多部件流体系统和在体外血液回路中用于局部柠檬酸盐抗凝的系统的制作方法 [0003] 透析是患有肾功能不足的患者的指定治疗。通过转移到外部流体或通过用外部流 体替代血浆液体来实现废物和过量流体从血液中的移除。采用相关透析流体的各种透析技 术可能有所差别。使用哪种透析技术，取决于患者的类型。 [0004] 就患有慢性肾功能不足的患者而言，患者接受约每周三次3-5个小时的透析疗 法。透析疗法通常在透析中心进行，但家庭透析也可以。当进行家庭透析时，患者免于更频 繁地进行透析并且用较长持续时间更温和地治疗，即，每周5-7次治疗，每次治疗4-8小时。 剂量和治疗持续时间可以针对各患者需求和需要来调整。 [0005] 就患有急性肾功能不足的患者而言，整天的以及在一些情况下若干周的连续治疗 (连续性肾脏替代治疗（CRRT))是指定治疗。 [0006] 连续性肾脏替代治疗（CRRT)也可通过使用可穿戴人工肾系统来用于治疗慢性肾 功能不足。这种系统公开在例如US 2008/058696中。 [0007] 在透析治疗中，将患者血流的一部分引入到包含半透膜的体外血液回路中，在其 中进行废物的移除，并随后将清洗过的血液回引至患者。半透膜具有血液侧和透析液侧。 [0008] 当通过转移到外部流体来实现废物的移除时，废物和过量流体通过穿过半透膜壁 扩散进入半透膜的透析液侧上流动的透析流体中而转移。在废物从血液中穿过半透膜壁并 且转移进入透析流体的同时，溶质和营养物质可以以与透析流体相反的方向扩散，穿过半 透膜并且进入血液中。该技术称为血液透析。
[0009] 当通过用外部流体替代血浆液体进行废物的移除时，借助于穿过半透膜的对流将 血浆液体的一部分从血液中移除，并且将外部流体（也称为输注流体、替代流体或取代流 体）加入至血流。该技术称为血液滤过。
[0010] 最后，废物的移除也可通过血液透析和血液滤过的组合来实现，从而通过穿过半 透膜的扩散和对流的组合提供废物的移除，并且通过血流中的输注和通过从透析流体穿过 半透膜并且进入血液的扩散来添加溶质和营养物质。该技术称为血液透析滤过。
[0011] 对于所有上述公开的技术共同的是，血液从患者连续抽取进入体外血液回路中， 在其中发生移除，并且将"清洗的"血液返回到患者。当将血液从其血管内正常环境中移除 时，引发凝血级联反应，并且为了不让凝固的血液阻塞体外血液回路，必须提供抗凝措施。
[0012] 透析治疗期间使用的流体，即透析流体、输注流体（也称为替代流体或取代流体） 在下文中已被给定综合性术语"治疗流体"。
[0013] 所有上述透析技术中使用的治疗流体主要含有电解质，如钠、镁、钙、钾、酸/碱缓 冲体系，和任选的葡萄糖或葡萄糖类化合物。选择治疗流体中的所有组分以控制血液内电 解质的水平和酸碱平衡。
[0014] 治疗流体目前常常由不同类型的浓缩物制备。其可以是不同浓度水平的液体浓缩 物，其中将酸/电解质部分在使用前与缓冲剂部分分离。
[0015] 治疗流体可以由用于床边使用的袋中0. 5-8L的浓缩体积制备，或由也用于床边 使用的罐中5-20L的体积制备。治疗流体也可以由中心槽中300-1000L体积的浓缩物制备。
[0016] 浓缩物也可以作为干粉浓缩物提供，以溶解和稀释至确定浓度。
[0017] 当使用碳酸氢盐作为治疗流体中的缓冲组分时，碳酸氢盐也可以作为用于在线制 备含饱和碳酸氢盐的浓缩物的干浓缩物来提供。含饱和碳酸氢盐的浓缩物随后与酸/电解 质浓缩物混合并且进一步用纯化水稀释以产生在线制备的治疗流体。
[0018] 该治疗流体也可提供于袋中。在一些情况下，治疗流体提供在多隔室袋中，其中在 一个隔室中含有酸/电解质部分，并且在另一个隔室中含有缓冲剂部分，并且其中将两部 分以保持治疗流体无菌的方式在使用前混合以提供即用型治疗流体。另外，治疗流体可以 提供在单隔室袋中。
[0019] 当开始透析治疗时，需要透析的患者常常为高血磷性（hyperphosphatemic)。然 而，在透析治疗期间，从患者移除磷酸盐并且如果无抵消作用（counteraction)发生，患者 可以变得低血磷性（hypophosphatemic)。为了抵消治疗期间这种磷酸盐的损失，已开发了 含磷酸盐的透析流体并且投放市场。因此，患者血清磷酸盐水平的易变性以及低磷血症的 发生率已显著降低。
