专利名称：治疗皮肤病的含辅料的丙酸氟替卡松分离式水混悬剂药物的制作方法皮肤炎症如湿疹(eczema)、变应性皮炎(allergic dermatitis)、特应性皮炎 (atopic dermatitis)荨麻疹Urticaria)等都是由某种变应原引起变态反应而造成皮肤炎症。皮肤给药系统中，皮肤是药物进入体内的主要屏障，研究发现只有极少数药物具有优良的皮肤透过性，多数药物不易穿过人体皮肤这一有效的，选择性的屏障，相对而言脂溶性较高的药物更容易穿过表皮。治疗皮肤病，最常见的制剂类型是透皮吸收给药，透皮给药系统或经皮吸收制齐Ll (transdermal thrapeutic systems, transdermal drug delivery systems，简称TTS，TDDS):是指在皮肤表面给药，使药物以恒定速率(或接近恒定速率)通过皮肤，进入体循环产生全身或局部治疗作用的新剂型。其优点体现在药物吸收不受消化道内PH、食物、转运时间等因素影响；避免肝脏首过效应；克服因吸收过快产生血药浓度过高而引起的不良反应；可持续控制给药速度，灵活给药等，常见的透皮给药系统包括巴布齐U、软膏剂、搽剂、凝胶剂等。但是由于上述制剂需要添加大量的辅料，这些辅料有可能会对皮肤产生各种不良反应，例如某些患者会对辅料产生过敏症状，尤其是2岁以下的婴幼儿皮肤较成人更加薄， 膏剂、凝胶剂中的长链脂、酒精、抑菌剂等辅料对皮肤存在刺激作用，所以针对部分易过敏人群及2岁以下的婴幼儿，应该尽量减少药物辅料的使用。与常见的透皮吸收制剂如巴布齐U、软膏剂、搽剂、凝胶剂相比皮肤用水混悬剂主要以水为主，其他辅料所占比例较小，尤其适合以过敏人群和儿童。皮肤用水混悬剂通过透皮吸收存在一种制剂学的困难，如果混悬粒子较大，则无法通过表皮组织，如果混悬粒子过小如纳米级，但是与大粒子相比，小粒子比表面积大， 具有较高的表面能，因此该系统为尽量降低其表面能而使小粒子表面的分子脱离小粒子，通过溶液扩散吸附到大粒子表面。最终，小粒子逐渐变小而大粒子逐渐长大，即奥斯特瓦尔德熟化现象。奥斯特瓦尔德熟化的速度主要由分子扩散和表面作用决定。混悬微粒由于其粒径分布不均勻，因此奥斯特瓦尔德熟化现象尤其明显((Welin-Berger K， Bergenstahl B.Inhibition of Ostwald ripening in local anesthetic emulsions by using hydrophobic excipients in the disperse phase[J]. Int J Pharm,2000,200(2) 249-260.)。微粒混悬剂属热动力学不稳定体系，粒子有聚集的趋势，以最小化其表面自由能。由于微粒的比表面积大，因此粒子相互接触碰撞的机会增加，同时粒子间存在较强的相互吸引力，分子间作用力强，粒子很容易发生不可逆聚集以降低其表面能(Wong J， Brugger A，Khare A，et al. Suspensions for intravenous (IV) injection :a review ofdevelopment,preclinical and clinical aspects[J]. Adv Drug Deliv Rev，2008，60(8) 939-954 ；Kesisoglou F，Panmai S，Wu Y. Nanosizing—oral formulation development and biopharmaceutical evaluation[J]. Adv Drug Deliv Rev，2007，59(7) :631-644.)