专利名称：肾上腺皮质类激素复方制剂的制作方法激素，是人体分泌的用来调节机体正常活动的物质。它能够调节人的体内的蛋白质、糖、脂肪与水、盐等物质的代谢，维持代谢的平衡，为生命供应能量；能促进细胞的增殖与分化，保证组织和器官的正常发育及细胞的更新与衰老；能促进性激素的分泌和调节，参与生殖的全过程；能调节中枢神经和植物性神经，保证人的正常思维和行为，调节机体对环境的适应。激素的分泌如发生失衡，就会带来各种疾病。激素药物使用量最大的是“糖皮质类激素”，又称“肾上腺皮质类激素”，它能影响糖和蛋白质的代谢，具有很强的抗炎症能力。用于治疗弥漫性结缔组织病、系统性红斑狼疮、混合结缔组织病、血管炎、类风湿性关节炎、骨性关节炎、血清阴性对称性滑膜炎、血细胞下降、成人斯蒂尔病、Felty综合症等，以及与免疫因素有关的风湿性心脏病、过敏性疾病、肾炎、软骨炎、眼炎、浆膜炎、中枢神经病变等。肾上腺皮质类激素的疗效虽然显著，但它同时又具有若干种副作用。它能增加免疫系统的感染，使中性粒细胞、单核巨噬细胞和淋巴细胞的活性下降；它能引起骨质疏松症，造成无菌性骨坏死；引起高血压、糖尿病、水钠潴留，加速粥样硬化；引起消化性溃疡， 导致胰腺炎；引起痤疮、紫纹、多毛症、皮肤变脆、使伤口难以愈合；它还能造成白内障、青光眼；造成低钾血症、高脂血症、肌肉萎缩、月经紊乱或急性肾上腺危象；造成神志改变、情绪波动、行为异常、失眠等。
本发明的目的是克服原有激素药物的不足之处，提供一种具有优效性、安全性的肾上腺皮质类激素复方制剂。本发明的肾上腺皮质类激素复方制剂，其中的药物活性成分由肾上腺皮质类激素与河豚毒素组成，肾上腺皮质类激素的使用剂量为该激素单方制剂使用剂量的10-100%。优选地，所说的肾上腺皮质类激素选自泼尼松、泼尼松龙、甲泼尼龙、甲基泼尼松、倍他米松、倍他米松复合剂、醋酸可的松、氢化可的松、地塞米松或利美沙松。所说的河豚毒素为是重量百分数不低于99%的纯品或重量百分数大于90%小于 99%的粗品。所说的制剂为注射剂，通过添加助溶剂、增溶剂及注射剂的附加剂溶解制成。所说的助溶剂、增溶剂及注射剂的附加剂选自柠檬酸、醋酸、柠檬酸盐、聚乙烯吡咯烷酮、亚硫酸氢钠、抗坏血酸、环己二胺四醋酸钠、苯甲醇、氯化钠或葡萄糖。所说的制剂为口服片剂或硬胶囊剂，通过添加助溶剂、增溶剂，溶解后添加赋形剂或辅料制成。所说的助溶剂、增溶剂、赋形剂及辅料选自柠檬酸、醋酸、柠檬酸盐、聚乙烯吡咯烷酮、微晶纤维素、淀粉、甘露醇、糊精、无水乳糖、碳酸氢钙、硬脂酸镁。所说的制剂为油剂胶囊、滴丸或油相制剂，通过添加助溶剂、乳化剂、表面活性剂、 防腐剂、抗氧化剂、增稠剂溶于油脂制成。所说的助溶剂、乳化剂、表面活性剂、防腐剂、抗氧化剂及增稠剂选自柠檬酸、柠檬酸盐、聚乙烯吡咯烷酮、聚氧乙烯-40、月桂酸单甘油酯、司盘80、吐温、聚氧乙烯-7、十甘油单辛酸酯、甘油油酸酯、甘油亚油酸酯、维生素E、尼泊金、蜂蜡或螺旋藻。所说的油脂选自从动植物中提取或经加工精制的医用油或食用油中的一种或多种。 本发明经过长期研究和实验，发现河豚毒素(Tetrodotoxin)在与肾上腺糖皮质类激素共用时，不但能产生显著的增敏效果，而且能降低激素的毒副作用。根据这一原理，本发明将极其微量的河豚毒素与糖皮质类激素组成复方，制成注射剂、口服片剂、胶囊剂、油丸剂或其它油相制剂等，不但具有更好的治疗效果，而且能显著减少激素的使用剂量，降低甚至消除激素的耐受性和毒副作用，它的安全性和优效性远远超过原来的激素药，是一条提升糖皮质类激素药物的有效途径。