[0020] 透析患者的抗凝目前常常通过肝素注射或通过使用柠檬酸盐输注到体外血液中 进行局部抗凝来提供。
[0021] 柠檬酸盐作为用于透析患者的抗凝剂的使用日益增加。含柠檬酸钠和/或柠檬酸 的流体随后在接近于血液离开患者并且进入体外血液回路的血液通路处输注。柠檬酸盐通 过经由柠檬酸钙络合物的形成来降低血浆内离子化的钙浓度而充当抗凝剂。离子化的钙 对凝血级联反应十分重要。如果离子化的钙水平大大低于0. 5mM，则凝血级联反应被阻止。 血液中存在的柠檬酸盐迅速被代谢，并且理论上由每个柠檬酸盐离子形成三个碳酸氢盐离 子。随着柠檬酸盐浓度在代谢中降低，柠檬酸盐络合物结合的钙被释放并且变回离子化的 钙。
[0022] 目前，柠檬酸盐以柠檬酸盐浓度为10_400mM的无菌化预制备抗凝流体袋递送至 诊所。取决于预制备抗凝流体的柠檬酸盐浓度，可将许多升的该柠檬酸盐输注到患者中以 便在治疗期间提供适当的抗凝。
[0023] 然而，使用许多升的预制备抗凝流体常常导致这样的情况：当抗凝流体供应过多 的所需治疗剂量时，留给使用其它治疗流体如透析流体和/或添加的输注流体（也称为替 代流体或取代流体）的空间极小。因此，这限制了平衡血液内磷酸盐的正确量以便补偿半 透膜中的磷酸盐移除的可能性。解决该问题的一个方式是在抗凝流体中包括磷酸盐。



[0024] 本发明的一个目的是提供一种用于柠檬酸盐抗凝的多部件流体系统，采用该系 统，在整个透析治疗中平衡血液内磷酸盐的量。
[0025] 本发明涉及一种用于透析疗法的多部件流体系统，其中多部件流体系统包含抗凝 流体和选自透析流体和输注流体的至少一种治疗流体。根据本发明，抗凝流体包含10_40mM 柠檬酸盐和〇. 1-2. OmM磷酸盐，并且该至少一种治疗流体包含0-5mM总钙、0-8mM柠檬酸盐 和0. 1-2. OmM磷酸盐，前提条件是，当总钙浓度为OmM时，该至少一种治疗流体包含柠檬酸 盐；并且当柠檬酸盐浓度为OmM时，该至少一种治疗流体包含钙。因此，当至少一种治疗流 体不含有钙时，其包含大于（>)OmM的柠檬酸盐，并且当至少一种治疗流体不含有柠檬酸盐 时，其包含大于（>)〇mM的钙。
[0026] 本发明还涉及一种在体外血液回路中用于局部柠檬酸盐抗凝的（第一）系统，其 包含被设置成与用于从患者抽取血液的血管通路连接的动脉血液线和被设置成与用于将 血液回送至患者的血管通路连接的静脉血液线。根据本发明，该系统包含具有透析液侧和 血液侧的过滤器；所述血液侧与动脉血液线和静脉血液线为流体联通；所述血液侧与包含 10-40mM柠檬酸盐和0. l-2mM磷酸盐的抗凝流体源为流体联通；所述透析液侧与包含0-5mM 总钙、O-SmM柠檬酸盐和0. l-2mM磷酸盐的治疗流体源为流体联通；前提条件是，当总钙浓 度为OmM时，治疗流体源包含柠檬酸盐；并且当柠檬酸盐浓度为OmM时，治疗流体包含钙。 类似地，该前提条件可表达为，当输注流体源不含有钙时，其包含大于（>)OmM的柠檬酸盐， 并且当输注流体源不含有柠檬酸盐时，其包含大于（>)OmM的钙。
[0027] 本发明的另一个实施方案涉及一种在体外血液回路中用于局部柠檬酸盐抗凝的 (第二）系统，其包含被设置成与用于从患者抽取血液的血管通路连接的动脉血液线和被 设置成与用于将血液回送至患者的血管通路连接的静脉血液线。根据本发明，该第一系统 包含具有透析液侧和血液侧的过滤器，所述血液侧与动脉血液线和静脉血液线为流体联 通；过滤器前（pre-filter)输注线，其与过滤器上游的动脉血液线连接并且与将输注到动 脉血液线中的血流中的含有10_40mM柠檬酸盐和0. l_2mM磷酸盐的抗凝流体源连接；和过 滤器后（post-filter)输注线，其与过滤器下游的静脉血液线连接并且与将输注到静脉血 液线中的血流中的包含〇_5mM总钙、0-8mM柠檬酸盐和0. l-2mM磷酸盐的输注流体源连接； 类似地，前提条件为，当总钙浓度为OmM时，输注流体源包含柠檬酸盐；并且当柠檬酸盐浓 度为OmM时，输注流体源包含钙。类似地，该前提条件可表达为，当输注流体源不含有钙时， 其包含大于（>)OmM的柠檬酸盐，并且当输注流体源不含有柠檬酸盐时，其包含大于（>)OmM 的钙。