。如何解决微粒混悬剂中粒子不稳定的问题，一直是制剂学中需要解决的问题之一，但是无论通过添加辅料，还是改善粒子结构，都无法保证微粒混悬剂不出现奥斯特瓦尔德熟化现象，尤其是皮肤类混悬剂属于多次使用，更有可能出现上述问题。
通过试验，我们惊奇的发现，将混悬药物与水分离，由单独包装的含有一种或几种皮肤药用辅料及难溶于水的皮肤用药物、单独包装的水共同组成，两者在使用时通过简单震荡可以形成皮肤用水混悬剂。这种全新的透皮吸收治疗皮肤疾病的剂型，既可以在使用时保证水混悬剂可以以微粒形式透过皮肤治疗皮肤病，又可以储存较长时间，避免出现奥斯特瓦尔德熟化现象致使颗粒变大，从而影响药物的疗效。技术的关键在于单独包装的难溶于水的D90粒径为0. 1-10 μ m皮肤用药物经过一定时间的储存，并不出现结块、颗粒聚集、分散能力下降等问题，仍然能经过简单震荡与单独包装的水形成均勻混悬状态而易被皮肤吸收。由于单独包装难溶于水的皮肤用药物中含有一种或几种皮肤药用辅料，其中表面活性剂在水中可以起到润湿的作用，使药物微粒在与水混合后更容易形成混悬液，避免出现药物微粒在与水混合过程中出现漂浮在水面的现象，但是由于表面活性剂往往具有引湿性，在与药物微粒长时间储存中会造成药物微粒成团的现象，无法与水形成混悬剂，所以发明人加入了固体填充剂，如乳糖或/和氨基酸，避免出现上述问题，同时这些固体填充剂可以在与水混合过程中较为迅速的溶于水中，不影响混悬剂的形成，同时可以保证一定的渗透压，有利于混悬药物的渗透。同时所用的水可以由制药企业随产品提供，也可以由医院提供，也可以使用日常干净的水，如开水冷却后的温水或常温水，这样可以降低成本，方便患者使用。本发明所指的粒径是D90粒径，即一个样品的累计粒度分布数达到90%时所对应的粒径，它的物理意义是粒径小于它的颗粒占90%。本发明提供一种透皮吸收治疗皮肤病的药物组合物，由作为单独包装的含有一种或几种皮肤药用辅料及D90粒径为0. 1-10 μ m丙酸氟替卡松、单独包装的水共同组成。所述皮肤用药物的D90粒径优选为1-10 μ m。所述皮肤用药物的微粒形态是球形或类球形。所述的药物组合物，其特征是还可以增加一种混合药物与水的器具。所述丙酸氟替卡松的用量为0.01% 0.2%。优选0.05% 0. 1%。所述的药物组合物，其特征是所述的辅料含有表面活性剂、固体的填充剂中的一种或几种。所述辅料中的表面活性剂为固体非离子表面活性剂中的一种或几种，所述的固体非离子表面活性剂为聚乙二醇-硬脂酸酯、聚乙二醇、蔗糖脂肪酸酯、聚氧乙烯烷基醚、 聚氧乙烯-聚氧丙烯二醇及其类似物、泊洛沙姆、泰洛沙泊中的一种或几种。所述辅料中的表面活性剂还可以为氨基酸类、卵磷脂类表面活性剂。所述氨基酸表面活性剂为月桂酰肌氨酸钠、月桂酰谷氨酸钠、椰油酰谷氨酸钠、椰油酰谷氨酸二钠、椰油酰谷氨酸钾、椰油酰基谷氨酸TEA盐、椰油酰甘氨酸钠、椰油酰甘氨酸钾、月桂酰亮氨酸钠、椰油酰亮氨酸钠、月桂酰亮氨酸钾、椰油酰亮氨酸钾。所述卵磷脂类表面活性剂为大豆卵磷脂或蛋黄卵磷脂。所述表面活性剂优选为美国中央大豆公司生产的SOLEC F大豆卵磷脂、S大豆卵磷脂。