碳原子形成苯环102.如权利要求95-99中任意一项所述的化合物，其中R1是乙氧基甲基，R2是甲磺酰氨基异丁基，Y = C，并且R3与R4结合以与它们所连接的吡啶环上的碳原子形成苯环103.如权利要求95-99中任意一项所述的化合物，其中R1是0H，R2是苯甲基，Y= N, R3不存在，并且R4是丁氧基104.如权利要求95-99中任意一项所述的化合物，其中Y是N，R1是0H，R2是苯甲基，R3不存在，并且R4是丁基氨基105.如权利要求95-99中任意一项所述的化合物，其中Y是N，R1是0H，R2是苯甲基， R3不存在，并且R4是丁氧基106.如权利要求95-99中任意一项所述的化合物，其中Y是N，R1是0H，R2是苯甲基， R3不存在，并且R4是苄基氨基107.如权利要求95-99中任意一项所述的化合物，其中Y是N，R1是0H，R2是苯甲基， R3不存在，并且R4是戊基108.一种组合物，包括如权利要求95-107中任意一项所述的化合物109.如权利要求108所述的组合物，进一步包括一种药学上可接受的赋形剂110.一种包括如权利要求95-108中任意一项所述的化合物的合成纳米载体111.如权利要求110所述的合成纳米载体，其中该合成纳米载体进一步包括一种B细胞抗原和/或一种T细胞抗原112.如权利要求110或111所述的合成纳米载体，其中该合成纳米载体进一步包括一种抗原递呈细胞(APC)靶向特征113.如权利要求110-112中任意一项所述的合成纳米载体，其中该合成纳米载体是一种树枝状化合物，巴奇球，纳米线，肽或蛋白基纳米颗粒，包括纳米材料、球状纳米颗粒、立方纳米颗粒、锥形纳米颗粒、长方形纳米颗粒、圆柱形纳米颗粒、或环形纳米颗粒的一个组合的纳米颗粒114.一种组合物，包括如权利要求110-113中任意一项所述的合成纳米载体115.如权利要求114所述的组合物，进一步包括一种药学上可接受的赋形剂116.一种组合物，包括一种疫苗，该疫苗包括如权利要求95-107中任意一项所述的化合物117.—种组合物，包括一种疫苗，该疫苗包括如权利要求108、109、和114-116中任意一项所述的组合物118.一种组合物，包括一种疫苗，该疫苗包括如权利要求110-113中任意一项所述的合成纳米载体119.一种方法，包括将如权利要求95-107中任意一项所述的化合物给予一个受试者120.—种方法，包括将如权利要求108、109、以及114-118中任意一项所述的组合物给予一个受试者121.—种方法，包括将如权利要求110-113中任意一项所述的合成纳米载体给予一个受试者122.如权利要求119-121中任意一项所述的方法，其中在该受试者中诱导或增强一种免疫应答

本发明涉及免疫调节剂与聚合物或其一个或多个单元的结合物的组合物、和相关化合物以及方法这些结合物可以包含在合成纳米载体内，并且这些免疫调节剂能以一种 PH值敏感的方式从合成纳米载体释放