用于预防或治疗病毒性心肌炎的医药组合物制作方法_松森昭专利（心肌炎,病毒性,预防）-早鸽网

用于预防或治疗病毒性心肌炎的医药组合物制作方法

专利名称

用于预防或治疗病毒性心肌炎的医药组合物制作方法
发明者

松森昭
公开日

2002年7月17日
申请日期

2000年6月28日
优先权日

1999年6月30日
申请人

松森昭, 三菱制药株式会社
文档编号

A61P31/22GK1359290SQ00809758
关键字

心肌炎病毒性预防医药治疗用于
权利要求

1.一种用于预防或治疗病毒性心肌炎的药物组合物，其含有2-氨基-2-(2-(4-辛基苯基)-乙基)丙烷-1，3-二醇或其可药用的盐和可药用的载体2.一种用于预防或治疗病毒性心肌炎诱发的病毒性疾病的药物组合物，其含有2-氨基-2-(2-(4-辛基苯基)-乙基)丙烷-1，3-二醇或其可药用的盐和可药用的载体3.按照权利要求1或2的药物组合物，其中所述病毒性心肌炎和病毒性心肌炎诱发的病毒性疾病是由RNA病毒或肝炎病毒引起的4.按照权利要求3的药物组合物，其中所述RNA病毒为正粘病毒或细小核糖核酸病毒5.按照权利要求2的组合物，其中所述病毒性疾病为病毒性肝炎(A型，B型，C型，E型，G型和TTV型)、腺病毒感染、流行性感冒、疱疹感染、病毒性脑炎、巨细胞病毒感染、病毒性肠炎和病毒性心包炎6.一种用于改善或预防病毒性细胞毒性的药物组合物，其含有2-氨基-2-(2-(4-辛基苯基)-乙基)丙烷-1，3-二醇或其可药用的盐和可药用的载体7.一种用于预防或治疗病毒性心肌炎的方法，其包括给药有效量的2-氨基-2-(2-(4-辛基苯基)-乙基)丙烷-1，3-二醇或其可药用的盐8.一种用于预防或治疗病毒性心肌炎诱发的病毒性疾病的方法，其包括给药有效量的2-氨基-2-(2-(4-辛基苯基)-乙基)丙烷-1，3-二醇或其可药用的盐9.按照权利要求7或8的方法，其中所述病毒性心肌炎和病毒性心肌炎诱发的病毒性疾病是由RNA病毒或肝炎病毒引起的10.按照权利要求9的方法，其中所述RNA病毒为正粘病毒或细小核糖核酸病毒11.按照权利要求8的方法，其中所述病毒性疾病为病毒性肝炎(A型，B型，C型，E型，G型和TTV型)、腺病毒感染、流行性感冒、疱疹感染、病毒性脑炎、巨细胞病毒感染、病毒性肠炎和病毒性心包炎12.一种用于改善或预防病毒性细胞毒性的方法，其包括给药有效量的2-氨基-2-(2-(4-辛基苯基)-乙基)丙烷-1，3-二醇或其可药用的盐13. 2-氨基-2-(2-(4-辛基苯基)-乙基)丙烷-1，3-二醇或其可药用的盐在制备用于预防或治疗病毒性心肌炎的药物中的应用14. 2-氨基-2-(2-(4-辛基苯基)-乙基)丙烷-1，3-二醇或其可药用的盐在制备用于预防或治疗病毒性心肌炎诱发的病毒性疾病的药物中的应用15.按照权利要求13或14的应用，其中所述病毒性心肌炎和病毒性心肌炎诱发的病毒性疾病是由RNA病毒或肝炎病毒引起的16.按照权利要求15的应用，其中所述RNA病毒为正粘病毒或细小核糖核酸病毒17.按照权利要求14的应用，其中所述病毒性疾病为病毒性肝炎(A型，B型，C型，E型，G型和TTV型)、腺病毒感染、流行性感冒、疱疹感染、病毒性脑炎、巨细胞病毒感染、病毒性肠炎和病毒性心包炎18. 2-氨基-2-(2-(4-辛基苯基)-乙基)丙烷-1，3-二醇或其可药用的盐在制备用于改善或预防病毒性细胞毒性的药物中的应用19.一种含有权利要求1的药物组合物和与之有关的书面材料的商品包装物，其中所述书面材料写明所述药物组合物能够或者应当用于预防或治疗病毒性心肌炎20.一种含有权利要求2的药物组合物和与之有关的书面材料的商品包装物，其中所述说明写明所述药物组合物能够或者应当用于预防或治疗病毒性心肌炎诱发的病毒性疾病21.按照权利要求19或20的商品包装物，其中所述病毒性心肌炎和病毒性心肌炎诱发的病毒性疾病是由RNA病毒或肝炎病毒引起的22.按照权利要求21的商品包装物，其中所述RNA病毒为正粘病毒或细小核糖核酸病毒23.按照权利要求20的商品包装物，其中所述病毒性疾病为病毒性肝炎(A型，B型，C型，E型，G型和TTV型)、腺病毒感染、流行性感冒、疱疹感染、病毒性脑炎、巨细胞病毒感染、病毒性肠炎和病毒性心包炎24.一种含有权利要求6的药物组合物和与之有关的书面材料的商品包装物，其中所述书面材料写明所述药物组合物能够或者应当用于改善或预防病毒性细胞毒性
技术领域

