专利名称：用于处理药物抗性微生物的甲基磺酰甲烷(msm)的制作方法·甲基磺酰甲烷(MSM ； (CH3)2S02)又称为二甲基砜，是一种有机硫化合物，是DMSO和一些含硫氨基酸的代谢产物。MSM在市场上主要用作食品添加剂。感染性疾病是一种由病原微生物媒介，包括病毒、细菌、真菌、寄生虫和朊病毒(prion)等引起的疾病。尽管在药物治疗中对感染性疾病有一定的改善(抗生素和疫苗)，但降低感染性疾病引起的死亡率还有许多障碍。主要的问题是药物抗性病原体的出现和传播。甲氧苯青霉素抗性的金黄色葡萄球菌(Staphylococcus aureus, MRSA)是一种药物抗性细菌病原体，在医院中尤其麻烦，开放伤口、侵入性装置(invasive devices)和免疫系统弱的患者比普通公众的感染风险高。因此，需要一种针对药物抗性感染疾病的有效且方便给药的治疗物。
本文所述的意外发现是MSM使药物抗性细菌病原体——包括MRSA——对它们所抗的药物敏感。因此，意外的是，药物抗性细菌病原体能够通过将所述病原体与MSM接触使之对所述病原体所抗的药物敏感，并且能够通过使病原体与MSM和它们本来有抗性的药物接触而受到抑制。因此，本发明提供了一种抑制药物抗性细菌病原体的方法，所述方法包括选择一种药物抗性细菌病原体；并使细菌病原体与含有治疗有效量的MSM和治疗有效量的抑制药物敏感形式的药物抗性细菌病原体的试剂的组合物接触，以此抑制药物抗性细菌病原体。在一些实施方案中，药物抗性细菌病原体是MRSA。还提供了一种使药物抗性细菌病原体对它们所抗药物敏感的方法，所述方法包括选择药物抗性细菌病原体；并使所述细菌病原体与含有治疗有效量的MSM的组合物接触，以此使所述药物抗性细菌病原体对它们所抗药物敏感。在一些实施方案中，所述药物抗性细菌病原体是MRSA。本发明还提供了一种抑制药物敏感的细菌病原体产生药物抗性的方法，所述方法包括选择药物敏感的细菌病原体；使所述药物敏感的细菌病原体与含有治疗有效量的MSM和治疗有效量的抑制所述药物敏感的细菌病原体的试剂的组合物接触，以此抑制所述药物敏感的细菌病原体形成药物抗性。在一些实施方案中，所述药物敏感的细菌病原体是金黄色葡萄球菌。本发明所述方法的多种实施方案中，所述细菌病原体是在受试者体内(或受试者上)。在一些实施方案中，所述组合物被外用或用吸入装置给药至所述受试者。在一些实施方案中，所述试剂是P -内酰胺(P -lactam)类抗生素。在多种实施方案中，所述有效量的MSM是约5-20%MSM、约5 _16%MSM、约5_10%MSM、约5-8%MSM、约9-16%MSM或约10_15%MSM。MSM (组合物中含MSM的重量百分比)。在抑制药物抗性细菌病原体的方法的一个具体实施方案中，所述细菌病原体是MRSA,所述试剂是P -内酰胺类抗生素，所述有效量的MSM是约5-10重量百分比％MSM，组合物是外用。在使药物抗性细菌病原体对它们所抗药物敏感的方法的一个具体实施方案中，所述细菌病原体是MRSA，所述有效量的MSM是约5-10重量百分比％MSM，并且组合物被外用。在抑制药物抗性细菌病原体形成药物抗性的方法的一个具体实施方案中，所述细菌病原体是金黄色葡萄球菌，所述试剂是￠-内酰胺类抗生素，所述有效量的MSM是约5-10%MSM,所述组合物被外用。可以进一步理解的是，本公开中使细菌病原体敏感或抑制细菌病原体的方法可用于在此处详述的情况以外，例如预计可用于任何数目的以下情况其中细菌病原体已经产生药物抗性或希望抑制药物敏感的细菌病原体产生药物抗性。图I.显示了 MSM使MRSA对苯唑西林(oxacillin)敏感。ATCC菌株43300金黄色葡萄球菌(一个对苯唑西林和甲氧苯青霉素有抗性的MRSA菌株)的体外存活率在MSM、DMS0和苯唑西林存在的情况下进行测试。将ATCC菌株43300金黄色葡萄球菌以5_16%MSM和6 u g/ml 苯唑西林(“MA”)、5-16%MSM、6 u g/ml 苯唑西林和 1%DMS0 (“MDA”)或者 1%DMS0 和6 u g/ml苯唑西林(“DA”)在25°C下孵育48小时。6 y g/ml苯唑西林是对该株MRSA(ATCC)的MIC。细菌的起始接种量是3. 15父107(^11/1111(对数值=7.49)。在24小时期间测试中，所有测试条件都显示cfu/ml下降。阳性对照在IO7稀释度平板上显示TNTC (太多而无法计数)。在9-16%MSM和6 ii g/ml苯唑西林下比在1%DMS0和6 y g/ml苯唑西林下或在1%DMS0、9-16%MSM和6 u g/ml苯唑西林下观察到更低的存活率。最低存活率出现在12和13%MSM与6 u g/ml抗生素条件下。这些结果表明，一些浓度的MSM单独可以比DMSO或者MSM和DMSO的结合物更有效地增加MRSA菌株对抗生素的敏感性。图2.显示了 MSM在模拟疗程中使MRSA对苯唑西林敏感。ATCC菌株43300金黄色葡萄球菌(一个对苯唑西林和甲氧苯青霉素有抗性的MRSA菌株)的体外存活率在MSM和苯唑西林存在的情况下进行测试。将ATCC菌株43300金黄色葡萄球菌以5_16%MSM和6 y g/ml苯唑西林在25°C下孵育24小时。24小时后，向孵育物中再加入6 V- g/ml苯唑西林,将苯唑西林的总量增加至12 u g/ml。6 u g/ml是该株MRSA的MIC。因此，使所述细菌在MIC的苯唑西林下24小时，在2XMIC下继续24小时。该实验模型模拟对受试者重复施用在疗程中将接受的抗生素。细菌的起始接种量是9. 