专利名称：一种低剂量双氯芬酸钠口含片及其制备方法 双氯芬酸钠是强效非甾体抗炎镇痛药，其镇痛消炎作用为吲哚美辛的2-2.5倍，阿斯匹林的26-50倍。临床上用于治疗风湿、类风湿关节炎、肩周炎、腱鞘炎、外伤及手术等引起炎症疼痛，对感冒等引起的发热亦有良好疗效。双氯酚酸钠虽是一种毒副作用较轻的非甾体镇痛药，但在临床应用中也出现了许多不良反应，临床上主要的不良反应有胃肠道反应如上腹不适、恶心、呕吐、严重时出现胃肠道出血、头晕、皮疹、粒细胞减少等。现已明确，大多数不良反应的发生与使用剂量有关。目前，双氯芬酸钠的临床使用方法为25mg片剂，一次1-2片，一日三次；75mg注射剂，一次一支，一日1-2次。也就是说，双氯芬酸钠的日用量至少为75mg。口腔科及耳鼻喉科每天均有较多拔牙和口咽部手术病人，手术后局部损伤引起的炎症和疼痛严重影响病人的工作和生活，给予局部麻醉药物，止痛作用持续时间短，且无抗炎作用；疼痛严重时给予吗啡类镇痛药也存在同样的缺陷，另外、麻醉品在临床使用方面受到限制；临床使用非甾体类抗炎镇痛药以口服或注射方式给药，易引起消化道反应及使用不便而不易被医生和病人接受。因此，需求这样一种药剂，它既具有镇痛作用又有抗炎作用，并且在不降低疗效的前提下，使不良反应降到最低。目前双氯芬酸钠已根据不同的用药部位开发出许多种制剂，包括普通制剂如滴眼剂用于治疗眼睛结膜炎、角膜炎、巩膜炎、和防止白内障术后缩瞳等症；栓剂用于治疗肾绞痛的止痛；胶浆剂直肠给药治疗肾绞痛、胆绞痛，缓释控释制剂如缓释片、缓释微丸血药浓度维持时间长减少用药次数，以及外用制剂如凝胶剂、擦剂、溶液剂和软膏剂局部浓度高、起效快、透皮吸收好又避免了对胃肠的刺激和首过作用。尽管如此，目前还没有一种适合于口腔疾病如口腔溃疡或牙疼或手术如拔牙手术或扁桃体切除术后止痛的双氯芬酸钠的起效快、作用持久但副作用小的制剂。本发明人研制成了一种低剂量给药的双氯芬酸钠的口含片剂型。
本发明就是提供了一种镇痛抗炎时间持久并副作用显著降低的口腔给药的低剂量双氯芬酸钠含片，可在拔牙和口咽部手术后炎症和疼痛、口腔溃疡、急性咽炎和牙周炎等病症的治疗中持续发挥止痛和抗炎作用，并且减少了双氯芬酸钠全身用药的不良反应。本发明口含片中双氯芬酸钠的含量为1-5mg/片，优选为2mg/片。口含片在口腔给药时，局部药物浓度与唾液分泌量存在密切关系，唾液分泌分为静态唾液分泌和动态唾液分泌，分别以静态唾液总流率和动态唾液总流率表示，一般来说，唾液静态分泌量不多于0.6g/min，按比重为1计算即0.6ml/min。动态分泌量(酸刺激或咀嚼胶姆)不高于3g/min，大约3ml/min。含服口含片时有一定刺激唾液分泌的作用。按照动态唾液量计算，含服时间预计20-30min，唾液分泌量大约为90ml。这时唾液中的双氯芬酸钠的浓度为22μg/ml，远高于口服给药的血液最大药物浓度。对10名健康中国受试者一次口服双氯芬酸钠每片规格为75mg片剂后，药代动力学参数显示，Tmax最大＝1.78±0.31小时；Cmax最大＝4.12μg/ml，Cmax最小＝1.04μg/ml，平均值为1.9±0.9μg/m1。