[0028] 在另一个实施方案中，本发明的另一个实施方案还涉及一种在体外血液回路中用 于局部柠檬酸盐抗凝的（第三）系统，其包含被设置成与用于从患者抽取血液的血管通路 连接的动脉血液线和被设置成与用于将血液回送至患者的血管通路连接的静脉血液线。根 据本发明，第二系统包含具有透析液侧和血液侧的过滤器，所述血液侧与动脉血液线和静 脉血液线为流体联通，并且所述透析液侧与包含〇_5mM总钙、0_8mM柠檬酸盐和0. l-2mM磷 酸盐的透析流体源为流体联通；类似地，前提条件为，当总钙浓度为OmM时，透析流体源包 含柠檬酸盐；并且当柠檬酸盐浓度为OmM时，透析流体源包含钙。该第二系统还包含过滤器 前输注线，其与过滤器上游的动脉血液线连接并且与将输注到所述动脉血液线中的血流中 的含有10_40mM柠檬酸盐和0. 1-2. OmM磷酸盐的抗凝流体源连接。
[0029] 在另一个实施方案中，本发明涉及一种在体外血液回路中用于局部柠檬酸盐抗凝 的（第四）系统，其包含被设置成与用于从患者抽取血液的血管通路连接的动脉血液线和 被设置成与用于将血液回送至患者的血管通路连接的静脉血液线。根据本发明，该第三系 统包含具有透析液侧和血液侧的过滤器，所述血液侧与动脉血液线和静脉血液线为流体联 通；第一过滤器前输注线，其与过滤器上游的动脉血液线连接并且与将输注到动脉血液线 中的血流中的含有10-40mM柠檬酸盐和0. 1-2. OmM磷酸盐的抗凝流体源连接；和第二过滤 器前输注线，其与过滤器上游的动脉血液线连接并且与将输注到动脉血液线中的血流中的 包含0-5mM总钙、0-8mM柠檬酸盐和0. l-2mM磷酸盐的输注流体源连接；前提条件为，当总 钙浓度为OmM时，输注流体源包含柠檬酸盐；并且当柠檬酸盐浓度为OmM时，输注流体源包 含钙。根据本发明的用于局部柠檬酸盐抗凝的该（第四）系统在另一个实施方案中还可以 包含过滤器后输注线，其与过滤器下游的静脉血液线连接并且与将输注到静脉血液线中的 血流内的包含〇. 1-2. OmM磷酸盐的输注流体源连接。
[0030] 在根据本发明的用于局部朽1檬酸盐抗凝的该第四系统的一个实施方案中，用于所 述后输注线的所述输注流体源还可以包含〇_5mM总钙和O-SmM柠檬酸盐，前提条件是，当总 钙浓度为OmM时，输注流体源包含柠檬酸盐；并且当柠檬酸盐浓度为OmM时，输注流体源包 含钙。
[0031] 在根据本发明的用于局部柠檬酸盐抗凝的所述第二和第四系统的其它实施方案 中，过滤器的透析液侧与包含0. 1-2. OmM磷酸盐的透析流体源为流体联通。
[0032] 在根据本发明的用于局部柠檬酸盐抗凝的所述第二和第四系统的另外的实施方 案中，所述透析流体源还可以包含〇_5mM总钙和O-SmM柠檬酸盐，前提条件是，当总钙浓度 为OmM时，透析流体源包含柠檬酸盐；并且当柠檬酸盐浓度为OmM时，输注流体源包含钙。
[0033] 在根据本发明的用于局部柠檬酸盐抗凝的所述第二、第三和第四系统的甚至又一 实施方案中，各所述系统还可以包含控制单元，该控制单元适于与血液流速相关地控制抗 凝流体流速。
[0034] 在本发明的另一个实施方案中，系统包含本文所定义的多部件流体系统。
[0035] 在本发明的一个实施方案中，所述抗凝流体或所述抗凝流体源包含0. 5-2. OmM磷 酸盐，优选0. 6-1. 5mM磷酸盐，并且更优选0. 8-1. 2mM磷酸盐。
[0036] 在本发明的另一个实施方案中，所述抗凝流体或抗凝流体源包含10_40mM柠檬酸 盐，优选15_40mM朽 1檬酸盐，并且更优选20-30mM朽1檬酸盐。
[0037] 在一个实施方案中，所述抗凝流体（或抗凝流体源）还可以包含I. 5_4mM总钙，优 选2-3mM总钙，更优选2. 2-2. 4mM总钙。
[0038] 在本发明的另一个实施方案中，所述抗凝流体或所述抗凝流体源还包含0-1. 5mM 镁、0-5. OmM钾、O-IlmM葡萄糖、130-150mM钠。抗凝流体还可以包含氯化物离子，例如，含量 为O-HOmM的氯化物。
