专利名称：丙酸氟替卡松和含辅料的水构成的治疗皮肤病的分离式水混悬剂药物的制作方法皮肤炎症如湿疹(eczema)、变应性皮炎(allergic dermatitis)、特应性皮炎 (atopic dermatitis)荨麻疹Urticaria)等都是由某种变应原引起变态反应而造成皮肤炎症。皮肤给药系统中，皮肤是药物进入体内的主要屏障，研究发现只有极少数药物具有优良的皮肤透过性，多数药物不易穿过人体皮肤这一有效的，选择性的屏障，相对而言脂溶性较高的药物更容易穿过表皮。治疗皮肤病，最常见的制剂类型是透皮吸收给药，透皮给药系统或经皮吸收制齐Ll (transdermal thrapeutic systems, transdermal drug delivery systems，简称TTS，TDDS):是指在皮肤表面给药，使药物以恒定速率(或接近恒定速率)通过皮肤，进入体循环产生全身或局部治疗作用的新剂型。其优点体现在药物吸收不受消化道内PH、食物、转运时间等因素影响；避免肝脏首过效应；克服因吸收过快产生血药浓度过高而引起的不良反应；可持续控制给药速度，灵活给药等，常见的透皮给药系统包括巴布齐U、软膏剂、搽剂、凝胶剂等。但是由于上述制剂需要添加大量的辅料，这些辅料同时会对皮肤产生各种不良反应，例如某些患者会对辅料产生过敏症状，尤其是2岁以下的婴幼儿皮肤较成人更加薄，膏齐U、凝胶剂中的长链脂、酒精等辅料对皮肤存在刺激作用，所以针对部分易过敏人群及2岁以下的婴幼儿，应该尽量减少药物辅料的使用，水混悬剂就具有类似的效果。但是作为治疗皮肤的制剂，水混悬剂的药效作用较弱，关键在于水混悬剂没有脂溶性辅料如羊毛脂等，所以该种制剂通过皮肤的能力较差，所以该种水混悬剂剂型在实际上并不通过透皮吸收治疗皮肤病。同时，水混悬剂通过透皮吸收还存在一种制剂的困难，如果混悬粒子较大，则无法通过表皮组织，如果混悬粒子过小如纳米级，但是与大粒子相比，小粒子比表面积大， 具有较高的表面能，因此该系统为尽量降低其表面能而使小粒子表面的分子脱离小粒子，通过溶液扩散吸附到大粒子表面。最终，小粒子逐渐变小而大粒子逐渐长大，即奥斯特瓦尔德熟化现象。奥斯特瓦尔德熟化的速度主要由分子扩散和表面作用决定。混悬微粒由于其粒径分布不均勻，因此奥斯特瓦尔德熟化现象尤其明显((Welin-Berger K， Bergenstahl B.Inhibition of Ostwald ripening in local anesthetic emulsions by using hydrophobic excipients in the disperse phase[J]. Int J Pharm,2000,200(2) 249-260.)。微粒混悬剂属热动力学不稳定体系，粒子有聚集的趋势，以最小化其表面自由能。由于微粒的比表面积大，因此粒子相互接触碰撞的机会增加，同时粒子间存在较强的相互吸引力，分子间作用力强，粒子很容易发生不可逆聚集以降低其表面能(Wong J， Brugger A，Khare A，et al. Suspensions for intravenous (IV) injection :a review of development,preclinical and clinical aspects[J]. Adv Drug Deliv Rev，2008，60(8) 939-954 ；Kesisoglou F，Panmai S，Wu Y. Nanosizing—oral formulation development and biopharmaceutical evaluation[J]. Adv Drug Deliv Rev，2007，59(7) :631-644.)。如何解决微粒混悬剂中粒子不稳定的问题，一直是制剂学中需要解决的问题之一，但是无论通过添加辅料，还是改善粒子结构，都无法保证微粒混悬剂长期保存，尤其是皮肤类混悬剂属于多次使用，更有可能出现上述问题。