口腔粘膜对药物通透性较好，并且口腔手术有创面，药物可以和创面直接接触，所以可以获得较好的治疗效果，并且局部给药较其他给药途径起效更为迅速。本发明口含片含有下列组份双氯芬酸钠、稀释剂、黏合剂溶液、润滑剂，其中双氯芬酸钠稀释剂黏合剂溶液润滑剂之间的比例为0.1-1∶90-98∶20-30∶0.5-1.5；本发明稀释剂为糖粉、甘露醇、麦芽糖，其中糖粉、甘露醇、麦芽糖之间的比为1∶0.5-1.25∶0.25-1.25；黏合剂为3-5％聚维酮K3050％乙醇溶液、羟丙基甲基纤维素溶液；优选为4％聚维酮K3050％乙醇溶液；润滑剂为硬脂酸镁。本发明上述比例中最佳组方为双氯酚酸钠1重量份、糖粉150重量份、甘露醇150重量份、麦芽糖糊精100重量份、4％聚维酮K3050％乙醇溶液42重量份、硬脂酸镁1重量份。本发明口含片配方中还可以加入矫味剂和着色剂，其中矫味剂为薄荷脑，其占口含片重量的0.3-0.7％，优选为0.5％；着色剂为柠檬黄，其占口含片重量的0.1-0.3％，优选为0.25％。
在本发明口含片上述配方中，双氯芬酸钠为活性成分，糖粉、甘露醇、麦芽糖糊精为稀释剂；聚维酮K30的乙醇溶液为粘合剂；硬脂酸镁为润滑剂。
由于双氯芬酸钠为水溶性药物，并且在本发明配方中用药量小，属小剂量药物，为此需加入适当稀释剂，常见的稀释剂包括乳糖、甘露醇、麦芽糖糊精和糖粉，它们对片剂的外观、颗粒可压性和片剂硬度、崩解时间、口感都有影响，经试验发现乳糖作稀释剂口含有渣感，所以选用糖粉、甘露醇和麦芽糖糊精作为本发明制剂中的稀释剂，它们皆为水溶性辅料，口含时可以在口腔中完全溶解，可改善片剂的口感，糖粉和麦芽糖糊精具有较好的可压性，麦芽糖糊精又能起到一定的粘合作用，有利于提高片剂的硬度，使含片在口腔用药部位维持较长的释药时间，调整崩解时间，可在局部延长药效。
本发明制剂中也使用了粘合剂，常见的粘合剂包括明胶溶液、单糖浆、不同浓度的聚维酮K30的乙醇溶液和CARPOLMER974p。本发明人分别选用10％明胶溶液、60％单糖浆溶液、3％、4％、5％聚维酮K30的50％乙醇溶液、1％CARPOLMER974p作粘合剂制粒，观察粘合剂对片剂外观、崩解时间、工艺可行性的影响。结果如表1所示，10％的明胶溶液制粒粘不易过筛，压片片面有阴斑；60％单糖浆制粒粘，糊筛网，颗粒不均匀，片面有大块深色斑点，崩解时间较长；3％的聚维酮K3050％乙醇溶液制粒容易，颗粒均匀完整，压片片面光洁，崩解时间为10min，口含时间为17min；4％的聚维酮K3050％乙醇溶液制粒容易，颗粒均匀完整，压片片面光洁，崩解时间为13min，口含时间为20min；5％聚维酮K3050％乙醇溶液制粒容易，颗粒均匀完整，压片片面光洁，崩解时间为15min，口含时间为23min；1％CARPOLMER974p溶液制软材成团，不易分散均匀，制粒时有胶状物粘筛网，制得颗粒硬，可压性好，但片面不光洁，考虑到要求较短的崩解时间，故选用4％聚维酮K3050％乙醇溶液作为本发明制剂的粘合剂。
表1.粘合剂对片剂外观、崩解时间、工艺可行性的影响

