专利名称：用于治疗具有慢性活性b细胞受体信号传导的b细胞淋巴瘤的pkc抑制剂的制作方法
本发明证实通过⑶79A/B进行的慢性活性BCR信号传导强烈依赖下游PKC β激酶信号传导。因此，在一实施方式中，本发明提供一种藉由为需要此种治疗的患者给予PKC抑 制剂(较佳为选择性PKC α / β抑制剂)抑制具有慢性活性B细胞受体信号传导的B细胞淋巴瘤(较佳为CD79突变型弥漫性大B细胞淋巴瘤，具体是具有CD79A/B突变体的癌(例如，非霍奇金淋巴瘤))生长的方法。在另一实施方式中，提供一种以PKC抑制剂(较佳为选择性PKC α / β抑制剂)来抑制具有慢性活性B细胞受体信号传导的B细胞淋巴瘤(较佳为CD79突变型弥漫性大B细胞淋巴瘤，具体是具有⑶79Α/Β突变体的癌症(例如，非霍奇金淋巴瘤))生长的用途。本发明的另一方面提供一种藉由为需要此种治疗的患者给予PKC抑制剂(较佳为选择性PKCa/β抑制剂)与额外药剂(如下文所述)的组合来抑制具有慢性活性B细胞受体信号传导的B细胞淋巴瘤(较佳为CD79突变型弥漫性大B细胞淋巴瘤，具体是具有CD79A/B突变体的癌(例如，非霍奇金淋巴瘤))生长的方法。在一实施方式中，提供一种以PKC抑制剂(较佳为选择性PKC α / β抑制剂)与额外药剂(如下文所述)的组合在抑制具有慢性活性B细胞受体信号传导的B细胞淋巴瘤(较佳为CD79突变型弥漫性大B细胞淋巴瘤，具体是具有⑶79Α/Β突变体的癌(例如，非霍奇金淋巴瘤))生长的用途。上述联合治疗可呈(a)单一药物组合物给药，所述药物组合物包含PKC抑制剂(较佳为选择性PKCa/β抑制剂)、至少一种额外药剂及药学上可接受的载体；或呈(b)两种独立药物组合物给药，其包含(i)含PKC抑制剂(较佳为选择性PKCa/β抑制剂)及药学上可接受载体的第一组合物，及(ii)含至少一种额外药剂及药学上可接受载体的第二组合物。该等药物组合物可同时或按顺序且可依任意顺序给予。较佳地，此额外药剂为mTOR抑制剂、PI3K抑制剂或JAK抑制剂。在一实施方式中，PKC抑制剂(较佳为选择性PKC a /β抑制剂)与mTOR抑制剂组合。在另一实施方式中，PKC抑制剂(较佳为选择性PKCa/β抑制剂)与ΡΙ3Κ抑制剂组合。在又一实施方式中，PKC抑制剂(较佳为选择性PKCa/β抑制剂)与JAK抑制剂(较佳为选择性JAK2抑制剂、选择性JAKl及/或JAK2抑制剂、选择性JAKl及/或JAK3抑制剂或选择性JAK2及/或ΤΥΚ2抑制剂)组合。定义文中所用术语“PKC抑制剂”是指可为泛(多亚型)或对一或多种PKC同功酶具选择性的蛋白激酶C抑制剂。此术语PKC—般是指整个同种型家族公知同种型；α、β (β 及β 2)及Y新颖同种型；δ、ε、η及Θ及非典型同种型;ζ及τ / λ。术语“选择性PKC抑制剂”是指其针对其中一或多种PKC同种型的选择性为针对其他PKC同种型的至少约20倍的PKC抑制剂。较佳地，此选择性为至少约100倍，更佳为至少约500倍，最佳为至少约1，000或至少约2，000倍。术语“选择性PKC阿尔法/贝塔抑制剂”、“选择性PKCa/β抑制剂”或“选择性PKCa/b抑制剂”是指该蛋白激酶C抑制剂对PKC的阿尔法及/或贝塔PKC同种型的选择性高于对PKC的其他同种型。例如，PKCa或PKCa及β超过其他PKC同种型至少约20倍(较佳至少约100倍，更佳至少约500倍，最佳至少约1，000倍或至少约2，000倍)。附图简要说明图I说明O. 16 μ M至20 μ M的浓度范围内的ΑΕΒ071 (泛-PKC抑制剂)的生长抑制效应，其中相对细胞生长以相对于经DMSO处理的细胞的百分率表示； 图2Α 说明 0CI-Ly3、HBLl、TMD8 及 OCI-LylO 细胞株中，经 PKC 抑制剂(AEB071)处理24小时之后，IL-6mRNA的表达以剂量(单位为μ Μ)依赖方式减少，其中IL_6mRNA含量以相对于DMSO处理细胞的IL-6mRNA含量的百分率表示；图2B说明TMD8细胞株中，经PKC抑制剂、化合物B及LY333531处理24小时之后，IL-6mRNA的表达以剂量(单位为μ M)依赖方式减少，其中IL_6mRNA含量以相对于DMSO处理细胞的IL-6mRNA含量的百分率表示；图2C说明经浓度为O至40 μ M的IKKb抑制剂(MLN120B)处理24小时之后0CI-Ly3、HBLl及TMD8细胞株的IL-6分泌量，其中IL-6分泌量以相对于DMSO处理细胞的IL-6分泌量的百分率表不；图2D说明经浓度为O至10 μ M的PKC抑制剂(ΑΕΒ071)处理24小时之后0CI_Ly3、HBLl及TMD8细胞株的IL-6分泌量，其中IL-6分泌量以相对于DMSO处理细胞的IL-6分泌量的百分率表不;图3A及图3B说明TMD8异种移植小鼠模型中，在体内PKC抑制剂(AEB071)处理对肿瘤生长的抑制作用；及图4说明在体外CD79突变型ABC DLBCL细胞株TMD8中，PKC抑制剂(AEB071)与mTOR抑制剂(RAD001)间的协同作用。