14XlO5CfuAil (对数值=5. 96)。阳性对照在105稀释度平板显示TNTC。类似于图I所示结果，最低存活率出现在存在12和13%MSM时。这些结果证实了 MSM使MRSA对抗生素治疗敏感，并且表明模拟疗程中一些浓度的MSM单独可以增加MRSA菌株对抗生素的敏感性。图3A-C.显示了 MSM使MRSA对多种抗生素敏感。ATCC菌株43300金黄色葡萄球菌(一个对苯唑西林和甲氧苯青霉素有抗性的MRSA菌株)的体外存活率在MSM和苯唑西林或者MSM和甲氧苯青霉素存在的情况下进行测试。将ATCC菌株43300金黄色葡萄球菌以5-16%MSM和g/ml苯唑西林或6 ii g/ml甲氧苯青霉素的结合物孵育养。细菌的起始接种量是2. 13 XlOVml (对数值=6. 3)。所测试的生长期间是24小时(图3A)、48小时(图3B)和5天(图3C)。这是苯唑西林和甲氧苯青霉素对该株细菌的MIC。每天再加入3. 5%MSM，并且再加入6 ii g/ml苯唑西林或6 ii g/ml甲氧苯青霉素。在第24小时,5%MSM和抗生素显不了最低水平的细菌存活率。在第48小时，5%MSM和甲氧苯青霉素或者8%MSM和苯唑西林显示了最低水平的细菌存活率。在第5天，13-16%MSM和抗生素显示了最低水平的细菌存活率。总之,这些结果显示了 MSM增加了该MRSA菌株对苯唑西林和甲氧苯青霉素的敏感性。 图4.显示了 MSM使MRSA对多个浓度的苯唑西林敏感。ATCC菌株43300金黄色葡萄球菌(一个对苯唑西林和甲氧苯青霉素有抗性的MRSA株)的体外存活率在MSM和苯唑西林存在的情况下进行测试。用三个不同浓度的苯唑西林进行测试，分别对应于每种抗生素对该株MRSA的2倍、5倍和10倍MIC。将ATCC株43300金黄色葡萄球菌以5_16%MSM和所标明量的抗生素在25°C下孵育24小时。因此，所述细菌是在2 X、5 X或10 XMIC浓度的苯唑西林下24小时。细菌的起始接种量是3. 3XlOVml (对数值=5. 52)。在此时间点，较低浓度MSM和抗生素比较高浓度MSM对细菌存活率有更大的效应。但是，总之，这些结果证实了 MSM可使MRSA对苯唑西林敏感。图5.显示了 MSM使MRSA对多个浓度甲氧苯青霉素敏感。ATCC株43300金黄色葡萄球菌(一个对苯唑西林和甲氧苯青霉素有抗性的MRSA株)的体外存活率在MSM和甲氧苯青霉素存在的情况下进行测试。用三个不同浓度的甲氧苯青霉素进行测试，分别对应于每种抗生素对该株MRSA的2倍、5倍和10倍MIC。将ATCC株43300金黄色葡萄球菌以5_16%MSM和所标明量的抗生素在25°C下孵育24小时。因此，所述细菌是在2X、5X或10XMIC浓度的甲氧苯青霉素下24小时。细菌的起始接种量是I. 49X 105/ml (对数值=5. 17)。在此时间点，较低浓度MSM和抗生素比较高浓度MSM对细菌存活率有更大的效应。总之，这些结果证实了 MSM可使MRSA对甲氧苯青霉素敏感。
IC50: 50% 抑制浓度LAB: 乳酸菌MDSA: 多药抗性金黄色葡萄球菌MDR: 多药抗性MIC: 最小抑制浓度MRSA: 甲氧苯青霉素抗性金黄色葡萄球菌MSM: 甲基磺酰甲烷OSRA: 苯唑西林抗性金黄色葡萄球菌PAGE: 聚丙烯酰胺凝胶电泳PBP 青霉素结合蛋白PBS: 磷酸盐缓冲盐水PDA: 马铃薯葡萄糖琼脂
SDS: 十_■烧基硫酸纳TNTC: 太多而无法计数TSB: 胰蛋白酶大豆肉汤提供下述对术语和方法的解释以更好地描述本发明并且以指导本领域普通技术人员实施本发明。单数形式的“一(a) ”、“一种(an ) ”和“该(the ) ”是指一个或超过一个，文中另有标明除外。例如，术语“包含一个细菌细胞”包括单数或复数的细菌细胞，视为等价于短语“包含至少一个细菌细胞”。术语“或”是指所述的供选要素中的单个要素或者两个或多个要素的结合物，文中清楚地标明除外。本文所用的“包含”意为“包括”。因此，“包含A或B”意为“包括A、B或者同时A和B”，不排除另外的要素。除非另有说明，本文所用的所有技术和科学术语与本公开所属领域普通技术人员通常理解相同的意义。虽然与本文所述类似或等同的方法和材料可以用于实施或测试本发明，但下文描述了合适的方法和材料。所述材料、方法和实例仅示例性的而不是意欲进行限定。例如，本发明所属领域中公知的常规方法在多篇总括性的和更具体的参考文献中有所描述，所述参考文献包括例如Sambrook et al. , Molecular Cloning:ALaboratory Manual,第二版，Cold Spring Harbor Laboratory Press, 1989 ；Sambrooket al. , Molecular Cloning:A Laboratory Manual,第三版，Cold Spring HarborPress,2001 ；Ausubel et al., Current Protocols in Molecular Biology,GreenePublishing Associates, 1992(and Supplements to 2000) ；Ausubel et al. , ShortProtocols in Molecular Biology:A Compendium of Methods from Current Protocolsin Molecular Biology,第四版，Wiley&Sons, 1999 ;Harlow and Lane, Antibodies:ALaboratory