通过试验，我们惊奇的发现，将由作为单独包装的难溶于水的粒径为0. I-IOym 皮肤用药物、单独包装的含有一种或几种皮肤药用辅料的水共同组成，两者在使用时通过简单震荡可以形成皮肤用水混悬剂。这种全新的透皮吸收治疗皮肤疾病的剂型，既可以在使用时保证水混悬剂可以以微粒形式透过皮肤治疗皮肤病，又可以储存较长时间，避免出现奥斯特瓦尔德熟化现象致使颗粒变大，从而影响药物的疗效。技术的关键在于单独包装的难溶于水的D90粒径为0. 1-10 μ m皮肤用药物经过一定时间的储存，并不出现结块、颗粒聚集、分散能力下降等问题，仍然能经过简单震荡与单独包装的含有一种或几种皮肤药用辅料的水形成均勻混悬状态而易被皮肤吸收。本发明所指的粒径是D90粒径，即一个样品的累计粒度分布数达到90%时所对应的粒径。它的物理意义是粒径小于它的的颗粒占90%。本发明提供一种透皮吸收治疗皮肤病的药物组合物，由作为单独包装的难溶于水的D90粒径为0. 1-10 μ m丙酸氟替卡松、单独包装的含有一种或几种皮肤药用辅料的水共同组成。所述的单独包装的难溶于水皮肤用药物的D90粒径优选为1-10 μ m，微粒形态是球形或类球形。所述的药物组合物，还可以增加一种混合药物与水的器具。所述丙酸氟替卡松的用量为0.01% 0.2%。优选0.05% 0. 1%。所述单独包装的含有一种或几种皮肤药用辅料的水中的辅料包括pH调节剂、渗透压调节剂、粘度调节剂、促渗剂、表面活性剂或稳定剂中的一种或几种。所述辅料中的PH 调节剂为磷酸及其盐、硼酸及其盐、枸橼酸及其盐、醋酸及其盐、酒石酸及其盐、盐酸、氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠、碳酸钾、碳酸氢钠、碳酸氢钾、氨基丁三醇中的一种或几种。优选醋酸、盐酸、氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠、碳酸钾、碳酸氢钠、碳酸氢钾中的一种或几种。所述辅料中的渗透压调节剂为甘油、丙二醇、氯化钠、氯化钾、山梨糖醇、甘露醇中的一种或几种。优选采用0. 4% -0. 9%的氯化钠。所述辅料中的粘度调节剂为羧甲基纤维素钠、羟乙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、 羟丙基纤维素、聚乙烯基醇、羧乙烯聚合物、聚乙烯基吡咯烷酮中的一种或几种，用量为 0. 2%。所述辅料中的表面活性剂可选非离子表面活性剂。为吐温-80，聚氧乙烯氢化蓖麻油60，聚乙二醇-硬脂酸酯，聚乙二醇4000，卵磷脂，蔗糖酯，聚氧乙烯烷基醚，聚氧乙烯-聚氧丙烯二醇及其类似物、泊洛沙姆、泰洛沙泊中的一种或几种，用量优选为0. 2 % ο所述辅料中的稳定剂为乙二胺四乙酸二钠。优选的稳定剂为0. 0.01%的乙二胺四乙酸二钠。所述辅料中的促渗剂为氮酮、亚砜及其类似物、乙醇、脂肪醇、吡咯酮类、脂肪酸类、薄荷醇、精油、冰片中的一种或几种，选自氮酮、月桂氮卓酮、二氯亚砜、癸基甲基亚砜、 丙二醇、N-甲基-2-吡咯酮、2-吡咯酮、月桂酸、油酸、亚油酸、亚麻酸、薄荷醇、杜香萜烯、桉叶油中的一种或几种。所述皮肤药物组合物，其特征在于所述的单独包装的含有一种或几种皮肤药用辅料的水的PH选自5-7。所述的药物组合物，其特征在于丙酸氟替卡松的微粉化方法可以采用喷雾干燥法，流化床超音速气流粉碎法，高速研磨法、球磨法、流能磨法、溶剂法、C02超临界法制备。 所述微粉化方法采用喷雾干燥法、C02超临界辅助雾化法制备。所述的药物组合物，其特征在于所述皮肤用药物可以采用单次或多次剂量的形式包装，所述单次或多次剂量的形式包装为密封防水包装。所述多次剂量的形式包装为铝箔泡罩。