[0039] 在本发明的一个实施方案中，所述至少一种治疗流体（或治疗流体的源）包含 0. 5-2. OmM磷酸盐，优选0. 6-1. 5mM磷酸盐，并且更优选0. 8-1. 2mM磷酸盐。
[0040] 在本发明的另一个实施方案中，所述至少一种治疗流体（或治疗流体的源）包含 2. 0-8. OmM柠檬酸盐。
[0041] 在本发明的又另一个实施方案中，所述至少一种治疗流体（或治疗流体的源）包 含2. 0-7. OmM柠檬酸盐和I. 8-2. 4mM总钙。
[0042] 在本发明的还另一个实施方案中，所述至少一种治疗流体（或治疗流体的源）包 含3. 5-5. 5mM柠檬酸盐和I. 5-2. 4mM总钙。
[0043] 在本发明的一个实施方案中，所述至少一种治疗流体（或治疗流体的源）还包含 O-L 5mM 镁、0-5. OmM 钾、O-IlmM 葡萄糖、130-150mM 钠。
[0044] 治疗流体还可以包含氯化物离子，例如，含量为80_150mM的氯化物。
[0045] 在还另一个实施方案中，所述至少一种治疗流体（或治疗流体的源）还包含生理 缓冲剂，并且在一个实施方案中该缓冲剂为碳酸氢盐，并且在另一个实施方案中碳酸氢盐 以<40mM的浓度存在。例如，治疗流体中碳酸氢盐的浓度为10-40mM，例如约10、15、20、25、 30、35和40mM碳酸氢盐。
[0046] 在用于CRRT的多部件系统的一个实施方案中，所述多部件流体系统包含抗凝流 体和选自透析流体和输注流体的至少一种治疗流体，其中所述抗凝流体包含10_40mM柠檬 酸盐和0. 1-2. OmM磷酸盐，并且所述至少一种治疗流体包含2-8mM柠檬酸盐和0. 1-2. OmM 磷酸盐。
[0047] 在另一个实施方案中，多部件流体系统包含抗凝流体和选自透析流体和输注流体 的至少一种治疗流体，其中所述抗凝流体包含10_40mM柠檬酸盐，并且所述至少一种治疗 流体包含l_5mM总钙和/或2-8mM柠檬酸盐；并且其中至少一种抗凝流体和/或至少一种 治疗流体包含〇. 1-2. OmM磷酸盐。
[0048] 在又另一个实施方案中，多部件流体系统包含抗凝流体和选自透析流体和输注流 体的至少一种治疗流体，其中所述抗凝流体包含10-40mM柠檬酸盐，并且所述至少一种治 疗流体包含l_5mM总钙和/或2-8mM柠檬酸盐；并且其中抗凝流体包含0. 1-2. OmM磷酸盐。 [0049] 采用根据本发明的多部件流体系统和根据本发明的在体外血液回路中用于局部 柠檬酸盐抗凝的系统，意外地显示，可以避免单独的磷酸盐输注，并且在整个透析疗法中使 磷酸盐水平平衡。




[0050] 图1-8示出在体外血液回路中用于局部柠檬酸盐抗凝的系统的不同实施方案。
[0051] 图9示出当改变柠檬酸盐的浓度时的所需碳酸氢盐的水平。
[0052] 图10示出治疗过的血液中碳酸氢盐等同物的改变。
[0053] 定义
[0054] 术语"透析疗法"是指用于慢性肾功能不足和急性肾功能不足的透析治疗的所有 类型。
[0055] 术语"CRRT"是指连续性肾脏替代治疗并且当使用可穿戴人工肾系统时，该类型治 疗模式在急性肾功能不足的情况下或在慢性肾功能不足的情况下使用。
[0056] 术语"过滤器"是指包含半透膜的单元。该单元还可称为半透膜、透析器、透析过 滤器或透析膜。
[0057] 术语"抗凝流体"是指意图在体外血液回路内提供抗凝效果并且意图在体外血液 回路内输注的流体。
[0058] 术语"抗凝流体源"是指抗凝流体的源。该源可以作为流体浓缩物或以干粉浓缩 物的形式来提供。
[0059] 术语"治疗流体"是指用于灌注过滤器的透析流体或者输注流体，即用于预输注或 后输注的流体。因此，治疗流体包括透析流体、输注流体、替代流体和取代流体。
[0060] 术语"治疗流体源"是指治疗流体的源，其可以作为流体浓缩物或以干粉浓缩物的 形式提供。
[0061] 术语"透析流体"是指用于在过滤器的与血液侧相对的透析液侧上用于灌注该过 滤器的流体。
[0062] 术语"输注流体"是指输注到体外血液回路中用于预稀释（即在血液进入过滤器 之前输注到体外血液流中）或用于后稀释（即在血液离开过滤器之后并且在血液回到患者 之前输注到体外血液流中）的流体。输注流体也常常称为替代流体、取代流体或血液滤过 流体。