本发明配方中加入矫味剂时，优选用薄荷脑作矫味剂，可以使得本发明含片口感更加清爽可口。为了确定薄荷脑的合适含量，本发明人制备空白含片，征召志愿者试服，并填写意见表，受试30人，测试结果如表2所示，0.5％薄荷脑口感较好，故选用薄荷脑用量为0.5％。
表2.薄荷脑的用量对口感的影响

当本发明加入着色剂时，本发明人不仅注重了使片剂美观的目的，而且也考虑了不能干扰含片活性成分双氯芬酸钠的测定[《中国药典》2000版双氯芬酸钠采用紫外分光光度法。因此本发明人也对着色剂进行了筛选，结果如表3所示，0.25％柠檬黄制得的片剂颜色均匀一致，284nm紫外吸收小，故选柠檬黄为含片制剂的着色剂。
表3着色剂对片剂外观和双氯芬酸钠测定的影响

另外，润滑剂选用硬脂酸镁增加了颗粒的流动性，压片时片重差异较小，片面光洁。
在上述分别选定适当的辅料后，本发明人又通过试验对这些辅料的不同用量组合进行了筛选以找出最佳的用量。本发明人按活性成分与辅料的不同配比，拟定6个制剂配方如表4所示。制成含片后，检查外观、口感、崩解时间、百分含量、含量均匀度、脆碎度、片重差异，结果如表5所示。
表4.几种制剂配方组成


表5观察指标的差异

由表4和5可以看出，配方5的外观、口感较好，制备工艺可操作性强，崩解时间13分钟，口含时间为20分钟，片面无明显阴斑，压片时片重稳定，片重差异较小(RSD值为4.1％)，制得片剂含量准确，片剂具有较好的含量均匀度，各指标均符合规定要求，所以选择配方5作为本发明制剂的配方。
本发明的口含片可以采用本领域中任何一种常规制法制得，如溶剂分散法、颗粒包衣法。
如果采用溶剂分散法，就是将糖粉、甘露醇、麦芽糖糊精过100目筛，混合均匀，将双氯芬酸钠、调味剂薄荷脑溶于含4％聚维酮K30的50％乙醇溶液中，均匀分散于稀释剂中，制成软材，制粒，烘干，干颗粒加硬脂酸镁润滑剂，混匀，整理，压片。每片含双氯芬酸钠2mg。
如果采用颗粒包衣法，制备步骤包括将糖粉、甘露醇、麦芽糖糊精过100目筛，混合均匀，用羟丙基甲基纤维素溶液作粘合剂，一步制粒成空白颗粒，将双氯芬酸钠、矫味剂薄荷脑溶于含4％聚维酮K30的50％ 醇溶液中，均匀喷散于空白颗粒上，制成示意颗粒，干颗粒加硬脂酸镁，混匀，整粒，压片，每片含双氯芬酸钠2mg。
正因为本发明采用了上述制剂配方，所以它能够在临床上为口腔小手术后和口腔溃疡引起的炎症和疼痛起到更为有效持续的止痛和抗炎作用，并且对口腔局部无明显刺激性，尽管CN1203792A公开了一种复方聚维酮碘口含片，其中含有双氯芬酸钠，但是双氯芬酸钠仅仅是作为包衣溶液中的一种成分，虽然每片中也含有2mg双氯芬酸钠，但是该含片在镇痛作用的持久性和抗炎作用的时间上与本发明含有相同剂量的双氯芬酸钠含片相比明显低，为了达到相同效果，必须增加服用次数，随之也增加了日使用量，不利于副作用的降低。
以下通过对比试验例和制备实施例进一步详细说明本发明，但并不受限于此。
实施例1.双氯芬酸钠含片的制备a.配方双氯芬酸钠 2.0g糖粉300g甘露醇 300g
麦芽糖糊精 200g薄荷脑 4.0g4％聚维酮K3050％乙醇溶液溶液 85g硬脂酸镁 1％制成 1000片b.制备方法将糖粉、甘露醇、麦芽糖糊精过100筛，混合均匀，将双氯芬酸钠、调味剂薄荷脑溶于4％聚维酮K3050％Z醇溶液溶液粘合剂中，均匀分散于稀释剂中，制成软材，18目筛制粒，50℃烘干，干颗粒加硬脂酸镁润滑剂，混匀，16目筛整粒，压片。每片含双氯芬酸钠2mg。