本发明的肾上腺皮质类激素复方制剂其制备方法十分简便，只需要将生产糖皮质类激素药物的流程略加改变，在配方中加入极其微量的河豚毒素，就能形成工业生产的能力，因此，本发明的应用及推广具有充分的可行性。⑴取地塞米松6g，溶入IOOml医用纯水或酸性水溶液，得溶液①IOOml ； ⑵取河豚毒素8mg (纯度> 99%)，单柠檬酸钠IOOmg，溶入溶液①；(3)取医用纯水1800ml，将溶液①全部溶入，加入聚乙烯吡咯烷酮(PVP)100克，充分混溶，微膜过滤，得溶液②1900ml备用；
(4)在溶液②中添加抗坏血酸0.05%、苯甲醇1%、氯化钠1%，加入医用水调节溶液③的总量，使其达到2000ml，微膜真空抽滤，清除杂质和细菌；
(5)将溶液③2000ml平均分装到2000只安瓿瓶中，每瓶装量为1ml，
(6)将上述装有药液的安瓿瓶进行灭菌、封口，得复方地塞米松注射剂2000支，每支针剂中地塞米松含量3mg，河豚毒素含量4微克。适应症主要用于各种严重过敏性疾病，如严重支气管哮喘、血小板减少性紫癜、 粒细胞减少症、剥脱性皮炎、神经性皮炎、湿疹等。实施例2 复方泼尼松口服片剂的制备及应用
(1)精确称量河豚毒素纯品8mg，柠檬酸7. 56mg，柠檬酸钠12. 44mg，泼尼松的原料药 20g，一起溶入医用纯水，得药物溶液100ml;
⑵将药物溶液IOOml缓缓喷入ISOOg淀粉中，反复过筛，加入糊精400g、糖粉800g，使用8%的淀粉浆作为粘合剂，制成软材料，过16目尼龙筛制粒，控温60°C干燥，过18目筛细化处理，加入硬脂酸镁适量，进搅拌机混勻，备用；
⑶将上述药粉用压片机制成药片4000片，每只片剂中泼尼松含量为5mg，河豚毒素含量为2微克。适应症主要用于各种急性严重细菌感染、严重的过敏性疾病，胶原性疾病、风湿病、肾病综合症、严重的支气管哮喘、血小板减少性紫癜、粒细胞减少症、急性淋巴性白血病、各种肾上腺皮质功能不足症、剥脱性皮炎、神经性皮炎、湿疹等。实施例3 复方氢化可的松注射剂的制备及应用
⑴取氢化可的松20g，溶入IOOml医用纯水或酸性水溶液，得溶液①IOOml ； ⑵取河豚毒素10mg，柠檬酸18. 9mg、柠檬酸钠31. lmg，一起溶入溶液①；
(3)取医用纯水500ml与溶液①溶合，加入聚乙烯吡咯烷酮(PVP)50克，充分混溶至透明，得溶液②600ml备用；
(4)在溶液②中添加抗坏血酸0.05%、苯甲醇1%、氯化钠1%，加入医用水调节溶液总量，使其达到1000ml (溶液③)，微膜真空抽滤，清除杂质和细菌，备用；
(5)将溶液③平均分装到2000只安瓿瓶中，每瓶剂量0.5ml，灭菌，备用；
(5)将上述安瓿瓶置冷冻干燥机，将药液制成冻干粉，封口，得复方氢化可的松粉针剂 2000支，每支针剂中氢化可的松含量10mg，河豚毒素含量5微克。适应症①用于肾上腺功能不全引起的类风湿性关节炎、风湿性发热、痛风、支气管哮喘等疾病；②用于过敏性皮炎、脂溢性皮炎、瘙痒症等；③用于虹膜睫状体炎、角膜炎、巩膜炎、结膜炎等；④用于神经性皮炎。实施例4 复方倍他米松油剂胶囊的制备及应用
(1)取河豚毒素細g，单柠檬酸钠20mg，烯吡咯烷酮(PVP)50mg，一起溶入1. 5ml医用纯水，充分混合，至清晰，得溶液①1.5ml;
⑵取司盘8. 5ml，在恒温50°C条件下，连续搅拌10分钟，将溶液①1.5ml逐渐滴入，继续搅拌，至无气泡状，得溶液②10ml，备用；
⑶取倍他米松原料药2克，溶入2ml医用纯水，混溶至清晰，得溶液③2ml ； ⑷取司盘13ml，在恒温50°C条件下，连续搅拌10分钟，将溶液③2ml逐渐滴入，继续搅拌，至无气泡状，得溶液④15ml;