Manual, Cold Spring Harbor Laboratory Press, 1990 以及 Harlow andLane, Using Antibodies: A Laboratory Manual, Cold Spring Harbor LaboratoryPress,1999;Loudon, Organic Chemistry, 第四 版，New York:Oxford UniversityPress,2002,pp. 360-361, 1084-1085 ；Smith and March, March’ s Advanced OrganicChemistry:Reactions,Mechanisms,and Structure,第五版,Wiley-Interscience, 2001 或Vogel, A Textbook of Practical Organic Chemistry, Including Qualitative OrganicAnalysis,第四版，New York:Longman, 1978。、
分子遗传学常用的其它术语可以从Benjamin Lewin, Genes V，OxfordUniversity 出版社出版，1994 (ISBN 0-19-854287-9) ；Kendrew et al. (eds.), TheEncyclopedia of Molecular Biology, Blackwell Science Ltd.出版，1994(ISBN0-632-02182-9)和 Robert A. Meyers(ed.), Molecular Biology and Biotechnology: aComprehensive Desk Reference，VCH 出版社出版，Inc.，1995 (ISBN 1-56081-569-8)中查得。化学常用的其它术语可以从Loudon，Organic Chemistry，第四版，New York: Oxford University Press, 2002, pp. 360-361，1084-1085 ；Smith andMarch，March’ s Advanced Organic Chemistry: Reactions, Mechanisms, and Structure，第五 片反，Wiley-Interscience，2001 或 Vogel, A Textbook of Practical OrganicChemistry, Including Qualitative Organic Analysis，第四片反，New York:Longman, 1978中查得。给药通过有效途径向受试者、细胞或表面提供或给以化合物或试剂例如MSM，或 含有化合物或试剂例如MSM的组合物。向表面的示例性给药途径包括将试剂或含有试剂的组合物喷雾或擦拭至表面。向受试者的示例性给药途径包括但不限于注射(例如皮下注射、肌内注射、真皮内注射、腹膜内注射和静脉注射)、口服、舌下给药、直肠给药、经皮肤给药(例如外用)、鼻内给药、阴道给药和吸入途径给药。特定类型给药至受试者的方式包括外用或通过吸入方式给药至鼻粘膜或肺。试剂用于实现目的或结果的任何物质或任何物质结合物；例如用于抑制细菌生长或存活的物质或物质的组合。试剂的实例包括MSM、DMSO和￠-内酰胺类抗生素等。试剂包括抗微生物剂，其可用于抑制微生物。抗生素剂可用于抑制细菌。细菌病原体可引起疾病的细菌(致病菌)。可以用MSM缓解的致病菌的实例包括但不限于鲍曼不动杆菌(Acinetobacter baumanii)、放线杆菌属(Actinobacillussp.)、放线菌(Actinomycetes)、放线菌属(Actinomyces sp.)(例如以色列放线菌(Actinomyces israelii)和内氏放线菌(Actinomyces naeslundii))、气单胞菌属(Aeromonas sp.)(例如嗜水气单胞菌(Aeromonas hydrophila)、维罗纳气单菌温和生物变种(Aeromonas veronii biovar sobria)(温和气单胞菌(Aeromonas sobria))和豚鼠气单胞菌(Aeromonas caviae))、嗜吞嗷细胞无形体(Anaplasma phagocytophiIum)、木糖氧化产减菌(Alcaligenes xylosoxidans)、鲍曼不动杆菌(Acinetobacterbaumanii)、伴放线菌放线杆菌(Actinobacillus actinomycetemcomitans)、杆菌属(Bacillus sp.)(例如炭疽杆菌(Bacillus anthracis)、錯样杆菌(Bacillus cereus)、枯草杆菌(Bacillus subtilis)、苏芸金杆菌(Bacillus thuringiensis)和嗜热脂肪杆菌(Bacillus stearothermophilus))、拟杆菌属(Bacteroides sp.)(例如脆弱拟杆菌(Bacteroides fragilis))、巴尔通体属(Bartonella sp.)(例如杆菌状巴尔通体(Bartonella bacilliformis)和汉赛巴尔通体(Bartonella henselae))、双岐杆菌属(Bifidobacterium sp.)、博德特氏菌属(Bordetella sp.)