本发明涉及用于预防或治疗病毒性心肌炎或病毒性心肌炎诱发的病毒性疾病的药物组合物，其中该组合物含有2-氨基-2-(2-(4-辛基苯基)-乙基)丙烷-1，3-二醇或其可药用的盐作为活性成分更具体地，本发明涉及用于改善和预防病毒性细胞毒性的药物组合物本发明还涉及用于预防或治疗病毒性心肌炎或病毒性心肌炎诱发的病毒性疾病的方法，该方法包括给药2-氨基-2-(2-(4-辛基苯基)-乙基)丙烷-1，3-二醇或其可药用的盐本发明还进一步涉及2-氨基-2-(2-(4-辛基苯基)-乙基)丙烷-1，3-二醇或其可药用的盐在制备用于预防或治疗病毒性心肌炎或病毒性心肌炎诱发的病毒性疾病的药物中的应用另一方面，已经开发并投入使用多种抗病毒药(阿昔洛韦、丙氧鸟苷、Ara-A等)，但它们只对特别窄范围的病毒感染有效，还没有发现对很多种病毒疾病都有效的药物这些抗病毒药物都有很强的副作用，这阻碍了它们在临床上的广泛应用近些年，干扰素被用于治疗病毒性肝炎，但是它经常会出现副作用如发热尽管干扰素能抑制病毒生长，但还没有其对细胞毒性直接预防的报道γ球蛋白(Gamma globulin)已广泛用于治疗病毒性疾病，但并不是很成功已知2-氨基-1，3-二醇化合物包括2-氨基-2-(2-(4-辛基苯基)-乙基)丙烷-1，3-二醇盐酸盐被用作器官或骨髓移植排斥的抑制剂，并用作多种自身免疫性疾病的药物(例如银屑病、Behcet疾病)和风湿性疾病的药物(W094/08943)但是，现有技术从没有提及2-氨基-1，3-二醇化合物在治疗病毒性疾病的有效性本发明人对用于预防或治疗病毒性心肌炎或病毒性心肌炎诱发的病毒性疾病的药物进行了深入的研究，以试图解决上述问题，意外地发现2-氨基-2-(2-(4-辛基苯基)-乙基)丙烷-1，3-二醇或其可药用的盐可以有效解决上述问题，由此完成了本发明因此，本发明提供了以下几个方面(1)一种用于预防或治疗病毒性心肌炎的药物组合物，其含有2-氨基-2-(2-(4-辛基苯基)-乙基)丙烷-1，3-二醇或其可药用的盐和可药用的载体(2)一种用于预防或治疗病毒性心肌炎诱发的病毒性疾病的药物组合物，其含有2-氨基-2-(2-(4-辛基苯基)-乙基)丙烷-1，3-二醇或其可药用的盐和可药用的载体(3)一种用于改善或预防病毒性细胞毒性的药物组合物，其含有2-氨基-2-(2-(4-辛基苯基)-乙基)丙烷-1，3-二醇或其可药用的盐和可药用的载体(4)一种用于预防或治疗病毒性心肌炎的方法，其包括给药有效量的2-氨基-2-(2-(4-辛基苯基)-乙基)丙烷-1，3-二醇或其可药用的盐(5)一种用于预防或治疗病毒性心肌炎诱发的病毒性疾病的方法，其包括给药有效量的2-氨基-2-(2-(4-辛基苯基)-乙基)丙烷-1，3-二醇或其可药用的盐(6)一种用于改善或预防病毒性细胞毒性的方法，其包括给药有效量的2-氨基-2-(2-(4-辛基苯基)-乙基)丙烷-1，3-二醇或其可药用的盐(7)2