专利名称：复方阿司匹林片主要辅料的筛选和组成及其制备方法以往复方阿司匹林片均采用常规的辅料组成，并用传统工艺制备(顾学裘主编， 药物制剂注解)。辅料多采用淀粉、酒石酸或枸橼酸、滑石粉等传统辅料，生产中多采用槽型混合机制软材、摇摆颗粒机制粒、箱式干燥箱干燥。近年来，药品生产企业经过GMP改造后， 设备已经更新，再采用常规的辅料已不能适应新设备的要求；再有由于阿司匹林、非那西丁和咖啡因三者混合后会产生低共熔现象，虽然制粒时采取阿司匹林单独制粒、非那西丁和咖啡因一起混合制粒的办法，但采用常规的辅料制得的阿司匹林的单独颗粒再与非那西丁和咖啡因的混合颗粒混合后，在压片时仍会产生黏冲现象，导致片剂外观不合格，而且产品脆碎度经常不合格；还有制得的复方阿司匹林片质量不稳定，产品的脆碎度不好，贮存期间游离水杨酸超出标准规定而导致产品不合格。复方阿司匹林片生产中黏冲和产品贮存期间游离水杨酸超标是药品生产企业多年来的一个难题，为此许多人开展了含有阿司匹林制剂的相关工艺和质量研究工作。白寅娟等用正交设计法探讨了复方乙酰水杨酸片的最佳生产工艺(黑龙江医药，2006. 1)，得出了最佳工艺条件为赋形剂用量O. 02g、浆糊浓度22%、浆糊用量40g、湿混时间15分钟，但该条件采用22%的浆糊，生产难以操作；万先伦等应用聚乙烯吡咯烷酮制备复方乙酰水杨酸片(贵州医药，2007. 9)，该法用16%的聚乙烯吡咯烷酮K30乙醇液制粒；饶光玲等用聚乙二醇制备复方乙酰水杨酸片(贵阳医学院学报，2009. 1)，以18%、20%聚乙二醇4000乙醇液制粒，后二者均为采用试验室仪器设备制备，不适于工业化大规模生产，况且聚乙二醇 4000的凝点仅为50 54°C， 在压片过程中，很易熔化，反而加重了黏冲现象。目前这些研究结果，很难应用于大规模生产。发明内容在复方药物中，当各药物成分组成确定后，辅料的筛选和组成尤为重要，其不仅关系到制剂能否实现，更影响到药品质量甚至疗效。因而，本发明重点筛选了复方阿司匹林片的主要辅料和组成及其制备方法。本发明通过筛选主要辅料和优化辅料组成以及制备方法的改进，成功地解决了复方阿司匹林片生产过程中黏冲、碎片和游离水杨酸超标的问题。本发明制备和检验复方阿司匹林片时，采用的设备和仪器如下HLSG250型湿法制粒机、YK-160型摇摆式颗粒机、FLB-120型沸腾干燥制粒机、HD-800A型多向运动混合机、 ZP45A型旋转式压片机、BE-TH-225D3型微电脑恒湿恒温试验箱、FT-2000型脆碎度检查仪、 ZB-1C型智能崩解仪。辅料筛选过程中，基于对药学知识的认识并参照有关文献，筛选了辅料包括枸橼酸、淀粉、二氧化硅、滑石粉、轻质液体石蜡、β-环糊精、聚乙二醇6000、聚乙烯吡咯烷酮 Κ30、微晶纤维素、预胶化淀粉、羟丙甲纤维素、十二烷基硫酸钠。试验中探讨了多种试验条件。黏合剂选择用12% 18%淀粉糊作阿司匹林单独颗粒以及非那西丁和咖啡因混合颗粒的黏合剂；用18%聚乙二醇6000乙醇溶液作阿司匹林单独颗粒的黏合剂；用5% 15%的聚乙烯吡咯烷酮Κ3030% 70%乙醇溶液作阿司匹林单独颗粒的黏合剂；用5% 15%羟丙甲纤维素水溶液作非那西丁和咖啡因混合颗粒的黏合剂。外加辅料及润滑剂选择用二氧化硅作润滑剂；用滑石粉作润滑剂；用润有轻质液体石蜡的滑石粉作润滑剂；内外加总量为1% 5%十二烷基硫酸钠作润滑剂和崩解、溶出促进剂，内、外加淀粉，外加预胶化淀粉，外加4% 12%微晶纤维素，外加4%淀粉与4%微晶纤维素。制粒工艺选择采用湿法制粒机混料、摇摆式颗粒机制粒、沸腾干燥制粒机制粒干燥颗粒；采用沸腾干燥制粒机一步制粒。