所述百分比为所述成分占药物组合物的重量百分比。所述的药物組合物，其特征在于表面活性剂的HLB值7-12。所述的药物組合物，其特征在于所述固体填充剂为可溶于水的糖类、氨基酸中的 ー种或几种。所述可溶于的水氨基酸为甘氨酸、苏氨酸、缬氨酸。所述可溶于水糖类包括单糖和/或ニ糖。所述单糖为甘露醇、果糖、葡萄糖，所述ニ糖为麦芽糖、海藻糖、纤维ニ糖、乳糖、蔗糖。所述ニ糖为乳糖。所述的乳糖为α-乳糖一水合物，β-无水乳糖，无定形喷雾干燥乳糖、结晶干燥乳糖中的ー种或几种。优选结晶干燥乳糖。所述的药物組合物，其特征在于所述単独包装的水为灭菌水。所述的药物組合物，其特征在于所述丙酸氟替卡松微粉化方法可以采用喷雾干燥法，流化床超音速气流粉碎法，高速研磨法、球磨法、流能磨法、溶剂法、CO2超临界法制备。 优选采用喷雾干燥法、CO2超临界辅助雾化法制备。所述的药物組合物，其特征在所述于丙酸氟替卡松可以单次或多次剂量的形式进行包装。所述单次或多次剂量的形式包装为密封防水包装。所述多次剂量的形式包装为铝箔泡罩。所述的药物組合物，在制备治疗人或动物皮肤炎症药物中的应用。所述的药物組合物，在制备治疗人或动物皮肤湿疹、日光疹药物中的应用。所述的药物組合物，在制备治疗2岁以下中婴幼儿皮肤炎症药物中的应用。所述的药物組合物，在制备治疗2岁以下中婴幼儿的尿布疹、脂溢性皮炎、异位性皮炎中的应用。本发明提供的药物组合物，由丙酸氟替卡松微粒与含有药物辅料的水組成，两者在使用时通过简单震荡可以形成皮肤用水混悬剂并可以保持一定时间的稳定性。同时由于药物与水分开包装，当病症程度不同吋，可以调整加入到含有药物辅料的水中药物剂量，使单ー药物可以在实际使用中拥有多种剂量，便于患者使用，同时也减少了药物的浪费，符合低碳减排的要求。实施例2将丙酸氟替卡松Ig溶于乙醇，过滤后，滤液喷雾干燥，微粉化使粒径达到3 μ m，与粒径均为30 μ m的12g月桂酰谷氨酸钠、15g结晶性乳糖混合后用200目筛3次混勻后灭菌，分装到2号胶囊内，每粒胶囊有丙酸氟替卡松lmg。电镜观察微粒为类球形。工艺条件为进口温度为105°C，出口温度为70°C，气流量90%，喷嘴出口内径为 0. Icm,喷嘴空气流速800ml/min，进样速度50mL/h。实施例3将0. 5g丙酸氟替卡松溶于乙醇，过滤后，滤液喷雾干燥，使之粒径达到3 μ m,与粒径均为30 μ m的13g月桂酰亮氨酸钠、15g结晶性乳糖混合后过200目筛3次混勻后灭菌， 分装到2号胶囊内，每粒胶囊有丙酸氟替卡松0. 5mg。电镜观察微粒为类球形。工艺条件为进口温度为105°C，出口温度为68°C，气流量90%，喷嘴出口内径为 0. Icm,喷嘴空气流速800ml/min，进样速度50mL/h。实施例4将丙酸氟替卡松0. 5g溶于乙醇，过滤后，滤液喷雾干燥，使粒径达到2. 5 μ m，与粒径为30 μ m的15g结晶性乳糖，以及13g的美国中央大豆公司的SOLEC F大豆卵磷脂混合后过200目筛3次混勻后，分装到2号胶囊内，每粒胶囊有丙酸氟替卡松0.5mg。电镜观察微粒为类球形。工艺条件为进口温度为105°C，出口温度为68°C，气流量90%，喷嘴出口内径为 0. Icm,喷嘴空气流速800ml/min，进样速度50mL/h。