[0063] 术语"总钙浓度"是指流体中存在的钙的总量，因此代表作为离子化的、络合物结 合的和蛋白结合的钙存在的钙的总和。
[0064] 术语"柠檬酸盐"是指柠檬酸或其任何盐。盐可以由钠、镁或钾形成。柠檬酸钠可 以作为柠檬酸三钠、柠檬酸氢二钠、或柠檬酸二氢一钠存在。柠檬酸盐可以被加入到抗凝流 体和/或治疗流体。
[0065] 术语"磷酸盐"是指磷酸或其任何盐。盐可以由钠、镁、或钾形成。组分可以作为 磷酸盐（PO43O、磷酸氢盐（HPO42O或磷酸二氢盐（H 2PCV)添加。盐的实例为磷酸三钠、磷酸 氢二钠、磷酸二氢一钠。磷酸盐可以被加入到抗凝流体和/或至少一种治疗流体。
[0066] 本发明的详细说明
[0067] 当患者接受连续透析疗法时，磷酸盐会在半透膜上损耗，并且磷酸盐通过静脉途 径的施用必须非常慎重地进行，因为很难确定施用给患者的磷酸盐的正确量。如果施用过 多磷酸盐，则可能发生高磷血症，对患者具有严重后果，例如低钙血症、转移性钙化和低血 压，并且如果施用过少磷酸盐，则低磷血症未被校正。
[0068]目前用柠檬酸盐作为抗凝剂加入到大体积抗凝流体中的局部抗凝系统限制治疗 流体的可用体积的量。为了在整个肾脏替代治疗中保护适当的磷酸盐平衡，需要在尽可能 多的所用流体中平衡磷酸盐的量。通过向至少一种流体（尤其是在抗凝流体内）添加平衡 浓度的磷酸盐，患者中的磷酸盐水平在整个治疗中被更佳地平衡，并且磷酸盐的静脉施用 因此可以被省略。
[0069] 在根据本发明的多部件流体系统和用于局部柠檬酸盐抗凝的系统中，可以提供下 文的组合，其中术语"抗凝流体"除了多部件流体系统内的抗凝流体之外还包括用于局部柠 檬酸盐抗凝的系统内的抗凝流体源，术语"治疗流体"除了多部件流体系统内的治疗流体之 外还包括治疗流体源，术语"输注流体"除了多部件流体系统内的输注流体之外还包括用于 局部柠檬酸盐抗凝的系统内的输注流体源，术语"透析流体"除了多部件流体系统中的透析 流体之外还包括用于局部柠檬酸盐抗凝的系统内的透析流体源。
[0070] 在本发明的一个实施方案中，提供一种用于透析疗法的多部件流体系统。该多部 件流体系统包含抗凝流体和选自透析流体和输注流体的至少一种治疗流体，其中抗凝流体 包含10-40mM柠檬酸盐，和0-2. OmM磷酸盐；并且至少一种治疗流体包含0-5mM总钙、0-8mM 柠檬酸盐和〇. 1-2. OmM磷酸盐；前提条件是，至少一种治疗流体在总钙浓度为OmM时包含柠 檬酸盐；并且至少一种治疗流体在柠檬酸盐浓度为OmM时包含钙。
[0071] 在多部件流体系统的一个实施方案中，抗凝流体包含10_40mM柠檬酸盐和 0. 1-2. OmM 磷酸盐。
[0072] 根据本发明的一个实施方案，所述抗凝流体可以与包含0_5mM总钙、O-SmM柠檬酸 盐和0. 1-2. OmM磷酸盐的至少一种输注流体一起使用，前提条件是，该输注流体在总钙浓 度为OmM时包含柠檬酸盐，或在柠檬酸盐浓度为OmM时包含钙。
[0073] 根据本发明的另一个实施方案，所述抗凝流体可以与包含0_5mM总钙、O-SmM柠檬 酸盐和0. 1-2. OmM磷酸盐的透析流体一起使用，前提条件是，该输注流体在总钙浓度为OmM 时包含柠檬酸盐，或在柠檬酸盐浓度为OmM时包含钙。
[0074] 根据本发明的另一个实施方案，所述抗凝流体可以与两种输注流体一起使用，第 一输注流体包含〇_5mM总钙、0-8mM柠檬酸盐和0. 1-2. OmM磷酸盐，前提条件是，该输注流体 在总钙浓度为OmM时包含柠檬酸盐，或在柠檬酸盐浓度为OmM时包含钙；并且第二输注流体 包含0. 1-2. OmM磷酸盐。在一个实施方案中，所述第二输注流体还包含0-5mM总钙、0-8mM 柠檬酸盐，前提条件是，第二输注流体在总钙浓度为OmM时包含柠檬酸盐，或在柠檬酸盐浓 度为OmM时包含钙。
[0075] 根据本发明的甚至另一个实施方案，所述抗凝流体可以与包含0_5mM总钙、O-SmM 柠檬酸盐和〇. 1-2. OmM磷酸盐的至少一种输注流体以及包含0. 1-2. OmM磷酸盐的透析流体 一起使用，前提条件是，该输注流体在总钙浓度为OmM时包含柠檬酸盐，或在柠檬酸盐浓度 为OmM时包含钙。在一个实施方案中，所述透析流体还包含0-5mM总钙、0-8mM柠檬酸盐，前 提条件是，该透析流体在总钙浓度为OmM时包含柠檬酸盐，或在柠檬酸盐浓度为OmM时包含 钙。