-氨基-2-(2-(4-辛基苯基)-乙基)丙烷-1，3-二醇或其可药用的盐在制备用于预防或治疗病毒性心肌炎的药物中的应用(8)2-氨基-2-(2-(4-辛基苯基)-乙基)丙烷-1，3-二醇或其可药用的盐在制备用于预防或治疗病毒性心肌炎诱发的病毒性疾病的药物中的应用(9)2-氨基-2-(2-(4-辛基苯基)-乙基)丙烷-1，3-二醇或其可药用的盐在制备用于改善或预防病毒性细胞毒性的药物中的应用(10)一种含有(1)的药物组合物和与之有关的书面材料(written matter)的商品包装物，其中所述书面材料写明所述药物组合物能够或者应该能够用于预防或治疗病毒性心肌炎(11)一种含有(2)的药物组合物和与之有关的书面材料的商品包装物，其中所述书面材料写明所述药物组合物能够或者应该能够用于预防或治疗病毒性心肌炎诱发的病毒性疾病(12)一种含有(3)的药物组合物和与之有关的书面材料的商品包装物，其中所述书面材料写明所述药物组合物能够或者应该能够用于改善或预防病毒性细胞毒性在本发明中，病毒性心肌炎和病毒性心肌炎诱发的病毒性疾病优选为由RNA病毒或肝炎病毒诱发的那些在本发明中，上述RNA病毒优选为正粘病毒或细小核糖核酸病毒按照本发明，上述病毒性疾病优选为病毒性肝炎(A型，B型，C型，E型，G型和TTV型)、腺病毒感染、流行性感冒、疱疹感染、病毒性脑炎、巨细胞病毒感染、病毒性肠炎和病毒性心包炎图2图示了实验实施例2中的细胞浸润打分数图3图示了实验实施例2中的心肌细胞坏死打分数图4图示了实验实施例2中的心内病毒效价图5图示了实验实施例2中的IL-2的心内细胞因子检测的结果图6图示了实验实施例2中的IL-12的心内细胞因子检测的结果图7图示了实验实施例2中的IFN-γ的心内细胞因子检测的结果图8图示了实验实施例2中的TNF-α的心内细胞因子检测的结果图9图示了实验实施例2中的心内NO检测的结果发明详述本发明中的2-氨基-2-(2-(4-辛基苯基)-乙基)丙烷-1，3-二醇为已知化合物，例如可以通过WO94/08943中公开的方法制备2-氨基-2-(2-(4-辛基苯基)-乙基)丙烷-1，3-二醇可以转化成可药用的盐，如与下列酸形成盐，它是通过酸处理(例如盐酸、氢溴酸，硫酸、硝酸、磷酸、乙酸、马来酸、富马酸、安息香酸、柠檬酸、草酸、琥珀酸、酒石酸、苹果酸、扁桃酸、甲磺酸、苯磺酸、对甲苯磺酸、10-樟脑磺酸等等)，如果需要，将上述酸溶解到适当的溶剂中，如水、甲醇、乙醇、二乙醚、四氢呋喃、二氧杂环己烷等等在本发明中，2-氨基-2-(2-(4-辛基苯基)-乙基)丙烷-1，3-二醇和其可药用的盐具有低的毒性，可以用作用于预防或治疗病毒性心肌炎和由此诱发的动物特别是哺乳动物(例如人、犬、兔、小鼠、大鼠等等)的病毒性疾病本发明治疗目标的病毒性心肌炎和由此诱发的病毒性疾病包括由属于DNA病毒或RNA病毒的致病病毒引起的疾病这些致病病毒可以举例如下DNA病毒痘病毒、疱疹