专利名称：肾上腺素能受体调节剂的制作方法肾上腺素能受体调节剂发明人KenChow、Liming ffang>ffenkui K. Fang>Evelyn G. Corpuz和Daniel Gil相关申请的交叉引用本申请要求2009年10月21日提交的美国临时申请序列第61/253，654号的权益，该临时申请据此以引用的方式整体并入本文。人肾上腺素能受体是整合膜蛋白，其分类为两大类，α肾上腺素能受体和β肾上腺素能受体。两种类型的受体介导外周交感神经系统对儿茶酚胺、去甲肾上腺素和肾上腺素结合的作用。去甲肾上腺素由肾上腺素能神经末梢产生，而肾上腺素由肾上腺髓质产生。肾上腺素能受体对这些化合物的结合亲和力形成分类的一个依据α受体与去甲肾上腺素的结合往往会强于与肾上腺素的结合。对于β受体，这些激素的优选结合亲和力正好相反。在很多组织中，α受体活化诱导的功能反应(例如平滑肌收缩)与β受体结合诱导的反应相反。通过这些来自各种动物和组织来源的受体的药理学表征，α和β受体之间的功能差异被进一步突出和完善。α和β肾上腺素能受体被进一步细分为α-1(αι)，α ~2 ( α 2), β -I ( β j)和 β -2 ( β 2)亚型 οα -I和α -2受体之间的功能差异已经被承认，且已开发出在两种亚型之间显示出选择性结合的化合物。因此，已经报道特拉唑嗪的R(+)对映体与α-I亚型的肾上腺素能受体选择性结合的选择能力。因为据称α-2受体的激动剂刺激可抑制肾上腺素和去甲肾上腺素的分泌，而据称α -2受体的拮抗可增加这些激素的分泌，因此通常被认为该化合物的α-I/α-2选择性是显著的。因此，非选择性α-肾上腺素能阻断剂(例如酚苄明和酚妥拉明)的使用据称受其α-2肾上腺素能受体介导的增加的血浆儿茶酚胺浓度及伴有的生理学后遗症诱导限制(心率加快和平滑肌收缩)。来自动物组织的α受体亚型的克隆、测序和表达已经导致α-l肾上腺素能受体亚分类为α -ΙΑ、a -IB和a -ID。同样地，α -2肾上腺素能受体已经同样被分类为α -2Α、α-2Β和ci-2C受体。每个α-2受体亚型似乎都显示出其自身的药理学和组织特异性。对于给定的适应症而言，对一种或多种这些亚型具有一定程度特异性的化合物可能是比α -2受体泛激动剂(pan-agonist)(例如药物可乐定)或泛拮抗剂(pan-antagonist)更有效的治疗剂。发明概述本发明通常涉及某些杂环化合物及其作为α肾上腺素能受体调节剂的用途。这些化合物可用于治疗多种与α肾上腺素能受体的调节相关的病症。另外，这些化合物可用于治疗患有可通过α肾上腺素能调节减轻的疾病和疾患的人，尤其是可用作a-2C调节齐IJ。本文还描述了组合物，其包含药学上可接受量的如本文描述的化合物。进一步描述了使用本文描述的组合物治疗疾患的方法，其中疾患选自下述组成的组，包括但不限于治疗青光眼、眼内压升高、缺血性神经病、视神经病变、疼痛、内脏痛、角膜痛、头痛、偏头痛、癌症疼痛、背痛、肠易激综合征疼痛、肌肉痛和糖尿病神经病变相关疼痛，治疗糖尿病视网膜病、其它视网膜退行性疾患、中风、精神分裂症、认知缺陷、神经精神疾患、药物依赖和药物成瘾、戒断症状、强迫症、肥胖症、胰岛素抵抗、压力相关疾患、腹泻、多尿、鼻塞、痉挛、注意力缺陷症、精神病、焦虑、抑郁、应激性尿失禁、瞳孔散大、血压升高，治疗鼻塞、血管收缩、心肌缺血、自身免疫性疾病、克罗恩病(Crohn’ s disease)、胃炎、阿尔茨海默病(Alzheimer’ sdisease)、帕金森病(Parkinson’ s disease)、ALS和其它神经变性疾病、皮肤病、皮肤红斑(发红)和炎症、酒渣鼻、痤疮、银屑病、炎性肠病 (IBD)、创伤后应激障碍(PTSD)、图雷特氏综合征(Tourette’ s syndrome)、多发性硬化、干眼症或其组合。在本发明的一个实施方案中，提供了可用作α肾上腺素能受体调节剂的新颖化合物。这些化合物可用于治疗多种与α肾上腺素能受体的调节相关的病症。另外，这些化合物可用于治疗患有可通过α肾上腺素能调节减轻的疾病和疾患的人，尤其是可用作a -2C调节剂。本文描述的化合物是N- (2, 3-取代苯基)-3,4_ 二氢-2Η-批咯_5_胺衍生物。在本发明的另一个实施方案中，提供了治疗与a -2C肾上腺素能受体的调节相关的病症的方法。可例如通过向有需要的受试者施用药物组合物来进行此类方法，所述药物组合物包含治疗有效量的至少一种式I的化合物。在本发明的另一个实施方案中，提供了通过向有需要的受试者施用药物组合物来治疗与a -2C肾上腺素能受体调节相关的病症的方法，所述药物组合物包含治疗有效量的至少一种选自以下的化合物N-(2，6-二氯苯基)-3，4-二氢-2Η-吡咯-5-胺；N-(2-甲苯基)-3，4_ 二氢-2Η-吡咯-5-胺；N-[2-(三氟甲基)苯基]_3，4-二氢-2Η-吡咯-5-胺；N-(2，6-二甲苯基)-3，4-二氢-2Η-吡咯-5-胺；N- (2，3- 二甲苯基)-3，4- 二氢 _2Η_ 吡咯 _5_ 胺。另外，可以利用本文描述的化合物的药学上可接受的盐、水合物、溶剂合物、晶形和各异构体、对映体、非对映体和前药。化合物N- (2-氯苯基)-3，4- 二氢 _2Η_ 吡咯 _5_ 胺；N- (2,6- 二氣苯基)-3,4- 二氧 _2H_ 卩比略-5-胺；N- (2-甲苯基)-3，4- 二氢 _2H_ 吡咯 _5_ 胺；N-[2-(三氟甲基)苯基]_3，4-二氢-2H-吡咯-5-胺；N-(2，6-二甲苯基)-3，4-二氢-2H-吡咯-5-胺；和N- (2，3- 二甲苯基)-3，4- 二氢 _2H_ 吡咯 _5_ 胺描述于Journal of American Chemical Society I975,第 97 卷第 2811_2818 页，作为环脒用于互变异构NMR研究；Journal of Medicinal Chemistry (1975)，18 (I)，90-9，在 “Structure-activityrelations of antihypertensive and antisecretory agents related to clonidine(可乐定相关的抗高血压药和分泌抑制剂的结构-活性关系)”中作为脒和相关化合物；专利ZA68022962(1968)，作为(邻取代-苯基亚氨基)_1_氮杂环烷烃；Revue Roumaine de Chimie (1989)，34 (11-12)，2101-6，作为 α 肾上腺素能可乐定衍生物。发明详述在一个实施方案中，本发明因此提供具有式I的化合物，本文描述了可用于通过调节一种或多种α肾上腺素能受体，尤其是α-2C受体来治疗疾病和疾患的化合物。所述化合物可包括N-(2，3-取代苯基)-3，4-二氢-2H-吡咯-5-胺衍生物。描述了这些化合物的制备、使用和配制方法。