[0076] 根据本发明的甚至另一个实施方案，所述抗凝流体可以与包含0_5mM总钙、O-SmM 柠檬酸盐和〇. 1-2. OmM磷酸盐的第一输注流体以及包含0. 1-2. OmM磷酸盐的第二输注流体 以及包含〇. 1-2. OmM磷酸盐的透析流体一起使用，前提条件是，该输注流体在总钙浓度为 OmM时包含柠檬酸盐，或在柠檬酸盐浓度为OmM时包含钙。在一个实施方案中，所述第二输 注流体还包含〇_5mM总钙、0-8mM柠檬酸盐，前提条件是，该第二输注流体在总钙浓度为OmM 时包含柠檬酸盐，或在柠檬酸盐浓度为OmM时包含钙。在另一个实施方案中，所述透析流体 还包含0-5mM总钙、0-8mM柠檬酸盐，前提条件是，该透析流体在总钙浓度为OmM时包含柠檬 酸盐，或在柠檬酸盐浓度为OmM时包含钙。在还另一个实施方案中，所述第二输注流体和所 述透析流体包含〇_5mM总钙、O-SmM柠檬酸盐，前提条件是，所述第二输注流体和所述透析 流体在总钙浓度为OmM时包含柠檬酸盐，或在柠檬酸盐浓度为OmM时包含钙。
[0077] 根据本发明的一个实施方案，所述抗凝流体可以与包含2_8mM柠檬酸盐的至少一 种输注流体一起使用。
[0078] 根据本发明的另一个实施方案，所述抗凝流体可以与包含2_8mM柠檬酸盐的透析 流体一起使用。
[0079] 根据本发明的另一个实施方案，所述抗凝流体可以与包含2_8mM柠檬酸盐和 0. 1-2. OmM磷酸盐的至少一种输注流体一起使用。
[0080] 根据本发明的另一个实施方案，所述抗凝流体可以与包含2-8mM柠檬酸盐和 0. 1-2. OmM磷酸盐的透析流体一起使用。
[0081] 根据本发明的一个实施方案，所述抗凝流体可以与包含2-8mM柠檬酸盐和 0. 1-2. OmM磷酸盐的至少一种输注流体；以及包含2-8mM柠檬酸盐和0. 1-2. OmM磷酸盐的 透析流体一起使用。
[0082] 根据本发明的一个实施方案，所述抗凝流体可以与包含l_5mM总钙的至少一种输 注流体一起使用。
[0083] 根据本发明的另一方面，所述抗凝流体可以与包含l_5mM总钙的透析流体一起使 用。
[0084] 所述抗凝流体也可以与包含2-8mM柠檬酸盐和l-5mM总钙的至少一种输注流体一 起使用。
[0085] 所述抗凝流体也可以与包含2_8mM朽1檬酸盐和l_5mM总I丐的透析流体一起使用。
[0086] 所述抗凝流体也可以与包含2-8mM柠檬酸盐和l-5mM总钙的至少一种输注流体； 以及包含2-8mM柠檬酸盐和l-5mM总钙的透析流体一起使用。
[0087] 在一个实施方案中，所述抗凝流体可以包含0. 5-2. OmM磷酸盐，优选0. 6-1. 5mM磷 酸盐，并且更优选〇. 8-1. 2mM。
[0088] 在一个实施方案中，所述抗凝流体可以包含10_40mM朽1檬酸盐，优选15_40mM朽 1檬 酸盐，更优选20-30mM柠檬酸盐。在一个实施方案中，所述抗凝流体可以包含1. 5-4mM总钙， 优选2-3mM总钙，并且最优选2. 2-2. 6mM钙。
[0089] 在一个实施方案中，所述抗凝流体可以还包含0-1. 5mM镁、0-5. OmM钾、O-IlmM葡 萄糖和130-150mM钠。另外，抗凝流体中可以包括O-HOmM氯化物。
[0090] 在一个实施方案中，所述至少一种输注流体可以包含0.5-2. OmM磷酸盐，优选 0. 6-1. 5mM磷酸盐，并且更优选0. 8-1. 2mM。
[0091] 在另一个实施方案中，所述至少一种输注流体可以还包含2. 0-8. OmM朽1檬酸盐。 在一个实施方案中，所述至少一种输注流体可以包含2. 0-7. OmM朽1檬酸盐和I. 5-2. 4mM 总隹丐。在另一个实施方案中，所述至少一种输注流体可以包含3. 0-5. OmM朽1檬酸盐和 1. 8-2. 4mM总钙。在又一实施方案中，所述至少一种输注流体还包含0-1. 5mM镁、0-5. OmM 钾、O-IlmM葡萄糖、130-150mM钠和O-HOmM氯化物。所述至少一种输注流体还可以包含缓 冲剂，优选碳酸氢盐，并且优选浓度<40mM的碳酸氢盐。例如，碳酸氢盐的浓度为10-40mM， 例如约10、15、20、25、30、35和40禮碳酸氢盐。