(例如百日咳博德特氏菌(Bordetella pertussis)、副百日咳博德特氏菌(Bordetella parapertussis)和支气管败血性博德特氏菌(Bordetella bronchiseptica))、包柔氏螺旋体属(Borreliasp.)(例如回归热包柔螺旋体(Borrelia recurrentis)和伯氏包柔氏螺旋体(Borreliaburgdorferi))、布鲁氏杆菌属(Brucella sp.)(例如流产布鲁氏杆菌(Brucellaabortus)、犬布鲁氏菌(Brucella canis)、马尔他布鲁氏菌(Brucella melintensis)和猪流产布鲁氏杆菌(Brucella suis))、伯克氏菌属(Burkholderia sp.)(例如类鼻疽伯克氏菌(Burkholderia pseudomallei)和洋葱伯克氏菌(Burkholderia cepacia))、弯曲杆菌属(Campylobacter sp.)(例如空肠弯曲杆菌(Campylobacter jejuni)、结肠弯曲杆菌(Campylobacter coli)、红嘴区鸟弯曲杆菌(Campylobacter lari)和胎儿弯曲杆菌(Campylobacter fetus))、嗷碳酸菌属(Capnocytophaga sp.)、人心杆菌(Cardiobacterium hominis)、沙眼衣原体(Chlamydia trachomatis)、肺炎披衣菌(Chlamydophila pneumoniae)、婴鸟鶴披衣菌(Chlamydophila psittaci)、梓樣酸细菌属(Citrobacter sp.)、伯纳特氏立克次氏体(Coxiella burnetii)、棒状杆菌属(Corynebacterium sp.)(例如白喉棒状杆菌(Corynebacterium diphtheriae)、杰氏棒杆菌(Corynebacterium jeikeum)和棒状杆菌(Corynebacterium))、梭状芽胞杆菌属(Clostridium sp.)(例如产气荚膜梭状芽胞杆菌(Clostridium perfringens)、艰难梭状芽胞杆菌(Clostridium difficile)、肉毒梭状芽胞杆菌(Clostridium botulinum)和破伤风梭状芽胞杆菌(Clostridium tetani))、卩齿蚀艾肯氏菌(Eikenella corrodens)、肠杆菌属(Enterobacter sp.)(例如产气肠杆菌(Enterobacter aerogenes)、聚团肠杆菌(Enterobacter agglomerans)、阴沟肠杆菌(Enterobacter cloacae)和大肠杆菌包括条件性大肠杆菌(opportunistic Escherichia coli)例如趋肠粘膜毒性大肠杆菌(enterotoxigenic E. coli)、肠侵染性大肠杆菌(enteroinvasive E. coli)、致肠病大肠杆菌(enteropathogenic E. coli)、肠出血性大肠杆菌(enterohemorrhagic E. coli)、肠聚集性大肠杆菌(enteroaggregative E. coli)和尿路致病性大肠杆菌(uropathogenicE. coli))、肠道球菌属(Enterococcus sp.)(例如类肠球菌(Enterococcus faecalis)和屎肠球菌(Enterococcus faecium))、埃里希体属(Ehrlichia sp.)(例如恰菲埃里希氏体(Ehrlichia chafeensia)和犬埃里希体(Ehrlichia canis))、猪红斑丹毒丝菌(Erysipelothrix rhusiopathiae)、真细菌属(Eubacterium sp. )、土拉热弗朗西斯菌(Francisella tularensis)、具核梭杆菌(Fusobacterium nucleatum)、阴道力口德菌(Gardnerella vaginalis)、麻疫孪生球菌(Gemella morbillorum)、嗜血杆菌属(Haemophilus sp.)(例如流感嗜血杆菌(Haemophilus influenzae)、杜克雷氏嗜血杆菌(Haemophilus ducreyi)、埃及嗜血杆菌(Haemophilus aegyptius)、副流感嗜血杆菌(Haemophilus parainfIuenzae)、溶血性嗜血杆菌(Haemophilus haemolyticus)和副溶血性嗜血杆菌(Haemophilus parahaemolyticus))、缠绕杆菌属(Helicobacter sp.)(例如幽门螺旋杆菌(Helicobacter pylori)、同性恋螺杆菌(Helicobacter cinaedi)和芬纳尔螺杆菌(Helicobacter fennelIiae))、金氏金氏菌(Kingella kingii )、克雷白氏杆菌属(Klebsiella sp.)(例如肺炎克雷白氏杆菌(Klebsiella pneumoniae)、肉芽肿克雷白氏杆菌(Klebsiella granulomatis)和奥克西托克雷白杆菌(Klebsiella oxytoca))、乳杆菌属(Lactobacillus sp.)