所述的药物组合物，在制备治疗人或动物皮肤炎症药物中的应用。所述的药物组合物，在制备治疗人或动物皮肤湿疹、日光疹药物中的应用。所述的药物组合物，在制备治疗2岁以下中婴幼儿皮肤炎症药物中的应用。所述的药物组合物，在制备治疗2岁以下中婴幼儿的尿布疹、脂溢性皮炎、异位性皮炎应用。本发明提供的药物组合物，由单独包装的药物微粒和含有药物辅料的水构成，两者在使用时通过简单震荡可以形成皮肤用水混悬剂并可以保持一定时间的稳定性。同时由于药物与水分开包装，当病症程度不同时，可以调整加入到含有药物辅料的水中药物剂量， 使单一药物可以在实际使用中拥有多种剂量，便于患者使用，同时本发明提供的药物，在与混悬用水混合后也能在一定时间内保持药物的粒径从而保证混悬稳定性，因此也减少了药物的浪费，符合低碳减排的要求。对照实施例4-1将实施例4得到的微粒与实施例11得到的水按照0.5mg/ml的比例，进行混合，灭菌，用超声波震荡30秒后分装Iml/安瓿密闭保存。对照实施例4-2将实施例4得到的微粒与实施例12得到的水按照0. 5mg/ml的比例，进行混合，灭菌，用超声波震荡30秒后分装Iml/安瓿密闭保存。对照实施例5-1将实施例5得到的微粒与实施例11得到的水按照lmg/ml的比例，进行混合，灭菌，用超声波震荡30秒后分装Iml/安瓿密闭保存。对照实施例5-2将实施例5得到的微粒与实施例12得到的水按照lmg/ml的比例，进行混合，灭菌，用超声波震荡30秒后分装Iml/安瓿密闭保存。对照实施例6-1将实施例6得到的微粒与实施例11得到的水按照lmg/ml的比例，进行混合，灭菌，用超声波震荡30秒后分装Iml/安瓿密闭保存。对照实施例6-2将实施例6得到的微粒与实施例12得到的水按照lmg/ml的比例，进行混合，灭菌，用超声波震荡30秒后分装Iml/安瓿密闭保存。对照实施例7-1将实施例7得到的微粒与实施例11得到的水按照0. 5mg/ml的比例，进行混合，灭菌，用超声波震荡30秒后分装Iml/安瓿密闭保存。对照实施例7-2将实施例7得到的微粒与实施例12得到的水按照0.5mg/ml的比例，进行混合，灭菌，用超声波震荡30秒后分装Iml/安瓿密闭保存。对照实施例8-1将实施例8得到的微粒与实施例11得到的水按照lmg/ml的比例，进行混合，灭菌，用超声波震荡30秒后分装Iml/安瓿密闭保存。对照实施例8-2将实施例8得到的微粒与实施例12得到的水按照lmg/ml的比例，进行混合，灭菌，用超声波震荡30秒后分装Iml/安瓿密闭保存。二、相关药效学试验稳定性实验将实施例1-12、对照实施例1-1至8-2分成实施例1_10组、对照实施例1_1至8_2 组，实施例11-12组每组500支，其余每组40个单位，在40°C 士2°C，相对湿度75% 士5% 的情况下进行稳定性试验，分别于存储0个月、1个月、3个月时取样测药物的D90粒径，每次取10个单位，其中实施例1-10组每次所取的10个胶囊在进行粒径试验前，取5个胶囊的药物分别与实施例11得到的5个单位含有辅料的水在安瓿内混合、取5个胶囊的药物分别与实施例12得到的5个单位含有辅料的水在安瓿内混合，并用手上下震荡10秒后立即进行测定粒径；对照实施例1-1至8-2组在进行粒径试验前，用手上下震荡10秒后立即进行测定粒径。3个月时测定粒径后，将实施例1-10分别与实施例11、12混合形成的混悬剂、
对照实施例1-1至8-2的混悬剂加盖在40°C 士2°C，相对湿度45% 士5%的情况下保存M
小时后，用手上下震荡10秒后进行粒径试验。实验结果如下


丙酸氟替卡松和含辅料的水构成的治疗皮肤病的分离式水混悬剂药物，由作为单独包装的D90粒径为0.1-10μm丙酸氟替卡松、单独包装的含有一种或几种皮肤药用辅料的水共同组成所述的单独包装的难溶于水皮肤用药物的D90粒径优选为1-10μm，微粒形态是球形或类球形。