实施例5将丙酸氟替卡松Ig溶于乙醇，过滤后，滤液喷雾干燥，使粒径达到3 μ m,与粒径为 30 μ m的15g结晶性乳糖，以及IOg的美国中央大豆公司的S大豆卵磷脂混合后过200目筛 3次混勻后灭菌，分装到2号胶囊内，每粒胶囊有丙酸氟替卡松lmg。电镜观察微粒为类球形。工艺条件为进口温度为105°C，出口温度为68°C，气流量90%，喷嘴出口内径为 0. Icm,喷嘴空气流速800ml/min，进样速度50mL/h。实施例6将丙酸氟替卡松Ig溶于乙醇，过滤后，滤液喷雾干燥，使粒径达到3 μ m,与粒径均为30 μ m的Ig月桂酰肌氨酸钠、1. 5g结晶性乳糖混合后过200目筛3次混勻后灭菌，分装到2号胶囊内，每粒胶囊有丙酸氟替卡松lmg。电镜观察微粒为类球形。工艺条件为进口温度为105°C，出口温度为68°C，气流量90%，喷嘴出口内径为 0. Icm,喷嘴空气流速800ml/min，进样速度50mL/h。实施例7将丙酸氟替卡松0. 5g溶于乙醇，过滤后，滤液喷雾干燥，使粒径达到3 μ m，与粒径均为30 μ m的12g月桂酰谷氨酸钠、15g结晶性乳糖混合后过200目筛3次混勻后灭菌，分装到2号胶囊内，每粒胶囊有丙酸氟替卡松0. 5mg。电镜观察微粒为类球形。工艺条件为进口温度为105°C，出口温度为68°C，气流量90%，喷嘴出口内径为 0. Icm,喷嘴空气流速800ml/min，进样速度50mL/h。实施例8将丙酸氟替卡松Ig溶于乙醇，过滤后，滤液喷雾干燥，使粒径达到3 μ m,与粒径均为30 μ m的13g月桂酰亮氨酸钠、15g结晶性乳糖混合后过200目筛3次混勻后灭菌，分装到2号胶囊内，每粒胶囊有丙酸氟替卡松lmg。电镜观察微粒为类球形。エ艺条件为进口温度为105°C，出口温度为68°C，气流量90%，喷嘴出口内径为 0. Icm,喷嘴空气流速800ml/min，进样速度50mL/h。实施例9将0. 2g丙酸氟替卡松利用流能磨(使用南京大学仪器厂QM-3A)粉碎微粉化使粒径达到3 μ m,与粒径均为30 μ m的Ig月桂酰肌氨酸钠、1. 5g结晶性乳糖混合后过200目筛 3次混勻后灭菌，分装在2号胶囊中，每粒胶囊有丙酸氟替卡松ang。电镜观察微粒为无确定形。实施例10将Ig丙酸氟替卡松利用流能磨(使用南京大学仪器厂QM-3A)粉碎微粉化使粒径达到3 μ m,与粒径均为30 μ m的12g月桂酰谷氨酸钠、15g结晶性乳糖混合后过200目筛3 次混勻后灭菌，分装在2号胶囊中，每粒胶囊有丙酸氟替卡松lmg。电镜观察微粒为无确定形。对照实施例1-1将实施例1得到的微粒与注射用水按照ang/ml的比例，进行混合，灭菌，用超声波震荡30秒后分装Iml/安瓿密闭保存。对照实施例1-2按照实施例1的方法得到的不与药物辅料混合的微粒(只含有药物)与注射用水按照2mg/ml的比例，进行混合，灭菌，用超声波震荡30秒后分装Iml/安瓿密闭保存。对照实施例2-1将实施例2得到的微粒与注射用水按照lmg/ml的比例，进行混合，灭菌，用超声波震荡30秒后分装Iml/安瓿密闭保存。对照实施例2-2按照实施例2的方法得到的不与药物辅料混合的微粒(只含有药物)与注射用水按照lmg/ml的比例，进行混合，灭菌，用超声波震荡30秒后分装Iml/安瓿密闭保存。对照实施例3-1将实施例3得到的微粒与注射用水得到的水按照0. 5mg/ml的比例，进行混合，灭菌，用超声波震荡30秒后分装Iml/安瓿密闭保存。