[0092] 在一个实施方案中，所述透析流体可以包含0. 5-2. OmM磷酸盐，优选0. 6-1. 5mM磷 酸盐,并且更优选0. 8-1. 2mM磷酸盐。
[0093] 在另一个实施方案中，所述透析流体可以还包含2. 0-8. OmM柠檬酸盐。在一个实 施方案中，所述透析流体可以包含2. 0-7. OmM柠檬酸盐和I. 8-2. 4mM总钙。在另一个实施方 案中，所述透析流体可以包含3. 0-5. OmM柠檬酸盐和I. 8-2. 4mM总钙。在又一实施方案中， 所述透析流体还包含0-1. 5mM镁、0-5. OmM钾、0-1 ImM葡萄糖、130-150mM钠和O-HOmM氯化 物。所述透析流体还可以包含缓冲剂，优选碳酸氢盐，并且优选浓度<40mM的碳酸氢盐。例 如，碳酸氢盐的浓度为10_40mM，例如约10、15、20、25、30、35和40禮碳酸氢盐。
[0094] 在本发明的一个实施方案中，根据本发明的多部件流体系统或根据本发明的用于 局部柠檬酸盐抗凝的系统包含含有10_40mM柠檬酸盐的抗凝流体或抗凝流体源，以及含有 2-8mM柠檬酸盐和0. 1-2. OmM磷酸盐的至少一种输注流体或至少一种输注流体源。
[0095] 在本发明的另一个实施方案中，根据本发明的多部件流体系统或根据本发明的用 于局部柠檬酸盐抗凝的系统包含含有10_40mM柠檬酸盐的抗凝流体或抗凝流体源，以及含 有2-8mM柠檬酸盐和0. 1-2. OmM磷酸盐的透析流体或透析流体源。
[0096] 在本发明的另一个实施方案中，根据本发明的多部件流体系统或根据本发明的用 于局部柠檬酸盐抗凝的系统包含含有10_40mM柠檬酸盐的抗凝流体或抗凝流体源，以及含 有2-8mM柠檬酸盐和0. 1-2. OmM磷酸盐的至少一种输注流体或至少一种输注流体源。
[0097] 在本发明的一个实施方案中，根据本发明的多部件流体系统或根据本发明的用于 局部柠檬酸盐抗凝的系统包含含有10_40mM柠檬酸盐的抗凝流体或抗凝流体源，以及含有 l-5mM总钙和0. 1-2. OmM磷酸盐的至少一种输注流体或至少一种输注流体源。
[0098] 在本发明的另一个实施方案中，根据本发明的多部件流体系统或根据本发明的用 于局部柠檬酸盐抗凝的系统包含含有10_40mM柠檬酸盐的抗凝流体或抗凝流体源，以及含 有l-5mM总I丐和0. 1-2. OmM磷酸盐的透析流体或透析流体源。
[0099] 在本发明的另一个实施方案中，根据本发明的多部件流体系统或根据本发明的用 于局部柠檬酸盐抗凝的系统包含含有10_40mM柠檬酸盐的抗凝流体或抗凝流体源，含有 l-5mM总|丐和0. 1-2. OmM磷酸盐的至少一种输注流体或输注流体源和透析流体或透析流体 源。
[0100] 本发明的一个实施方案为用于透析疗法的多部件流体系统，其包含抗凝流体和选 自透析流体和输注流体的至少一种治疗流体。抗凝流体包含10_40mM柠檬酸盐，和0. 6、 0. 7、0. 8、0. 9、1. 0、1. 1、1. 2、1. 3、1. 4、或I. 5mM磷酸盐；并且至少一种治疗流体包含0-5mM 总钙、0-8mM 柠檬酸盐和 0· 6、0· 7、0· 8、0· 9、1· 0、1· 1、1· 2、1· 3、1· 4、或 I. 5mM 磷酸盐。
[0101] 磷酸盐的浓度可经选择为在抗凝流体和至少一种治疗流体中相同；或磷酸盐的浓 度可以经选择为不同。
[0102] 本文所述的用于局部柠檬酸盐抗凝的系统可以包含本文所定义的任何多部件流 体系统。
[0103] 附图的详细描沭