(5)取鱼油1975ml，在恒温40°C下不断搅拌，将溶液②IOml和溶液④15ml逐步滴入， 加入20g维E，混溶，继续搅拌1小时，得复方倍他米松油相制剂2000ml ；
(6)将上述油剂2000ml经压丸设备制成软胶囊4000粒，每粒胶囊中倍他米松含量 0. 5mg，河豚毒素含量1微克。适应症用于治疗活动性风湿病、类风湿性关节炎及其引起的肺纤维化、红斑狼疮、严重支气管哮喘、严重皮炎、急性白血病等，也能用于感染综合症。实施例5 复方地塞米松油剂胶囊制备及用途
(1)精确称量河豚毒素纯品8mg，柠檬酸7.56mg,柠檬酸钠12. 44mg,地塞米松原料药 2g，一起溶入細1医用纯水中，得溶液①細1 ；
(2)取聚氧乙烯-40(氢化芘麻油》6ml，在恒温50°C条件下搅拌10分钟，将溶液①細1 逐渐滴入，搅拌，至无气泡状，得溶液②30ml ；
⑶取月桂酸单甘油酯(GML) 30g，加热，至彻底熔化，倒入溶液②，搅拌，边搅拌边添加沙棘籽油，使其总量达200ml，备用；
⑷取沙棘籽油1800ml，恒温40°C，搅拌20分钟，将上述备用溶液200ml逐渐滴入，继续搅拌30分钟，得复方地塞米松油相制剂2000ml ；
(5)将上述油剂2000ml经过压丸设备制成软胶囊4000粒，每粒胶囊中地塞米松含 0. 5mg，河豚毒素含量2微克。适应症与复方地塞米松注射剂相同。实施例6 复方倍他米松油剂胶囊的效果检测
将以上述实施例4复方倍他米松油剂胶囊给志愿者食用，结果如下 1.王某，女，退休教师，64岁，患类风湿性关节炎、间质性肺纤维化，时间达12年多，常年服用泼尼松片剂，每天2-3片，膝盖和手指、脚指关节肿大，有的产生变形，并疼痛不已， 平时气喘严重，每天吸氧累计在5小时以上，稍有运动，就会咳喘不已，一年四季均容易感冒，尤其是肺部极易感染。一年前，停服泼尼松，改服复方倍他米松油剂胶囊，每天2次，早晚饭前各1粒。初服2天以后，手脚指关节就很快消肿，疼痛基本消失，同时，呼吸舒畅，气喘得到有效控制，用药1个月，每天都能做家务活，并连续打毛线衣3件，不再使用氧气瓶。 未发现有激素的副作用。2.陈某，男，机关干部，45岁，从股骨向下至双腿上部，疼痛不已，在上海和南京的医院多次治疗，吃药半年，不见好转，后来，改服复方倍他米松油剂胶囊，每天饭前2粒，连续5天，疼痛彻底消失，但一旦停药，疼痛又恢复。目前，继续服复方倍他米松油剂胶囊，每日减为早晚饭前各1粒，至今无痛感，同时未发现有激素的副作用出现。3.吕某，女，退休教师，82岁，腰背疼痛，弯曲变形，起床穿衣不能自理，住院治疗无效，长期卧床。后来，每日服用复方倍他米松油剂胶囊2粒，连续5天，自觉全身轻松，10 天后，能自己穿衣下床，疼痛完全消除。目前，服用复方倍他米松油剂胶囊已有数月，自己能独自上下楼梯，并能做一些轻微的家务事，同时，未出现激素的副作用。 4.杭州奚某(男，85岁，离休干部)、北京李某(男，70岁，离休高干)、江苏兴化翟某 (女，41岁，农民)等3人，均患有肺纤维化，每天都严重气喘，均靠吸氧度日，服用复方倍他米松油剂胶囊后均有好转，有的服用2天就产生显效。


本发明提供了一种肾上腺皮质类激素复方制剂，所说的制剂中的药物活性成分由肾上腺皮质类激素与河豚毒素组成。本制剂的用途与其中的激素药相同，河豚毒素在制剂中能发挥增敏作用，提高激素使用效果，减少激素使用剂量，降低或消除激素的耐受性、依赖性和毒副作用。