实施例2.双氯芬酸钠含片的制备a.配方双氯芬酸钠 20g糖粉 3000g甘露醇 3000g麦芽糖糊精 2000g薄荷脑 40g4％聚维酮K3050％乙醇溶液 2000ml羟丙基甲基纤维素溶液 2900ml硬脂酸镁 1％制成 10000片b.制备方法将糖粉、甘露醇、麦芽糖糊精过100筛，混合均匀，用羟丙基甲基纤维素溶液作粘合剂，一步制粒成空白颗粒，将双氯芬酸钠、矫味剂薄荷脑溶于4％聚维酮K3050％乙醇溶液中，均匀喷散于空白颗粒上，制成颗粒，干颗粒加硬脂酸镁，混匀，16目筛整粒，压片，每片含双氯芬酸钠2mg。
试验例1.双氯酚酸钠含片与复方聚维酮碘含片镇痛作用比较a.材料乙酸；双氯芬酸钠动物二级昆明种小白鼠，雌雄各半，体重19-21g。
溶液配制0.6％的醋酸配制取纯乙酸0.6ml于100ml容量瓶，加入注射用生理盐水，定容至刻度。
口服双氯芬酸钠配制取150.2mg双氯芬酸钠原料药于100ml容量瓶，加入注射用生理盐水，定容至刻度，即为浓度1.5mg/ml的溶液。
试验用双氯芬酸钠含片溶液的配制取双氯酚酸钠含片一片，分别置于50ml烧杯中，加入生理盐水10ml，以10次/min轻轻摇动2min，将药片取出加入另一烧杯，操作同上述，共进行8次。
试验用复方聚维酮碘含片溶液的配制取复方聚维酮碘含片一片，分别置于50ml烧杯中，加入生理盐水10ml，以10次/min轻轻摇动2min，将药片取出加入另一烧杯，操作同上述，共进行8次。
b.方法取小白鼠，随机分为18组，每组10只。阴性对照组每只小数腹腔注射生理盐水0.20ml，10分钟后腹腔注射0.6％的醋酸0.20ml，计时，观察10min内扭体次数。
阳性对照组(口服双氯芬酸钠)每只小白鼠口服浓度为1.5mg/ml双氯芬酸钠溶液0.20ml，60min后腹腔注射0.6％的醋酸0.20ml，计时，观察10min内扭体次数。
试验的双氯芬酸钠含片溶液组每只小鼠腹腔注射配制好的双氯芬酸钠含片溶液0.20ml，10min后腹腔注射0.6％的醋酸0.20ml，计时，观察10min内扭体次数。试验的聚维酮碘含片溶液组每只小鼠腹腔注射配制好的聚维酮碘含片溶液0.20ml，10min后腹腔注射0.6％的醋酸0.20ml，计时，观察10min内扭体次数。
c.结果结果如表6所示，双氯酚酸钠8个烧杯中的溶液均有明显的镇痛作用，而复方聚维酮碘只有第1、2只烧杯中的溶液具有镇痛作用，说明双氯酚酸钠含片具有更长的镇痛作用。表6.双氯酚酸钠和复方聚维酮碘对醋酸致小鼠扭体反应(次数)影响的比较


注**p＜0.01，*p＜0.05，与阴性对照组比较。
试验例2.双氯酚酸钠含片与复方聚维酮碘含片对毛细血管通透性影响(抗炎)作用的比较。
a.材料离心机，D1-4000B冷冻离心机；分光光度计(UV-9100)。乙酸；双氯芬酸钠动物二级昆明种小白鼠，雌雄各半，体重19-21g。
溶液配制0.8％的醋酸配制取纯乙酸0.80ml于100ml容量瓶，加入注射用生理盐水，定容至刻度。
