专利名称：含羧乙烯基聚合物的纳米颗粒混悬液的制作方法出于易于使用和患者依从性的考虑，通常优选用于眼部适应症的局部给药的药物。具有生理相容的PH和渗透压的水溶液是这一类别中的代表性递送系统。然而，许多药物在含水载体中是相对不溶的，并且必需作为混悬液递送。常常，这样的药物不能充分渗透角膜组织。在药物能够以足够浓度进入角膜组织之前，混悬液可通过泪膜从眼睛中被稀释或清除掉。因此，已经使用各种技术来提高难溶性药剂的整体生物利用度和提高这些药剂在目标组织中的浓度。提高局部施用溶液的粘度来增加溶液在角膜上的停留时间通常不会导致生物利用度的提高，并且实际上可能会阻碍药剂渗透进入角膜中。参见例如2006年5月8日提交的发明名称为“用于眼病局部治疗的奈帕芬胺和其他眼用药的混悬液制剂”的美国专利申请 No. 11/429，736。之前已经描述了利用半乳甘露聚糖-硼酸/硼酸盐胶凝系统的眼用组合物。Asghar ian的发明名称为“含有半乳甘露聚糖聚合物和硼酸盐的眼用组合物”的美国专利No. 6，403, 609描述了这样的系统，在此将其整体引入本文作参考。2006年5月8日提交的发明名称为“用于眼病局部治疗的奈帕芬胺和其他眼药的混悬液制剂”的美国专利申请No. 11/430，239中已经公开了增强难溶性药物(例如奈帕芬胺)的角膜渗透的眼用组合物。US11/430，239申请描述了泊洛沙姆或美罗沙波(meroxapol)表面活性剂和二醇类张力调节剂在具有良好的角膜渗透性的活性药物的组合物中的用途。这些组合物不含羧乙烯基聚合物。美国专利No. 5，188，826描述了用于治疗干眼病的眼用凝胶混悬液。混悬液组合物作为凝胶在眼中保持延长的时间，并且释放水和一种或多种眼部缓和剂或血管收缩齐U。混悬液组合物含有水不溶性的轻度交联的含羧基聚合物，其具有以当量球径计不超过50 的粒度。缓和剂优选是羧甲基纤维素钠、羟乙基纤维素、羟丙甲基纤维素、甲基纤维素、右旋糖酐70、明胶、甘油、聚乙二醇、聚山梨酯80、丙二醇、聚乙烯醇或聚乙烯吡咯烷酮中的至少一种。作为含羧基聚合物，特别优选的是CARBOPOLZe 976。混悬液组合物不含有处方药。美国专利5，192，535公开了具有合适的低粘度的眼药的混悬液组合物，使得以液滴形式易于施用，但其在眼睛中快速胶凝，以提供持续的药物释放。在约3至约6. 5的pH下配制混悬液组合物，并且其含有通过将一种或多种含羧基单烯型不饱和单体聚合而制备的水不溶性的含羧基聚合物和小于约5重量％的交联剂。CARBOPOL 976和聚卡波非被鉴定为合适的含羧基聚合物的实例。由于聚合物的热胶凝性，这些制剂在眼睛中胶凝。离子交换树脂可以作为一类佐剂而包括在混悬液组合物中。缓和剂被鉴定为适用于混悬液组合物中的多种类型药物中的一种
本发明总地涉及包含难溶性颗粒化合物(例如，药物)、羧乙烯基聚合物、半乳甘露聚糖和硼酸/硼酸盐的局部含水眼用纳米颗粒混悬液。本发明的优选组合物是包含与烯丙基蔗糖或烯丙基季戊四醇交联的丙烯酸的羧乙烯基聚合物、瓜尔豆胶和硼酸的奈帕芬胺混悬液。本发明的组合物是生理相容性的，并且，即使在低频率的给药间隔下(如每天一次或两次)，对难溶性颗粒化合物(例如，奈帕芬胺)提供了良好的生物利用度。保持羧乙烯基聚合物溶液的粘度通常非常困难，因为羧乙烯基聚合物提供的粘度对盐浓度非常敏感；因此，这些溶液常常不含氯化钠。