专利名称：卡维地洛双层渗透泵型控释制剂及其制备方法卡维地洛(carvedilol)是ー种无内在拟交感活性的非选择性第3代β受体阻滞齐 ，可完全性阻滞α 1，β I和β 2受体。此外还有钙通道阻滞、抑制平滑肌细胞増殖、抗炎、抗氧化、抑制前列腺Fla的缩血管作用。国外的大規模临床对比治疗资料表明，本品对治疗原发性高血压、心カ衰竭、心绞痛和心肌梗死等均有独特的疗效，临床主要用于轻、中度高血压、心力衰竭与冠心病。卡维地洛(carvedilol)是ー种亲脂性芳香氧化丙醇类化合物，ロ服吸收迅速、完全，I 2h内药物达血衆峰浓度,与食物一起服用可延缓吸收60 135min,可减少引起体位性低血压的危险，但不影响生物利用度和最高血浆峰浓度。卡维地洛消除半衰期达7-10 小时，且有明显的首过效应，普通制剂绝对生物利用度约为25% -35%。目前国内外市场上有卡维地洛普通制剂和控释胶囊出售，如罗氏的达利全，GSK的COREG CR。而研究表明只有一小部分病人能够长时间持续用药，这是导致卡维地洛制剂达不到临床理想效果的主要障碍，频繁用药和耐受性是导致病人停药的主要原因。因此，开发能通过稳定释药降低副作用，并减少服药次数的控释剂型，具有显著的临床意义。
本发明的目的是提供一种卡维地洛控释制剂，它含有有效量的卡维地洛及ー种或多种药学上可接受的辅料。本发明提供了一种以渗透压为主要动カ的卡维地洛双层滲透泵型控释制剂，包括含有药物层和助推层的片芯和包裹片芯的包衣膜，并在片剂的药物层ー侧打孔，包衣膜为半滲透膜。本发明的再一目的是提供卡维地洛渗透泵片的制备方法。本发明的目的通过下面的方法来实现本发明卡维地洛渗透泵控释片包含含药层片芯、助推层片芯、包衣膜和在药物层ー侧控释片表面的单个释药小孔，其中，含药层片芯包含以下成分，以占含药层片芯和助推层片芯总重量的百分比计卡维地洛为5%-30%;渗透压活性物质为0%-20% ；促渗剂为20%-30%;粘合剂为I %-3%;润滑剂为O. 1-3% ；助推层片芯包含以下成分，以占含药层和助推层片芯的总重量的百分比计促渗剂为10%-40%;渗透压活性物质为4%-15% ；粘合剂为1% -3% ;润滑剂为O. 1% -3% ；着色剂为0.1%-5%。所述包衣液成分包括成膜材料，增塑剂，致孔剂，其中各成分与包衣膜总重百分比分别为成膜材料80% -90% ；增塑剂为5% -15% ；致孔剂为0%-10% ； 本制剂的控释材料是控释半透性包衣膜，片芯及助推层的促渗透剂，助推层的亲水高分子材料。前期的释药行为主要由药物层的滲透性和高分子物质的适当膨胀来控制，中后期的药物释放由助推层的推动カ来实现。控释膜材料分为成膜材料和在成膜材料中加入的与药物释放有关的辅料，包括致孔剂、增塑剂；控制渗透压的活性物质分为主要起助悬作用的高分子材料和主要起释药动力作用的可溶性小分子組成。成膜材料选用醋酸纤维素、こ基纤维素、丙烯酸树脂，优选醋酸纤维素；添加剂包括致孔剂、增塑剂，致孔剂包括聚こニ醇400、1500、4000，优选PEG 400。增塑剂包括柠檬酸三こ酷、邻苯ニ甲酸酷、三醋酸甘油酯等，优选邻苯ニ甲酸ニこ酷。起助悬作用的高分子材料是聚氧こ烯类、羟丙甲纤维素类、羟丙甲纤维素、卡波普等，优选聚氧こ烯。起释药动力作用的可溶性小分子是氯化钠、乳糖、甘露醇等，优选氯化钠。其他辅料包括片剂中要用到的粘合剂、润滑剤、崩解剂，以及溶解包衣材料的溶剂等。粘合剂是不同浓度的こ醇水溶液、淀粉溶液；润滑剂可选用硬脂酸镁、滑石粉。溶剂选用こ醇、水、丙酮。本发明将卡维地洛与药物层辅料混合制粒，另将推动层辅料混合制粒，压制双层片，包控释衣，药物层顶侧激光打孔，包防潮衣。孔径在O. 2mm-l. 2mm。本发明的优点是在一日内能保持有效血药浓度，提高疗效，降低副作用，服用、携带方便，減少服药次数。卡维地洛渗透泵片的释放受释放介质、PH等影响很小。其释药在0-20小时基本呈现零级释药特性。图I为实施例I的卡维地洛双层渗透泵控释片的体外累积20小时释放百分数-吋间曲线。图2为实施例2的卡维地洛双层渗透泵控释片的体外累积20小时释放百分数-吋间曲线。图3为实施例3的卡维地洛双层渗透泵控释片的体外累积20小时释放百分数-吋间曲线。