、单核细胞增多性李司成氏菌(Listeria monocytogenes)、问号钩端螺旋体(Leptospira interrogans)、嗜肺性军团病杆菌(Legionella pneumophila)、问号钩端螺旋体(Leptospira interrogans)、消化链球菌属(Peptostreptococcus sp.)、粘膜炎莫拉菌(Moraxella catarrhal is)、摩根氏菌属(Morganella sp.)、动弯杆菌属(Mobiluncus sp.)、细球菌属(Micrococcus sp.)、支原菌属(Mycoplasm sp.)(例如肺炎支原体(Mycoplasma pneumoniae)、人支原体(Mycoplasma hominis)和生殖器支原体(Mycoplasma genitalium))、诺卡氏菌属(Nocardia sp.)(例如星形诺卡氏菌(Nocardia asteroides)、盖尔森基兴诺卡氏菌(Nocardia cyriacigeorgica)和巴西诺卡氏菌(Nocardia brasiliensis))、奈瑟氏菌属(Neisseria sp.)(例如淋病奈瑟氏菌(Neisseria gonorrhoeae)和脑膜炎萘瑟氏菌(Neisseria meningitidis))、出血败血性巴斯德氏菌(Pasteurella multocida )、类志贺氏H比邻单胞菌(Plesiomonas shigelloides)、普雷沃氏菌属(Prevotella sp. )、P卜啉单胞菌属(Porphyromonas sp.)、产黑素普雷沃氏菌(Prevotella melaninogenica)、变形菌属(Proteus sp.)(例如普通变形菌(Proteusvulgaris)和奇异变形菌(Proteus mirabilis))、普罗威登斯菌属(Providencia sp.)(例如产碱普罗威登斯菌(Providencia alcalifaciens)、雷氏普罗威登斯菌(Providenciarettgeri)和斯氏普罗威登斯菌(Providencia stuartii))、绿胺假单胞菌(Pseudomonasaeruginosa)、短小棒状杆菌(Propionibacterium acnes)、马红球菌(Rhodococcus equi)、立克次体(Rickettsia sp.)(例如立克氏立克次体(Rickettsia rickettsii)、螨立克次体(Rickettsia akari)和普氏立克次体(Rickettsia prowazekii)、恙虫病东方体(Orientia tsutsugamushi)(学名:恙虫病立克次体(Rickettsia tsutsugamushi))和地方性斑疫伤寒立克次氏体(Rickettsia typhi))、红球菌属(Rhodococcus sp.)、粘质沙雷氏杆菌(Serratia marcescens)、嗜麦芽寡养单胞菌(Stenotrophomonas maltophilia)、沙门氏菌属(Salmonella sp.)(例如肠道沙门氏菌(Salmonella enterica)、伤寒沙门氏菌(Salmonella typhi)、副伤寒沙门氏菌(Salmonella paratyphi)、肠炎沙门氏菌(Salmonella enteritidis)、猪霍乱沙门菌(Salmonella cholerasuis)和鼠伤寒沙门氏菌(Salmonella typhimurium))、沙雷氏菌属(Serratia sp.)(例如粘质沙雷氏菌(Serratia marcesans)和液化沙雷氏菌(Serratia liquifaciens))、志贺氏菌属(Shigella sp.)(例如志贺氏痢疾菌(Shigella dysenteriae)、弗氏志贺氏菌(ShigellafIexneri)、波伊德志贺氏菌(Shigella boydii)和宋内志贺菌(Shigella sonnei))、葡萄球菌属(Staphylococcus sp.)(例如金黄色葡萄球菌(Staphylococcus aureus)、表皮葡萄球菌(Staphylococcusepidermidis)、溶血葡萄球菌(Staphylococcus hemolyticus)、腐生性葡萄球菌(Staphylococcus saprophyticus))、链球菌属(Streptococcus sp.)(例如肺炎链球菌(Streptococcus pneumoniae)(例如氯霉素-抗性血清型4肺炎链球菌(chloramphenicol-resistant serotype 4 Streptococcus pneumoniae)、壮观霉素 _ 抗性血清型 6B 炎链球菌(spectinomycin-resistant serotype 6B Streptococcuspneumoniae)、链霉素-抗性血清型9V肺炎链球菌(streptomycin-resistantserotype 9V Streptococcus pneumoniae)、红霉素-抗性血清型 14 肺炎链球菌(erythromycin-resistant serotype 14 Streptococcus pneumoniae)、 奥普托欣-抗性血清型 14 肺炎链球菌(optochin-resistant serotype 14Streptococcuspneumoniae)、利福平-抗性血清型18C肺炎链球菌(rifampicin-resistantserotype 18C Streptococcus pneumoniae)、四环素-抗性血清型 