然而，因为泪膜包含相对高浓度的氯化钠，因此一旦局部施用于眼部，羧乙烯基聚合物溶液的粘度通常会降低。本发明人发现，如果溶液还含有半乳甘露聚糖和硼酸/硼酸盐，则可以保持羧乙烯基聚合物溶液的粘度。本发明的羧乙烯基聚合物、半乳甘露聚糖和硼酸/硼酸盐的组合物施用于眼部时具有稳定的粘度，并且给难溶性颗粒化合物提供了的良好生物利用度。本发明人还发现，50-700nm的降低了的粒度提高了使用局部眼用混悬液的这些化合物在目标组织中的生物利用度。上述的概述宽泛地描述了本发明的特定实施方案的特征和技术优势。在以下的本发明的详述中，将描述其他特征和技术优势。通过结合附图(其中相同参考符号表示相同的特征)，参考以下的描述，可以获得本发明及其优点的更全面理解，并且其中图I是显示局部施用奈帕芬胺制剂后兔子虹膜-睫状体中的氨芬酸(奈帕芬胺代谢物)的浓度的图。图2a和2b是显不在局部施用奈帕分胺制剂后的不冋时间点，兔子眼房水和虹膜-睫状体中的氨芬酸浓度的图。图3a和3b是显示局部施用奈帕芬胺制剂后，兔子眼房水和虹膜-睫状体中的奈帕芬胺和氨芬酸的浓度曲线下面积vs.时间的条形图。本发明人发现，降低本发明的特定组合物中的奈帕芬胺的粒度可增强奈帕芬胺的生物利用度。因此，优选的组合物具有50-700nm的平均粒度，更优选100_600nm的平均粒度，最优选400nm的平均粒度。制备纳米和亚微米药物颗粒的方法是已知的，包括但不限于研磨、高压均化或从溶液中形成小的结晶。可用于本发明实施方案中的其他难溶性颗粒化合物包括但不限于非留体抗炎化合物、碳酸酐酶抑制剂、抗真菌剂、磷酸二酯酶IV抑制剂、受体酪氨酸激酶抑制剂、rho激酶抑制剂、缓激肽激动剂、CNP激动剂、Hl/syk激酶抑制剂、VEGF抑制剂、抗体及其片段、TNF- a抑制剂、卤代化合物(如卤代氨基酸)、以及甾体。本发明的组合物在眼科学上适于施用于患者的眼部。可以从单剂量安瓿递送这些滴剂，单剂量安瓿优选是无菌的并且因此使得不需要制剂的抑菌成分。或者，可以从多剂量 瓶子中递送滴剂，多剂量瓶子可优选包括随着制剂递送可以从制剂中取出任何防腐剂的装置，这样的装置是本领域已知的。本发明的组合物可以任选包含一种或多种其他赋形剂和/或一种或多种其他活性成分(例如，药物)。药物组合物中常用的赋形剂包括但不限于缓和剂、张度剂、防腐剂、防腐助剂、螯合剂、缓冲剂和表面活性剂。其他赋形剂包括增溶剂、粘度调节剂、稳定剂、舒适感增强剂、聚合物、润肤剂、PH调节剂和/或润滑剂。本发明的组合物任选含有金属氯化物盐(例如氯化钠)或非离子张力调节剂(例如丙二醇或羟基化合物)作为另外的张力调节剂。合适的缓冲剂包括但不限于磷酸盐、醋酸盐等，以及氨基醇，如2-氨基-2-甲基-I-丙醇(AMP)。在优选的组合物中，金属氯化物(例如氯化钠)以0. 15-0. 5w/v%的浓度存在，最优选0. 4w/v%。本文所述的组合物可以包含一种或多种防腐剂。许多眼科学上可接受的防腐剂是已知的，包括但不限于卤代苄烷铵和聚季铵盐-I。最优选的防腐剂是苯扎氯铵(“BAC”)和聚季铵盐-I。在苯扎氯铵的情况中，防腐剂优选以0. 001-0. 02%的量存在，最优选0. 005%。为了抵抗由蒸发和/或疾病引起的任何眼泪高渗性，本发明的组合物优选是等渗的，或是略低渗的。这可能需要张度剂来使制剂的渗透压变成250-350毫渗摩尔/公斤(mOsm/kg)的水平或接近该水平。