病毒(单纯疱疹病毒、巨细胞病毒、EB病毒等)、腺病毒、细小病毒RNA病毒呼肠孤病毒、外衣病毒、冠形病毒、棒状病毒、副粘病毒、正粘病毒、布尼亚病毒、沙粒病毒、逆转录病毒、细小核糖核酸病毒、杯状病毒特别地，本发明的药物可以优选用于治疗和预防由RNA病毒或肝炎病毒引起的病毒性心肌炎和由此诱发的病毒性疾病在本文中使用的RNA病毒包括正粘病毒或细小核糖核酸病毒由病毒性心肌炎诱发的病毒性疾病具体例子为病毒性肝炎(A型，B型，C型，E型，G型和TTV型)、腺病毒感染、流行性感冒、病毒性支气管炎、疱疹感染(单纯疮疹、EB病毒(传染性单核细胞增多症、带状疱疹)、小儿麻痹症、艾滋病(HIV感染)、成年人T细胞性白血病(ATL)、乳头瘤、麻疹、风疹、婴儿玫瑰疹(roseola infanttim)、传染性红斑(erythema infectiosum)、病毒性脑炎、病毒性脑膜炎、巨细胞病毒感染、流行性腮腺炎、水痘、狂犬病、病毒性肠炎、病毒性心包炎、柯萨基病毒感染(coxsackievirusinfection)、艾柯病毒感染、伴有肾综合症的出血热、拉萨热(Lassa fever)等等在上述病毒性疾病中，本发明可以优选用于病毒性肝炎(A型，B型，C型，E型，G型和TTV型)、腺病毒感染、流行性感冒、疱疹感染、病毒性脑炎、巨细胞病毒感染、病毒性肠炎和病毒性心包炎2-氨基-2-(2-(4-辛基苯基)-乙基)丙烷-1，3-二醇和其可药用的盐可以以药物组合物或制剂的形式口服给药，或通过吸入非胃肠道给药，直肠给药，或局部给药(例如粉末剂，颗粒剂，片剂，丸剂，胶囊剂，注射剂，糖浆剂，乳剂，酏剂，混悬液，溶液剂等)本发明的2-氨基-2-(2-(4-辛基苯基)-乙基)丙烷-1，3-二醇和其可药用的盐可以单独使用，或与可药用的载体混合使用(如辅料，赋型剂，载体和/或稀释剂等)该药物组合物可以按照常规方法制成制剂在本发明说明书中，非胃肠道给药是指皮下注射、静脉注射、肌内注射、腹膜内注射和灌注等用于注射的制剂如用于注射的无菌混悬水溶液或混悬油溶液可以按照本领域公知的方法应用适当的分散剂、润湿剂或混悬剂制备用于注射的制剂可以是在非胃肠道给药的稀释剂或溶剂中的无菌注射溶液剂或混悬剂，如水溶液等，其是制剂上可接受的可用的载体或溶剂例如可以是水、Ringer溶液、等渗盐水等另外，无菌非挥发性油可以用作溶剂或混悬介质在此可以包括任何非挥发性油、脂肪酸、天然的或合成的或半合成的脂肪油或脂肪酸，天然的或合成的或半合成的甘油一、二或三酸酯用于直肠给药的栓剂可以通过将药物与适当的刺激性较小的载体混合制备，如可可油脂和聚乙二醇，其在常温下为固体，在肠内温度下为液体，在直肠熔化释放药物用于口服给药的固体剂型可以是上述粉末剂，颗粒剂，片剂，丸剂，胶囊剂等在上述剂型中，活性成分化合物可以与至少一种添加剂混合，如蔗糖、乳糖、纤维素糖、甘露醇、麦芽糖醇、右旋糖苷、淀粉、琼脂、海藻酸盐、壳多糖、壳聚糖、果胶、西