19F 肺炎链球菌(tetracycline-resistant serotype 19F Streptococcus pneumoniae)、青霉素-抗性血清型 19F 肺炎链球菌(penicillin-resistant serotype 19F Streptococcuspneumoniae)和甲氧节卩定-抗性血清型23F肺炎链球菌(trimethoprim-resistantserotype 23F Streptococcus pneumoniae)、氯霉素-抗性血清型4肺炎链球菌(chloramphenicol-resistant serotype 4 Streptococcus pneumoniae)、壮观霉素-抗性血清型 6B 月市炎链球菌(spectinomycin-resistant serotype 6B Streptococcuspneumoniae)、链霉素-抗性血清型9V肺炎链球菌(streptomycin-resistant serotype 9VStreptococcus pneumoniae)、奥普托欣-抗性血清型 14肺炎链球菌(optochin-resistantserotype 14Streptococcus pneumoniae)、利福平-抗性血清型18C肺炎链球菌(rifampicin-resistant serotype 18C Streptococcus pneumoniae)、青霉素-抗性血清型 19F 月市炎链球菌(penicillin-resistant serotype 19FStreptococcus pneumoniae)或甲氧节卩定-抗性血清型23F肺炎链球菌(trimethoprim-resistant serotype 23FStreptococcus pneumoniae))、无乳链球菌(Streptococcus agalactiae)、变形链球菌(Streptococcus mutans)、化胺性链球菌(Streptococcus pyogenes)、A 组链球菌属(Group A streptococci)、化胺性链球菌(Streptococcus pyogenes)、B组链球菌属(GroupB streptococci)、无乳链球菌(Streptococcus agalactiae)、C 组链球菌属(Group Cstreptococci)、口因峡炎链球菌(Streptococcus anginosus)、类马链球菌(Streptococcus equismilis)、D 组链球菌属(Group D streptococci)、牛链球菌(Streptococcus bovis)、F 组链球菌属(Group F streptococci)和咽峡炎链球菌(Streptococcus anginosus)、G组链球菌属(Group G streptococci))、鼠咬热螺旋体(Spirillum minus)、念珠状链杆菌(Streptobacillus moniliformi)、密螺旋体属(Treponema sp.)(例如品他病密螺旋体(Treponema carateum)、细弱密螺旋体(Treponema petenue)、苍白密螺旋体(Treponemapallidum)和地方性密螺旋体(Treponema endemicum)、Tropheryma whippelii、解服支原体(Ureaplasma urealyticum)、韦荣球菌属(Veillonella sp.)、弧菌属(Vibrio sp.)(例如霍乱弧菌(Vibrio cholerae)、副溶血性弧菌(Vibrio parahemolyticus)、嗜盐弧菌(Vibrio vulnificus)、副溶血性弧菌(Vibrio parahaemolyticus)、嗜盐弧菌(Vibriovulnificus)、溶藻弧菌(Vibrio alginolyticus)、拟态弧菌(Vibrio mimicus)、霍氏弧菌(Vibrio hollisae)、河流弧菌(Vibrio fluvialis)、梅氏弧菌(Vibrio metchnikovii)、海鱼弧菌(Vibrio damsela)和弗氏弧菌(Vibrio furnisii))、耶尔森氏菌属(Yersinia sp.)(例如小肠结肠炎耶尔森氏菌(Yersinia enterocolitica)、鼠疫耶尔森氏菌(Yersiniapestis))、嗜麦芽黄单胞菌(Xanthomonas maltophilia)等中的一种或多种(或其任意组合)。本文使用的细菌病原体不包括结核分支杆菌(Mycobacterium tuberculosis)或其它能够引起结核病的细菌。 ^ -内酰胺类抗生素分子结构中含有P -内酰胺核的一类抗生素试剂。P -内酰胺类抗生素的实例包括但不限于青霉素衍生物、头孢菌素类、青霉烯类、单环内酰胺类、碳青霉烯类、3 -内酰胺酶抑制剂及其组合。青霉素衍生物的实例包括但不限于氨基青霉素(例如阿莫西林、氨苄青霉素和环烯氨甲青霉素)；羧基青霉素(例如羧苄青霉素、羧噻吩青霉素钠和羧噻吩甲氧青霉素)；脲基类青霉素(例如苯咪唑青霉素、氧哌嗪青霉素和硫苯咪唑青霉素)；甲亚胺青霉素、磺苄青霉素、苄星青霉素、青霉素G (苄青霉素)、青霉素V (苯氧甲基青霉素)、青霉素0 (烯丙基巯基甲基青霉素)、普鲁卡因青霉素、苯唑西林、甲氧苯青霉素、乙氧萘胺青霉素、邻氯青霉素、双氯青霉素、氟氯青霉素、呋氨苄青霉素、缩酮氯苄青霉素、巴氨西林(becampicillin)、甲烯氨苄青霉素、酞氨苄青霉素、阿莫西林克拉维酸(co-amoxiclav)(阿莫西林+克拉维酸)和氧哌嗪青霉素。