[0104] 在图1中示出在体外血液回路中用于局部柠檬酸盐抗凝的第一系统，其包含被设 置成与用于从患者抽取血液的血管通路（未示出）连接的动脉血液线1和被设置成与用于 将血液回送至患者的血管通路（未示出）连接的静脉血液线2。该系统包含：具有透析液侧 和血液侧的过滤器3,所述血液侧与动脉血液线1和静脉血液线2为流体联通；过滤器前输 注线4,其与过滤器3上游的动脉血液线1连接，用于将含有10-40mM柠檬酸盐和0. 1-2. OmM 磷酸盐的抗凝流体5输注到动脉血液线1的血液中；和过滤器后输注线6,其与过滤器3下 游的静脉血液线2连接，用于将治疗流体输注到静脉血液线2中的血液中，所述治疗流体为 含有0-5mM总钙、0-8mM柠檬酸盐和0. 1-2. OmM磷酸盐的输注流体7。提供流出物袋8,其 与过滤器3的透析液侧为流体联通，以收集从通过过滤器3的血液中抽取的血浆水（超滤 液）。
[0105] 在图2中示出图1中系统的另一个实施方案，另外过滤器3的透析液侧与包含 0-5mM总钙、0-8mM柠檬酸盐和0. 1-2. OmM磷酸盐的透析流体源9为流体联通。
[0106] 在图3中示出在体外血液回路中用于局部柠檬酸盐抗凝的第二系统。该系统包 括被设置成与用于从患者抽取血液的血管通路连接的动脉血液线1和被设置成与用于将 血液回送至患者的血管通路连接的静脉血液线2。该系统还包含：具有透析液侧和血液侧 的过滤器3,所述血液侧与动脉血液线和静脉血液线为流体联通，并且所述透析液侧与包含 0-5mM总钙、0-8mM柠檬酸盐和0. 1-2. OmM磷酸盐的透析流体源9为流体联通；和用于用过 的透析流体和从通过过滤器3的血液中抽取的血浆水（超滤液）的流出物袋8。该系统还 包含过滤器前输注线4,其与过滤器3上游的动脉血液线1连接，用于将含有10-40mM柠檬 酸盐和0. 1-2. OmM磷酸盐的抗凝流体5输注到动脉血液线中的血液内。
[0107] 在图4中示出根据本发明的在体外血液回路中用于局部柠檬酸盐抗凝的系统的 第三实施方案。该第三系统包括被设置成与用于从患者抽取血液的血管通路连接的动脉血 液线1和被设置成与用于将血液回送至患者的血管通路连接的静脉血液线2。该系统还包 含具有透析液侧和血液侧的过滤器3,所述血液侧被设置成与动脉血液线和静脉血液线为 流体联通。过滤器前输注线4与过滤器3上游的动脉血液线1连接，用于将含有10-40mM 柠檬酸盐和〇. 1-2. OmM磷酸盐的抗凝流体5输注到动脉血液线1中的血液内。第二过滤器 前输注线10与过滤器3上游的动脉血液线1连接，用于将包含0_5mM总钙、0-8mM柠檬酸盐 和0. 1-2. OmM磷酸盐的输注流体11输注到动脉血液线1中的血液内。类此地，在此提供流 出物袋8,其与过滤器3的透析液侧为流体联通，用于接收从通过过滤器3的血液中抽取的 血浆水（超滤液）。
[0108] 图5中为图4中所示第三系统的另一个实施方案，其还包含与过滤器3下游的静 脉血液线2连接的过滤器后输注线6,用于将包含0-5mM总钙、0-8mM柠檬酸盐和0. 1-2. OmM 磷酸盐的输注流体7输注到静脉血液线2中的血液内。
[0109] 在图6中示出图4中第三系统的另一个实施方案，其中过滤器3的透析液侧与包 含0-5mM总钙、0-8mM柠檬酸盐和0. 1-2. OmM磷酸盐的透析流体源9为流体联通。
[0110] 图7中为图6中所示系统的另一个实施方案。该系统还包含与过滤器3下游的静 脉血液线2连接的过滤器后输注线6,用于将包含0-5mM总钙、0-8mM柠檬酸盐和0. 1-2. OmM 磷酸盐的输注流体7输注到静脉血液线2中的血液内。
[0111] 图8中为上文所示系统的另一个实施方案，其还包含控制单元12,其适应于与血 液流速相关地控制抗凝流体流速。这种控制单元可以提供在图1-7的不同实施方案中所示 的所有系统中。通过具有这种控制单元12,该系统监测和确保血液内柠檬酸盐的量足以在 体外血液回路内保持抗凝。
[0112] 在根据本发明的系统中，泵被设置成泵送血液（泵13)通过体外血液回路，泵送抗 凝流体（泵14)进入体外血液回路，泵送输注流体（泵15a和15b)进入体外血液回路，泵 送透析流体（泵16)进入过滤器3的透析液侧，和泵送血浆液体（超滤液）和任选的用过 的透析流体（泵17)离开过滤器3的透析液侧并且进入流出物袋8。 实施例
[0113] 以实例并非限制的方式，以下实施例识别依据本发明的实施方案的多种多部件流 体系统和用于局部朽 1檬酸盐抗凝的系统。
[0114] 实施例1
[0115] 表1:
[0116]