对照实施例3-2按照实施例3的方法得到的不与药物辅料混合的微粒(只含有药物)与注射用水按照0. 5mg/ml的比例，进行混合，灭菌，用超声波震荡30秒后分装Iml/安瓿密闭保存。对照实施例4-1将实施例4得到的微粒与注射用水按照0. 5mg/ml的比例，进行混合，灭菌，用超声波震荡30秒后分装Iml/安瓿密闭保存。对照实施例4-2按照实施例4的方法得到的不与药物辅料混合的微粒(只含有药物)与注射用水按照0. 5mg/ml的比例，进行混合，灭菌，用超声波震荡30秒后分装Iml/安瓿密闭保存。对照实施例5-1将实施例5得到的微粒与注射用水按照lmg/ml的比例，进行混合，灭菌，用超声波震荡30秒后分装Iml/安瓿密闭保存。对照实施例5-2按照实施例5的方法得到的不与药物辅料混合的微粒(只含有药物)与注射用水按照lmg/ml的比例，进行混合，灭菌，用超声波震荡30秒后分装Iml/安瓿密闭保存。对照实施例6-1将实施例6得到的微粒与注射用水按照lmg/ml的比例，进行混合，灭菌，用超声波震荡30秒后分装Iml/安瓿密闭保存。对照实施例6-2按照实施例6的方法得到的不与药物辅料混合的微粒(只含有药物)与注射用水按照lmg/ml的比例，进行混合，灭菌，用超声波震荡30秒后分装Iml/安瓿密闭保存。对照实施例7-1将实施例7得到的微粒与注射用水按照0. 5mg/ml的比例，进行混合，灭菌，用超声波震荡30秒后分装Iml/安瓿密闭保存。对照实施例7-2按照实施例7的方法得到的不与药物辅料混合的微粒(只含有药物)与注射用水按照0. 5mg/ml的比例，进行混合，灭菌，用超声波震荡30秒后分装Iml/安瓿密闭保存。对照实施例8-1将实施例8得到的微粒与注射用水按照lmg/ml的比例，进行混合，灭菌，用超声波震荡30秒后分装Iml/安瓿密闭保存。对照实施例8-2按照实施例8的方法得到的不与药物辅料混合的微粒(只含有药物)与注射用水按照lmg/ml的比例，进行混合，灭菌，用超声波震荡30秒后分装Iml/安瓿密闭保存。二、相关药效学试验稳定性实验将实施例1-10、对照实施例1-1至8-2分成实施例1_10组、对照实施例1_1至8_2 组，每组40个单位，在40°C 士2°C，相对湿度75% 士5%的情况下进行稳定性试验，分别于存储0个月、1个月、3个月时取样测药物的D90粒径，每次取10个单位，其中实施例1-10组每次所取的10个胶囊在进行粒径试验前，每个胶囊与Iml注射用水在安瓿内混合，并用手上下震荡20秒后立即进行测定粒径；对照实施例1-1至8-2组在进行粒径试验前，用手上下震荡20秒后立即进行测定粒径。3个月时测定粒径后，将实施例1-10分别与注射用水混合形成的混悬剂、对照实施例1-1至8-2的混悬剂加盖在40°C 士2°C，相对湿度45% 士5% 的情况下保存M小时后，用手上下震荡10秒后进行粒径试验。其中对照实施例1-2、2-2、3-2、4-2、5-2、6-2、7-2、8-2等8个实施例由于未加入表面活性剂，在测量0个月数据时发现，大部分药物粒子漂浮在水面上，测量1个月粒径时，仍然无法保证产品的均勻，这样会造成药品的均一性无法保证，所以该实施例已经不存在使用价值，不再进行长期稳定性试验。实验结果如下


治疗皮肤病的含辅料的丙酸氟替卡松分离式水混悬剂药物，由作为单独包装的含有一种或几种皮肤药用辅料及难溶于水的D90粒径为0.1-10μm丙酸氟替卡松、单独包装的水共同组成。