头孢菌素类的实例包括但不限于头孢菌素IV、头孢菌素I、头孢唑啉、羟氨头孢菌素、呋肟头孢菌素、羟唑头孢菌素、头孢替坦、甲氧噻吩头孢菌素、氨唑头孢菌素、氨噻三嗪头孢菌素、氨噻肟头孢菌素、头孢泊肟、噻甲羧肟头孢菌素、头孢吡肟、哌酮头孢菌素、去甲噻肟头孢菌素、头孢克肟和头孢匹罗。青霉烯类实例包括但不限于法罗培南。单环￠-内酰胺类实例包括但不限于噻厢单胺菌素和替吉莫南。碳青霉烯类实例包括但不限于biapenenvdoripenem、尔他培南、亚胺培南、美罗培南和帕尼培南。￠-内酰胺酶抑制剂实例包括但不限于三唑巴坦([2S-(2 a，30，5 a )]-3_ 甲基_7_氧代_ 3_(1H-1，2，3_三唑_1_基甲基)_4_硫杂_1_氮杂二环[3. 2. 0]庚烧-2-竣酸4，4_ 二氧纳盐)、舒巴克坦(2S, 5R) -3, 3-二甲基-7-氧代-4-硫杂-I-氮杂二环[3. 2. 0]庚烷-2-羧酸4，4- 二氧钠)和克拉维酸((2R, 5R, Z) -3- (2-羟基亚乙基)-7-氧代-4-氧杂-I-氮杂-二环[3. 2. 0]庚烷-2-羧酸)。生物活性描述物质对活物质的有益或不良效应的表达。当试剂是复杂的化学混合物时，该活性由物质的活性成分或药效团发挥，但是可以被其它成分改善。活性通常是剂量依赖的，当一种物质的剂量从低到高时，其效果从有益到不良并不少见。在一个实例中，MSM改变例如增加或降低微生物例如细菌的生物活性。生物样本含有基因组DNA、RNA (包括mRNA)、蛋白质、全细胞、细胞膜或其组合的取自受试者的生物样品。实例包括但不限于粘液、外周血液、尿、唾液、组织活检物、针吸物、外科样品、羊膜穿刺样品好尸检材料。在一个实例中，样品包括从具有细菌感染，例如MRSA或金黄色葡萄球菌感染，的受试者获得的组织活检物。在另一个实例中，样品包括从具有肺部细菌感染，例如MRSA或金黄色葡萄球菌感染，的受试者取得的粘液样品。组合物(或制剂)恰当给药时能够诱导期望效应的化合物或化合物的混合物。组合物通常包括至少一种试剂。产业组合物是当恰当给药至表面时能够诱导期望效应的化合物或组合物。药物组合物是恰当给药至受试者或细胞时能够诱导期望治疗或预防效果的化合物或组合物。在许多例子中，产业组合物也可以给药至受试者。在许多例子中，药物组合物也可以给药至表面。在具体实例中，组合物包括能够抑制药物抗性细菌病原体的一种或多种试剂。例如，组合物能可以包括MSM和抗微生物剂。在一些实施方案中，组合物包括MSM并包括甲氧苯青霉素或苯唑西林。一些实施方案提供了包括MSM但不含DMSO的组合物。接触以直接的物理关联放置；包括以固体、液体和气体形式。接触包括一个分子和另一个分子之间的接触。接触可以与分离的细胞或组织在体外发生，或通过给药至受试者在体内发生。对照相信是正常的样品(例如，不存在测试的变量时的代表性的活性或功能)以及实验室值，即使有可能被任意设定，但要牢记这类值可以随实验室而变化。除仅适用于处理组的其效应被测试的单个目标变量外，对照组与处理组实际上相同。降低或抑制降低某物质的质量、数量或强度。在一个实例中，给予MSM可减少或降低微生物的一种或多种生物活性，例如生长、生殖、增殖、存活率、代谢、生活力、稳健性、作用和/功能至少10%、至少20%、至少50%或者甚至至少90%，包括10%至95%、20%至80%, 30% 至 70%、40% 至 50%，例如 10%、20%、30%、40%、50%、60%、70%、80%、85%、90%、95%、98% 或100%。这种减少可以用本文公开的方法或本领域普通技术人员所知的方法测量。在一些实施方案中，MSM用于抑制具体微生物的存活。在一些实施方案中，在第一个24小时后产生对数级的降低。二甲基亚砜(DMSO) :二甲基亚砜又称为甲基磺酰甲烧(methylsulfonylmethane)或二甲亚砜(methyl sulfoxide),是分子式为(CH3) 2S0的有机硫化合物。这种无色液体是一种极性非质子溶剂，可以溶解极性和非极性化合物，并且可以与大范围的有机溶剂和水混溶。它的一个有特征性的性质是很容易穿透皮肤，使得它接触到皮肤后很快就可以被感受到。DMSO是公知的营养补充剂和制药剂。相关领域的技术人员会熟悉这些用途。多种级别的DMSO可市购获得(例如，来自Sigma-Aldrich公司，St. Louis, MO的产品号472301)并且本领域技术人员会熟悉DMSO的来源。药物抗性细菌病原体该术语是指对一种或多种抗微生物剂具有抗性的细菌病原体。药物抗性是指部分和全部抗性。例如，MRSA是对3 -内酰胺类抗生素具有抗性的药物抗性细菌病原体。如果细菌病原体对一种抗微生物剂敏感但对另一种抗微生物剂具有抗性，它可以既是药物抗性的又是药物敏感的。如本文中所使用的，接触药物抗性细菌病原体的受试者是药物抗性细菌感染的受试者。如本文中所使用的，药物抗性细菌病原体不包括药物抗性结核分支杆菌或其它可引起结核病的药物抗性细菌病原体。药物敏感的细菌病原体该术语是指对一种或多种抗微生物剂敏感的细菌病原体。如果细菌病原体对一种抗微生物剂敏感但对另一种抗微生物剂具有抗性，它可以既是药物抗性的又是药物敏感的。在一些实施方案中，如果细菌病原体接触MSM,对具体抗微生物剂有抗性的细菌病原体可以变为对该试剂敏感。如本文中所使用的，接触药物敏感的细菌病原体的受试者是药物敏感的细菌感染的受试者。