发明详述适用于本发明实施的PKC抑制剂可抑制PKC的若干种同种型，具体是，其等可选择性抑制特定的PKC同种型(例如，选择性PKC抑制剂或同功酶选择性PKC抑制剂)。较佳地，PKC抑制剂可选择性抑制选自下列的PKC同种型典型PKC同种型(a、β I、β 2、Y )及新颖PKC同种型(ε、II、δ、Θ)或非典型同种型(ζ、τ/λ)，更佳为选自α、β (β 及β2同种型)及Θ PKC同种型。较佳的PKC抑制剂可选择性抑制a及β同种型。合适的PKC抑制剂包括马来酰亚胺衍生物，诸如美国专利案案号5，545, 636 ;5，668，152 ;5，672，681 ；5，698，578 ;5，710，145 ;6，645，970 ;7，220，774 ;7，235，555 ;美国公开案第 2008/0318975号;欧洲专利案案号 0776895Β1 ；0817627 BI ； 1449529 BI ; 1337527 BI ;及 PCT 公开案案号WO 03/082859 ;及WO 07/006533中所述的化合物。以上所引用的参考文献均是以引用的方式并入本文中。所关注的特定化合物包括索他洛尔(sotrastaurin)(亦称为AEB071且描述于美国专利第6，645，970号中)、3-(1Η-吲哚-3-基)-4_[2_(哌嗪-I-基)喹唑啉-4-基]-IH-吡咯-2，5- 二酮(描述于美国专利第6，645，970号)、3- [2-氯_7_ [ ( 二甲氨基)甲基]-I-萘基]-4-[7-[2-(2-甲氧基乙氧基)乙氧基]-IH-吲哚-3-基]-IH-吡咯-2，5-二酮(描述于PCT公开案第WO 07/006533号及美国公开案第2008/0318975号中)、3-[3-(4，7_ 二氮杂螺[2，5]辛-7-基)-异喹啉-I-基]-4-(7-甲基-IH-吲哚-3-基)-吡咯-2，5-二酮(描述于美国专利第7，235，555号的实施例69中)；鲁伯斯塔(ruboxistaurin) ((9S)-9-[(二甲氨基)甲基]_6，7，10，11_四氢_9!1，18H-5, 21:12, 17-二亚甲基二苯并-[e，k]吡咯并[3，4-h] [1,4, 13]氧杂二氮杂环十六碳炔_18，20(19H)_ 二酮(亦称为1^-333531且描述于美国专利第5，698，578号中))及鲁伯斯塔的甲磺酸盐(描述于欧洲专利第0776895 BI号中)。上述所引用的参考文献均是以引用的方式并入本文中。合适的选择性PKCa/β抑制剂包括3_[2_氯_7_[(二甲氨基)甲基]_1_萘基]-4-[7-[2-(2-甲氧基乙氧基)乙氧基]-IH-吲哚-3-基]-IH-吡咯-2，5-二酮(CAS号919992-85-1，描述于PCT公开案第WO 07/006533号及美国公开案第2008/0318975号中)；具有以下结构的3-(1Η-吲哚-3-基)-4-[2-(哌嗪-I-基)喹唑啉-4-基]吡咯-2，5- 二 酮，其描述于PCT公开案号WO 2002/038561的实施例70或美国专利第6，645，970号；(9S)-9- [(二甲氨基)甲基]_6，7，10，11-四氢-9H, 18H-5，21:12，17-二亚甲基二苯并-[e，k]吡咯并[3，4-h] [1,4, 13]氧杂二氮杂环十六碳炔_18，20(19H)-二酮(亦称为鲁伯斯塔或LY-333531，CAS号169939-94-0 (描述于美国专利第5，698，578号中)；鲁伯斯塔甲磺酸盐(描述于美国专利第5，710，145号及欧洲专利第776895 BI号中);及12-(2-氰乙基)-6，7，12，13-四氢-13-甲基-5-氧代-5H-吲哚并(2，3_a)吡咯并(3，4_c)_咔唑(CAS号136194-77-9，获自Calbiochem 且描述于美国专利第5，489，608号中)。抑制PKC活性的另一种替代法是藉由使用核酸策略，诸如靶向一或多种PKC同种型的反义或小型干扰RNA(siRNA)(例如，PKC- α反义寡核苷酸,阿朴卡森(aprinocarsen)(亦称为 ISIS 3521/LY900003))。以下化合物适用于下述实验中，且其中的任一者可获自商品来源(例如Caibiochem )或采用描述于下文所引用的对应参考文献(等)中的制法制得。化合物A(IKKb抑制剂)_对照组N-[(2R，6R)-2, 6_ 二甲基_4_哌啶基]-4-(7-氟-IH-吲哚-3-基)-2-嘧啶胺(CAS号778646-25-6)，其描述于美国专利第7，615，562号中，该专利是以引用的方式并入本文中。本发明证实透过CD79A/B进行的慢性活性BCR信号传导强烈依赖下游PKCb激酶信号传导。因此，本发明提供一种抑制具有慢性活性B细胞受体信号传导的B细胞淋巴瘤生长或抑制具有导致慢性活性BCR信号传导的分子损伤的癌生长的方法，其是对需要此治疗的患者给予治疗有效量的PKC抑制剂，或使用PKC抑制剂，以抑制具有慢性活性B细胞受体信号传导的B细胞淋巴瘤生长或抑制具有导致慢性活性BCR信号传导的分子损伤的癌生长。