核受体结合剂制作方法_C·巴雷特专利（受体,结合）-早鸽网

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核受体结合剂制作方法

专利名称

核受体结合剂制作方法
发明者

C·巴雷特, D·D·米勒, J·T·多尔顿, M·L·莫勒, R·纳拉亚南, S-S·洪, Z·吴, 何雅丽
公开日

2012年2月15日
申请日期

2006年11月28日
优先权日

2005年11月28日
申请人

Gtx公司
文档编号

A61P1/16GK102351732SQ20111019745
关键字

受体结合
权利要求

1.核受体结合剂化合物，由式VI的结构表示2.权利要求1的核受体结合剂化合物，其中所述化合物为药学可接受的盐、水合物或它们的任意组合，其中水合物为半水合物、一水合物、二水合物、三水合物或其任意组合3.权利要求1或2的核受体结合剂化合物，其中所述化合物是3-氟-N-(4-氟苯基)-4-羟基-N-(4-羟基苯基)苯甲酰胺4.权利要求2或3的核受体结合剂化合物，其中所述药学可接受的盐为HCl盐5.组合物，其包含权利要求1、2或3的核受体结合剂化合物和适合的载体或稀释剂6.权利要求1、2或3的化合物，其中所述化合物是选择性雌激素受体调节剂7.权利要求1、2或3的化合物在制备用于治疗、预防个体中骨质疏松症或降低其严重性的药物中的用途8.权利要求7的用途，其中所述化合物是ER-α配体9.权利要求1、2或3的化合物在制备用于治疗、预防个体中心血管病或降低因其死亡的风险的药物中的用途10.权利要求9的用途，其中所述化合物是ER-β配体11.权利要求1、2或3的化合物在制备用于改善个体中脂质特征的药物中的用途12.权利要求1、2或3的化合物在制备用于抑制、遏制、治疗患有前列腺癌的男性中由雄激素阻断诱导的骨质疏松症、骨折和/或骨矿密度降低或降低它们的发病率的药物中的用途13.权利要求12的用途，其中所述化合物是ER-α配体14.权利要求1、2或3的化合物在制备用于改善女性个体中与绝经期相关的症状和/ 或临床并发症的药物中的用途15.权利要求14的用途，其中所述化合物是ER-α配体16.权利要求1、2或3的化合物在制备用于治疗、预防个体中阿尔茨海默病或减轻其严重性的药物中的用途17.权利要求16的用途，其中所述化合物是ER-α或ER-β配体18.权利要求1、2或3的化合物在制备用于治疗、预防、遏制、抑制患有前列腺癌的男性个体中潮热、男子乳腺发育和/或脱发或降低它们的发病率的药物中的用途19.权利要求18的用途，其中所述化合物是ER-α或ER-β配体20.权利要求1、2或3的化合物在制备用于治疗、遏制、抑制个体中前列腺癌或降低其发生的风险的药物中的用途21.权利要求20的用途，其中所述化合物是ER-α配体或ER-β配体22.权利要求1、2或3的化合物在制备用于治疗、遏制、抑制个体中前列腺癌损伤的癌前期先质或降低其量的药物中的用途23.权利要求22的用途，其中所述化合物是ER-α配体或ER-β配体24.权利要求22的用途，其中所述前列腺癌的癌前期先质是前列腺上皮内瘤形成25.权利要求1、2或3的化合物在制备用于治疗、预防、抑制个体中的炎症或降低其发病率的药物中的用途26.权利要求25的用途，其中所述化合物是ER-β配体27.权利要求1、2或3的化合物在制备用于治疗、预防、抑制个体中的乳腺癌或降低其风险的药物中的用途28.权利要求27的用途，其中所述化合物是ER-α配体29.权利要求1、2或3的化合物在制备用于治疗、预防、抑制个体中的子宫内膜癌或降低其风险的药物中的用途30.权利要求四的用途，其中所述化合物是ER-α配体31.权利要求1、2或3的化合物在制备用于治疗、预防、抑制个体中的膀胱癌或降低其风险的药物中的用途32.权利要求1、2或3的化合物在制备用于治疗、预防、抑制个体中的结肠癌或降低其风险的药物中的用途33.权利要求32的用途，其中所述化合物是ER-β配体34.权利要求1、2或3的化合物在制备用于治疗、预防、抑制个体中的白血病或降低其风险的药物中的用途35.权利要求34的用途，其中所述化合物是ER-β配体36.权利要求1、2或3的化合物在制备用于降低已经历雄激素阻断治疗的患有前列腺癌的男性个体中的循环脂质水平的药物中的用途37.权利要求36的用途，其中被降低的所述脂质水平包括甘油三酯、低密度脂蛋白胆固醇或它们的组合38.权利要求36的用途，其中所述药物增加所述个体中的高密度脂蛋白胆固醇的循环水平39.权利要求36的用途，其中所述药物还降低所述个体中的总循环胆固醇水平对高密度脂蛋白水平的比率40.权利要求36的用途，其中所述个体还患有动脉粥样硬化及其相关疾病、过早老化、阿尔茨海默病、中风、中毒性肝炎、病毒性肝炎、外周血管功能不全、肾病、高血糖症或它们的任意组合41.权利要求1、2或3的化合物在制备用于治疗已经历雄激素阻断治疗的患有前列腺癌的个体中的动脉粥样硬化及其相关疾病包括心血管疾患、脑血管疾患、外周血管疾患和肠血管疾患的药物中的用途42.权利要求1、2或3的化合物在制备用于治疗已经历雄激素阻断治疗的患有前列腺癌的个体组织中的局部缺血的药物中的用途
技术领域