口服双氯芬酸钠配制取150.2mg双氯芬酸钠原料药于100ml容量瓶，加入注射用生理盐水，定容至刻度，即为浓度1.5mg/ml的溶液。
试验用双氯芬酸钠含片溶液的配制取双氯酚酸钠含片一片，分别置于50ml烧杯中，加入生理盐水10ml，以10次/min轻轻摇动2min，将药片取出加入另一烧杯，操作同上述，共进行8次。
试验用复方聚维酮碘含片溶液的配制取复方聚维酮碘含片一片，分别置于50ml烧杯中，加入生理盐水10ml，以10次/min轻轻摇动2min，将药片取出加入另一烧杯，操作同上述，共进行8次。
伊文思蓝溶液配制取500.4mg于伊文思蓝100ml容量瓶，加入注射用生理盐水，定容至刻度，即浓度为0.5％(w/v)的溶液。
b.方法取小白鼠180只，随机分为18组，每组10只。阴性对照组每只小鼠静脉注射0.5％伊文思蓝溶液，注射剂量为0.10ml/10g，随即腹腔注射0.8％的醋酸0.20ml与生理盐水0.20ml，10min后再腹腔注射生理盐水0.20ml，10min后处死小鼠，吸取6.0ml生理盐水，分两次(3ml，3ml)洗腹腔，轻柔腹部，吸取腹腔液，离心(3000rpm，5min)，于590nm测定吸收值。
阳性对照组(口服双氯芬酸钠)每只小白鼠灌服1.5mg/ml双氯芬酸钠溶液0.20ml，60min后每只小鼠静脉注射0.5％伊文思蓝溶液，注射剂量为0.10ml/10g，随即腹腔注射0.8％的醋酸0.20ml与生理盐水0.20ml，10分钟后再腹腔注射生理盐水0.20ml，10分钟后处死小鼠，吸取6.0ml生理盐水，分两次(3ml，3ml)洗腹腔，轻柔腹部，吸取腹腔液，离心(3000rpm，5min)，于590nm测定吸收值。
试验的双氯芬酸钠含片溶液组每只小鼠静脉注射0.5％伊文思蓝溶液，注射剂量为0.10ml/10g，随即腹腔注射0.8％的醋酸0.20ml与配制好的试验用双氯芬酸钠含片溶液0.20ml，10min后再腹腔注射生理盐水0.20ml，10分钟后处死小鼠，吸取6.0ml生理盐水，分两次(3ml，3m1)洗腹腔，轻柔腹部，吸取腹腔液，离心(3000rpm，5min)，于590nm测定吸收值。
试验的聚维酮碘含片溶液组每只小鼠静脉注射0.5％伊文思蓝溶液，注射剂量为0.10ml/10g，随即腹腔注射0.8％的醋酸0.20ml与配制好的试验用聚维酮碘含片溶液0.20ml，10min后再腹腔注射生理盐水0.20ml，10min后处死小鼠，吸取6.0ml生理盐水，分两次(3ml，3ml)洗腹腔，轻柔腹部，吸取腹腔液，离心(3000rpm，5分钟)，于590nm测定吸收值。
c.结果如表7所示，双氯酚酸钠8个烧杯中的溶液均有明显的抑制作用，而复方聚维酮碘只有第1、2只烧杯中的溶液对毛细血管通透性有明显的抑制作用，说明双氯酚酸钠含片具有更长的抗炎作用时间。
表7.双氯酚酸钠和复方聚维酮碘对毛细血管通透性影响的比较

注**p＜0.01，*p＜0.05，与阴性对照组比较。


本发明涉及一种低剂量双氯芬酸钠口含片及其制备方法，其含有双氯芬酸钠、糖粉、甘露醇、麦芽糖糊精、薄荷脑、聚维酮K