试验发现，用12% 18%淀粉糊作阿司匹林单独颗粒以及非那西丁和咖啡因混合颗粒的黏合剂，压片时黏冲；采用文献方法用18%聚乙二醇6000乙醇溶液作阿司匹林单独颗粒的黏合剂，压片时黏冲较重；用5% 15%的聚乙烯吡咯烷酮Κ3030% 70%乙醇溶液作阿司匹林单独颗粒的黏合剂，用12% 18%淀粉糊作非那西丁与咖啡因的混合颗粒的黏合剂，压片时黏冲减轻；用12% 18%淀粉糊作阿司匹林单独颗粒的黏合剂，用 5% 15%羟丙甲纤维素水溶液作非那西丁和咖啡因混合颗粒的黏合剂，压片时黏冲减轻； 用5% 15%的聚乙烯吡 咯烷酮Κ3030% 70%乙醇溶液作阿司匹林单独颗粒的黏合剂， 用5% 15%羟丙甲纤维素水溶液作非那西丁和咖啡因混合颗粒的黏合剂，压片时无黏冲现象，制得的片子外观光滑美观。用5% 15%的聚乙烯吡咯烷酮Κ3030% 70%乙醇溶液作阿司匹林单独颗粒的黏合剂，聚乙烯吡咯烷酮Κ30的浓度5%时，制得的颗粒细粉过多，浓度15%时，制得的颗粒又过于坚硬，以10%浓度较好；聚乙烯吡咯烷酮Κ30乙醇溶液的乙醇浓度30 %时，含水量过多，不易干燥，浓度70 %时，颗粒又疏松，细粉太多，以50 %浓度较好；用5% 15%羟丙甲纤维素水溶液作非那西丁和咖啡因混合颗粒的黏合剂，5%的浓度时，制得的颗粒过于松散，细粉太多，用15%的浓度时，制得的颗粒又过于坚硬，采用 10%浓度较好。用滑石粉作润滑剂，黏冲现象较重；用二氧化硅作润滑剂，改变不了黏冲现象；用润有轻质液体石蜡的滑石粉作润滑剂，黏冲现象加重；内外加总量为1% 5%十二烷基硫酸钠作润滑剂和崩解、溶出促进剂，可以改变黏冲，又有利于崩解和溶出，采用3 %较好；外加淀粉、外加预胶化淀粉，对于改变黏冲有一定作用；外加4% 12%微晶纤维素，黏冲现象随其用量增加显著减轻，采用8%较好；外加4%淀粉与4%微晶纤维素不如单加微晶纤维素好。采用湿法制粒机混料、摇摆式颗粒机制粒、沸腾干燥制粒机干燥制备阿司匹林的单独颗粒以及非那西丁和咖啡因的混合颗粒，制得的颗粒压片时黏冲；采用采用湿法制粒机混料、摇摆式颗粒机制粒、沸腾干燥制粒机干燥制备阿司匹林的单独颗粒，采用沸腾干燥制粒机一步制备非那西丁和咖啡因的混合颗粒，压片时黏冲减轻；采用沸腾干燥制粒机一步制备阿司匹林的单独颗粒，采用采用湿法制粒机混料、摇摆式颗粒机制粒、沸腾干燥制粒机干燥制备非那西丁和咖啡因的混合颗粒，压片时黏冲减轻；采用沸腾干燥制粒机一步制备阿司匹林的单独颗粒以及非那西丁和咖啡因的混合颗粒，压片时无黏冲现象。
优化的条件如下，用10%聚乙烯吡咯烷酮K3050%乙醇溶液作黏合剂经沸腾干燥制粒机一步制备阿司匹林的单独颗粒；用10%羟丙甲纤维素水溶液作黏合剂经沸腾干燥制粒机一步制备非那西丁和咖啡因的混合颗粒；内外加总量为3%十二烷基硫酸钠；外加 8%微晶纤维素。采用10%聚乙烯吡咯烷酮Κ3050%乙醇溶液作黏合剂经沸腾干燥制粒机一步制备阿司匹林的单独颗粒，可使阿司匹林表面包裹一层聚乙烯吡咯烷酮，增加了阿司匹林的稳定性，同时又有助于药物崩解和溶出；采用10%羟丙甲纤维素水溶液作黏合剂经沸腾干燥制粒机一步制备非那西丁和咖啡因的混合颗粒，可使非那西丁和咖啡因表面包裹一层羟丙甲纤维素，避免了阿司匹林和非那西丁、咖啡因三者直接接触而导致的低共熔现象，制得的颗粒细小、整齐，有利于压片，同时又有助于药物崩解和溶出。加入十二烷基硫酸钠可促进崩解和药物溶出，并起到润滑助流作用，防止黏冲。采用微晶纤维素可增加可压性，并有助流作用，使压得的片子表面光滑美观。
采用上述优化的条件，经放大生产验证可行。生产上用ΖΡ45Α型旋转式压片机压片，每分钟25 28转，每分钟产2250 2520片，连续生产80万片复方阿司匹林片再无黏冲现象，质量符合卫生部部颁标准WSr65 (B) -89和中国药典2005年版二部标准，产品质量稳定，贮存期间产品质量无变化。
按中国药典2005年版附录《药物稳定性试验指导原则》和卫生部部颁标准 WSr65 (B) -89和中国药典2005年版二部标准，对按实施例1所述条件制得的连续三个批号的产品进行了稳定性加速试验和长期试验，并与对照例制得的样品和市售品做了比较。