如本文中所使用的，药物敏感的细菌病原体不包括药物敏感的结核分支杆菌或可以引起结核病的其它药物敏感的细菌病原体。增强或增加增加某物的质量、数量或强度。真菌病原体能够引起疾病的真菌。可以用MSM改善的真菌病原体实例包括但不限于如下的任何一种或多种(或任意组合)红色毛癖菌(Trichophyton rubrum)、须发癖菌(T. mentagrophytes)、絮状表皮癖菌(Epidermophyton flccosum)、犬小孢子菌(Microsporum canis)、环状糖批抱子菌(Pityrosporum orbiculare)(糖批马拉色菌(Malassezia furfur))、念珠菌属(Candida sp.)(例如白念珠菌(Candida albicans))、曲霉属(Aspergillus sp.)(例如烟曲霉(Aspergillus fumigatus)、黄曲霉(Aspergillusflavus)、灰绿曲霉(Aspergillus glaucus)、构巢曲霉(Aspergillus nidulans)、米曲霉(Aspergillus oryzae)、土曲霉(Aspergillus terreus)、焦曲霉(Aspergillusustus)、花斑曲霉(Aspergillus versicolor)和棒曲霉(Aspergillus clavatus))、隐球菌属(Cryptococcus sp.)(例如新型隐球菌(Cryptococcus neoformans)、格特隐球菌(Cryptococcus gattii )、劳伦梯隐球菌(Cryptococcus Iaurentii )和白色隐球菌(Cryptococcus albidus))、球抱子菌属(Coccidioides sp.)、组织胞衆菌属(Histoplasma sp.)(例如夹膜组织胞衆菌(Histoplasma capsulatum))、肺孢子虫属(Pneumocystis sp.)(例如杰氏肺囊虫(Pneumocystis jirovecii))、葡萄穗霉属(Stachybotrys sp.)(例如纸葡萄穗霉(Stachybotrys chartarum))、副球抱子菌属(Paracoccidioides)、芽酵母属(Blastomyce)、键抱菌属(Fusarium)、抱子丝菌属 (Sporothrix)、毛孢子菌属(Trichosporon)、根霉菌属(Rhizopus)、假性阿利什利菌属(PseudalIescheria)> 拟青霉属(Paecilomyces)、链格抱属(Alternaria)、弯抱属(Curvularia)、外瓶霉属(Exophiala)、万吉拉菌属(Wangiella)、青霉菌(Penicillium)和头孢属(Cephalosphorium)。在一些实施方案中，给予MSM以抑制或阻止与上述真菌病原体中一种或多种相关的感染或病症。孵育涉及试剂例如MSM与某物例如细胞或组织相互作用足够时间的术语。吸入装置能够送递组合物至受试者的装置，例如送递至受试者的肺组织。例如，吸入装置可以是吸入器、喷雾器或通风器。本文所述的吸入装置是用适合接触DMSO和/或MSM的材料制成的。在一些实施方案中，吸入装置是用完即可处理的或可替换的。本文所述的吸入装置被设计成送递含有DMSO或MSM的化合物直接与受试者肺组织中的细菌病原体接触。吸入装置可被设计成生成不同大小的组合物颗粒。在一些实施方案中，吸入装置被设计成生成大小从约0. I ii m至约10 ii m或从约0. 5 ii m至约5 y m的组合物颗粒。抑制或治疗感染或疾病抑制感染、疾病或病症的完全发生，例如在具有发生感染风险的受试者中，例如细菌感染。“治疗”是指在开始发生后改善疾病或病理病症的体征或症状的治疗介入。本文提及疾病、病理病症或症状时所用的术语“改善”是指治疗的任何可以观察到的有益效果。有益效果可以是有明显的，例如易感染受试者中感染/疾病的临床症状的发生延迟、感染/疾病的一些或全部临床症状严重程度降低、感染/疾病的进展缓慢、感染/疾病的复发数目减少、受试者整体健康或幸福感改善或者通过本领域技术人员公知的具体感染/疾病例如具体细菌感染特异的其它参数。甲氧苯青霉素抗性金黄色葡萄球菌(MRSA):对一种或多种P -内酰胺类抗生素具有完全或部分(或中间)抗性的金黄色葡萄球菌细菌。MRSA又称为多药物抗性金黄色葡萄球菌(MRDA)、苯唑西林抗性金黄色葡萄球菌(ORSA)或〃金黄色葡萄球菌(Golden Staph)〃。在一些实施方案中，MRSA与MSM接触可使与MSM接触前对P -内酰胺类抗生素有抗性的MSM对￠-内酰胺类抗生素敏感。使用EteSt⑩系统确定抗生素敏感性，MRSA显示出对苯唑西林至少2 ii g/ml的MIC (见，例如Etest⑩技术手册，AB bioMerieux, 2008)o甲基磺酰甲烷(MSM):分子式为(CH3)2SO2的有机硫化合物，MSM又称为DMSO2、二甲基砜、二甲砜和磺酰基二甲烷。MSM已经作为食品添加剂被大规模面市场并销售。MSM与二甲基亚砜(DMSO)在结构上相关，但是两者性质不同。DMSO是高度极性的溶剂和非常好的配体，具有像水一样的溶解性质，而MSM的极性较低且活性较低。MSM还是DMSO的代谢产物。MSM具有如下化学结构


本发明中的实施方案在广义上涉及含甲基磺酰甲烷(MSM)和一种或多种试剂的组合物用于处理药物敏感的和药物抗性微生物的用途。在数个实施方案中，这种组合物可有效治疗药物抗性感染性疾病，例如MRSA。