本发明涉及一类新的核受体结合剂(nuclearreceptor binding agent) (NRBA) 该NRBA化合物适用于预防和/或治疗各类疾病和病症，尤其是预防和治疗激素相关的疾病、癌症、炎症、骨质疏松症、外周血管疾病、神经性疾患、眼病、心血管病和肥胖症
背景技术

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权力要求
说明书
法律状态

专利名称：核受体结合剂的制作方法配体活化的转录因子的核激素受体超家族存在于多种组织中，负责这些组织中的许多效应。核受体(NR)超家族目前包括大约48种不同的蛋白质，其中大部分被认为作为配体活化的转录因子起作用，其通过调节基因表达产生许多不同的生物响应。该家族的成员包括内源性的小的亲脂性分子的受体，例如类固醇激素、类视色素、维生素D和甲状腺激ο核受体(NR)超家族包括类固醇核受体亚家族，例如盐皮质激素受体(MR)(或醛固酮受体)、雌激素受体(ER)、ERa和ER β、雄激素受体(AR)、黄体酮受体(PR)、糖皮质激素受体(GR)等。在结构上也密切相关的是雌激素相关受体(ERRs) ERR-α ,ERR-β和ERR-γ。类固醇核受体在机体内执行重要功能，其中一些与电解质的转录稳态和水平衡、生长、发育及伤口愈合、生殖力、应激反应、免疫功能和认知功能有关。这些效应可通过细胞溶质事件或核事件介导。因此，调节(即拮抗、激动、部分拮抗、部分激动)类固醇核受体活性的化合物是许多方法中具有明确效用的重要药剂，以及用于治疗和预防由类固醇核受体活性调节的多种疾病和疾患。类固醇核受体亚家族的成员间相互表现出显著的同源性并具有密切相关的DNA 和配体结合域。由于类固醇核受体的配体结合域中的密切相似性，许多天然存在的及合成的分子具有调节一种以上类固醇核受体的活性的能力就不奇怪了。发明概述在一个实施方案中，本发明提供核受体结合剂(NRBA)，其在一个实施方案中为选择性雌激素受体调节剂(SERM)化合物或其前药、类似物、异构体、代谢物、衍生物、药学可接受的盐、药品、多晶型物、晶体、杂质、N-氧化物、酯、水合物或它们的任意组合，由式I的结构表示本发明提供核受体结合剂，其在一个实施方案中为一类新的选择性雌激素受体调节剂(SERM)。该SERM化合物适用于预防和/或治疗多种疾病和病症，包括预防和治疗例如前列腺癌和乳腺癌的癌症、骨质疏松症、激素相关疾病、潮热或血管收缩症、神经疾患、心血管病和肥胖症。

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