1、检查标准卫生部部颁标准WS1IS (B)-89和中国药典2005年版二部。
2、检查项目
2.1外观为白色片。
2. 2游离水杨酸< 0.4%。
2. 3 脆碎度<1%。
2. 4崩解时限符合规定
2. 5含量每片含阿司匹林(C9H8O4)与非那西丁(CltlH13NO2)均应为标不量的95. O 105. 0% ;含咖啡因(C8H10N4O2 · H2O)应为标示量的90. O 110. 0%。
3、试验样品
3.1按实施例1所述条件制得的三批样品，批号090801、090802、090803。
3. 2对照例制得的样品，批号S090701。
3. 3从药店购得的市售品，批号090702。
4、试验条件
4.1加速试验按市售包装，在温度30°C ±2°C，相对湿度60% ±5%的条件下放置 6个月。在试验期间第I个月、2个月、3个月、6个月末取样一次，按稳定性检查项目检测， 并与O月比较。
4. 2长期试验按市售包装，在温度25 V ±2°C，相对湿度60 % ±10%的条件下放置，分别于O个月、3个月、6个月、9个月、12个月、18个月、24个月末取样一次，按稳定性检查项目检测，并与O月 比较。
5、试验结果稳定性加速结果见表I,稳定性长期试验结果见表2。
表I稳定性加速试验结果
时间 (月)游离水杨酸脆碎度 (%)崩解含量(相当于标示量的%)批号性状时限 (分)阿司匹林非那西丁咖啡冈090801O白色片符合规定O. 0442.599.999.199.1I白色片符合规定O. 0472.799.499.298.92白色片符合规定O. 0582.998.898.998.73白色片符合规定O. 063.598.598.798.6·6白色片符合规定O. 083.898.698.598.4O白色片符合规定O. 052.4101.1101.1101.2I白色片符合规定O. 0582.5100.9100.7100.90908022白色片符合规定O. 062.8101.0100.5100.93白色片符合规定O. 073.299.9100.6100.76白色片符合规定O. 083.699.699.7100.4O白色片符合规定O. 062.699.1100.799.2I白色片符合规定O. 072.799.2100.598.90908032白色片符合规定O· 083.198.9100.298.63白色片符合规定0.093.398.799,998.76白色片符合规定O. 0953.798.699.498.4O白色片符合规定0.65. 699.199.199.7对照例I白色片符合规定0.635.798.898.899.3样品2白色片符合规定0.76.198.298.599· IS0907013白色片符合规定O. 746.997.598.398.86微粉白色片不符合规定0.87.996.498.498.2O白色片符合规定0.85.998.197.997.1市售品 090702I白色片符合规定O. 836.496· 397.697· O2白色片不符合规定0.97.295.297.596.63微粉白色片不符合规定O. 987.894.596.396.36微粉白色片不符合规定1.49.894.196.196.1
表2稳定性长期试验结果


本发明涉及复方阿司匹林片主要辅料的筛选和组成及其制备方法。该辅料组成含有黏合剂、润滑剂、助流剂，具体是用5％～15％的聚乙烯吡咯烷酮K3030％～70％乙醇溶液作黏合剂经沸腾干燥制粒机于50℃一步制备阿司匹林的单独颗粒，用5％～15％羟丙甲纤维素水溶液作黏合剂经沸腾干燥制粒机于60℃一步制备非那西丁和咖啡因的混合颗粒，内外加总量为1％～5％十二烷基硫酸钠，外加4％～12％微晶纤维素。通过筛选主要辅料和优化工艺条件，解决了复方阿司匹林片压片时黏冲、碎片、贮存期间游离水杨酸超标的问题。