实施例I片芯药物层处方
组分含量mg/片
卡维地洛20
聚氧こ烯N75078
氯化钠37
硬脂酸镁I片芯助推层处方
组分含量mg/片
聚氧こ烯WSR30171
羟丙甲纤维素K4M35
氯化钠9
氧化铁0.5
硬脂酸镁I片芯制备方法I.取卡维地洛过80目筛；2.按处方量称取主药和相关辅料，混合均匀，加入适量的95%的こ醇制软材，20目筛制粒，40°C鼓风干燥完全；3.待颗粒干燥完全后，18目筛整粒，加入处方量的硬脂酸镁混合均匀，得颗粒A备用。4.按助推层处方称取辅料，混匀，加入适量的100%こ醇制备软材，20目筛制粒，40°C鼓风干燥完全；过18目筛整粒，加入处方量的硬脂酸镁，得颗粒B备用。5.选择9mm浅凹冲，将颗粒A、B压成双层片芯。包衣液处方(200ml包衣液用量)
醋酸纤维素6g
聚乙ニ醇4000.54g
邻苯ニ甲酸ニ乙酯0.6g 丙酮200ml配制方法称取醋酸纤维素6g，称取聚こニ醇4000. 54g，邻苯ニ甲酸酯ニこ酯O. 6g，缓慢加入丙酮，磁力搅拌至溶解完全，即得。包衣操作采用薄膜包衣的常规操作方式进行包衣操作，以片剂包衣增重达到9% -9. 5%为最优結果。包衣结束后,40°C下老化12小时，即得。打孔取包衣后的片剂，采用激光打孔方式在片剂的药物层顶层打一直径在I. Omm的小孔；此时所得的片剂，可以选择包防潮衣和不包裹防潮衣，即得成品。实施例2片芯处方
组分含量mg/片
卡维地洛20
聚氧78
氯化钠37
硬脂酸镁I片芯助推层处方
组分含量mg/片
聚氧乙烯WSR30171
羟丙甲纤维素K4M35
氯化钠7
氧化铁0.5
硬脂酸镁I包衣液处方(200ml包衣液用量)
醋酸纤维素6g
聚こニ醇4000.43g
邻苯ニ甲酸ニこ酯0.62g
两酮200ml根据片芯处方按实施例I的片芯制备方法制备片芯，根据包衣液处方，按常规薄膜包衣的方法和实施例I相同的老化方法和打孔方法制备本实施例的卡维地洛渗透泵片成品。实施例3片芯处方
组分含量mg/片
卡维地洛20
聚氧乙烯N75075
乳糖40
硬脂酸镁I片芯助推层处方组分含量mg/片
聚氧こ烯WSR30190
羟丙甲纤维素K100M20
氯化钠5
氧化铁0.5
硬脂酸镁I包衣液处方(200ml包衣液用量)
乙基纤维素6g
聚乙ニ醇4000.54g 邻苯ニ甲酸ニ乙酯0_6g
两酮200ml根据片芯处方按实施例I的片芯制备方法制备片芯，根据包衣液处方，按常规薄膜包衣的方法和实施例I相同的老化方法和打孔方法制备本实施例的卡维地洛渗透泵片成品。释放度测定取样品，照释放度測定法(中国药典2005年版二部附录XD第一法)，采用溶出度测定法(中国药典2005版二部附录XC第二法)的装置，以盐酸溶液(9 — 1000) 900ml为溶出介质，测定温度为(37 + 0. 5) °C，转速为每分钟100转，依法操作，分别于2、4、8、12、16和20小时时分别取溶液5ml，经O. 45 μ m微孔滤膜过滤，同时补加相同体积、相同温度的溶出介质。分别精密量取续滤液适量，经适当稀释后照紫外分光光度法(中国药典2005版ニ部附录WA)，在241nm波长处分别测定吸收度，按标准曲线计算溶出量。


本发明涉及一种卡维地洛的双层渗透泵控释制剂，它包含含药层片芯、助推层片芯、包衣膜和在含药层片芯一侧控释片表面的单个释药小孔。本发明的卡维地洛渗透泵控释片药物释放符合零级释药过程，释药基本完全，能起到减少病人服药次数，避免普通制剂服用后的峰谷现象，药物释放过程中血药平稳，疗效持久，提高了安全性和有效性。