本发明的组合物通常具有250-350m0sm/kg范围的渗透度。通常将眼用组合物配制成无菌水溶液。术语“含水”通常表示含水制剂，其中制剂中的水含量>50%重量，更优选>75%重量，特别优选>90%重量。本发明的含水组合物任选包含一种或多种缓冲剂，例如磷酸盐缓冲剂(例如磷酸二钠和磷酸一钠)和柠檬酸盐缓冲剂。基于组合物的目标PH (通常为pH5. 0-8. 5)来选择缓冲剂。组合物的目标PH取决于所选的眼用药物。在奈帕芬胺的情况中，所需的pH优选为5. 0-7. 2，最优选6. O。眼科学上可接受的pH调节剂是已知的，包括但不限于盐酸(HCl)和氢氧化钠(NaOH)。在一个特别优选的实施方案中，组合物的pH为5. 8-6. 8。在本发明的特定实施方案中，可以包括非离子研磨剂，例如泰洛沙泊、聚山梨酯80和羧甲基纤维素钠。如果存在，这些研磨剂在本发明的组合物中的浓度为0. 005-0. Iw/v%。合适的螯合剂包括乙二胺四乙酸二钠、乙二胺四乙酸三钠、乙二胺四乙酸四钠、和二乙烯三胺五乙酸盐。最优选乙二胺四乙酸二钠。如果包括，螯合剂通常将以0. 001-0. Iw/v%的量存在。在乙二胺四乙酸二钠的情况中，螯合剂优选以0. 01%的浓度存在。本发明的组合物可用于治疗许多眼部疾病。这些疾病包括但不限于眼表和视网膜病、青光眼、干眼病、眼表疼痛、葡萄膜炎、巩膜炎、巩膜外层炎、角膜炎、外科手术诱发的炎症、眼内炎、虹膜炎、萎缩性黄斑变性、色素性视网膜炎、医源性视网膜病、视网膜撕裂和穿孔、黄斑水肿(例如,囊样黄斑水肿)、糖尿病性黄斑水肿、糖尿病性视网膜病变、镰状红细胞性视网膜病变、视网膜静脉和动脉阻塞、视神经病变、渗出性黄斑变性、新生血管性青光眼、角膜新生血管化、睫状体炎、镰状红细胞性视网膜病变和翼状胬肉。在优选的实施方案中，本发明的组合物每天施用I次。本发明的特定组合物的增强的生物利用度使得对于含有奈帕芬胺的组合物可以一天给药一次。这样的给药方案提高了患者的依从性和成功治疗的机率。然而，也可以将组合物配制成以任何给药频率来给药，包括一周I次、5天I次、3天I次、2天I次、一天2次、一天3次、一天4次、一天5次、一天6次、一天8次、每小时或更高频率。根据治疗方案，还可以将这样的给药频率维持不同的持续时间。特定治疗方案的持续时间可以从一次给药改变为延长至数月或数年的方案。本领域普通技术人员将熟知如何确定用于特定适应症的治疗方案。本发明的特定方面具有许多优势。凝胶组合物形成透明无色的凝胶，不影响视觉。 施用于眼部时，通过微小的PH变化来激活凝胶。此外，瓜尔豆胶和卡波姆聚合物在高压灭菌时不具有浊点，因而容易灭菌。聚合物与许多常用赋形剂也相适合。提出以下实施例来进一步说明本发明选定的实施方案。实施例I
成分含量(w/v%)
奈帕分肢0. 3
羧甲基纤维素纳0^6
卡波姆974p04
天然瓜尔豆胶
硼酸05
氯化纳04
丙二醇05
苯扎氯铵0. 005
EDTA 二钠(乙二胺四乙酸钠) OTOI 氢氧化钠/盐酸补足pH7. 0
纯水补足100%实施例

本发明涉及含有羧乙烯基聚合物(例如卡波姆)、半乳甘露聚糖(例如瓜尔豆胶)和硼酸/硼酸盐化合物的混悬液组合物。该组合物中还包含难溶性颗粒化合物(例如奈帕芬胺)。该难溶性颗粒化合物的粒度小，从而增强该化合物的生物利用度。