黄蓍胶、阿拉伯胶、明胶、胶原蛋白、酷蛋白、白蛋白、合成或半合成聚合物或甘油酯这些剂型还可以含有不同的添加剂作为特有剂型的成分这些不同的添加剂例如包括惰性稀释剂，润滑剂如硬脂酸镁等，防腐剂如对羟基苯甲酸酯、山梨酸等，抗氧剂如抗坏血酸、维生素E、半胱氨酸等，崩解剂，粘合剂，增稠剂，缓冲剂，甜味剂，调味剂，芳香剂等片剂和丸剂可以用肠溶材料包衣用于口服给药的液体例如可以是药学上可接受的注射剂，糖浆剂，乳剂，酏剂，混悬液，溶液剂等它们可以含有通常用于胃肠道外给药的稀释剂，如水具体患者的剂量根据年龄、体重、健康情况、性别、饮食、给药时间、给药方法、清除率、组合给药、进行治疗的患者的情况和其它因素2-氨基-2-(2-(4-辛基苯基)-乙基)丙烷-1，3-二醇和其可药用的盐具有低毒性，可以安全给药尽管每日给药剂量会根据患者病情、体重、给药途径等不同而改变，但是对于成年人口服给药治疗病毒性心肌炎或病毒性心肌炎诱发的病毒性疾病，每日剂量大约为0.01-150mg，优选为0.1-100mg，对于静脉注射每日剂量大约为0.01-50mg，优选为0.01-20mg，优选分一、二、或三剂量给药从表1可以发现接种EMC病毒后心脏心肌细胞的坏死和细胞浸润的改善具有剂量依赖性，给药5天剂量10mg/kg/天组心脏心肌细胞的坏死和细胞浸润明显改善根据上述结果，发现2-氨基-2-(2-(4-辛基苯基)-乙基)丙烷-1，3-二醇能改善EMC病毒感染小鼠的死亡率，改善病毒性心肌炎，对病毒感染证明是有效的上述扩张性心肌病的动物模型在Circulation.651230-1235，1982和Circulation.66355-360，1982中描述实验实施例2将化合物1对病毒性心肌炎的效果与免疫抑制剂环孢菌素A进行对比(下文称为CsA)将化合物1溶解到无菌蒸馏水中给药，将CsA溶解到橄榄油中给药(2)存活率方法将四周大的DBA/2雄性小鼠分成三组，腹膜内接种EMC(脑心肌炎)病毒(10pfu)接种后，应用探针连续强制口服给药蒸馏水(溶剂组A，n＝21)、CsA(40mg/kg/天，CsA组，n＝9)，和化合物1(10mg/kg/天，化合物1组，n＝22)14天给药14天后应用Kaplan-Meier比较每组的存活率结果结果如

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专利名称：用于预防或治疗病毒性心肌炎的医药组合物的制作方法图1所示，对照组小鼠(-■-)到第10天全部死亡(存活率0％)。CsA组(-●-)到第7天全部死亡，与对照组相比存活率明显降低。与之相反，给药化合物1组(-○-)在14天B组存活率为27％(22只中存活6只)。可以发现CsA组和对照组相比存活率存在明显区别(*p＜0.05)。(2)心脏的组织病理学观察方法将四周大的DBA/2雄性小鼠分成三组，腹膜内接种EMC病毒(10pfu)。接种后，应用探针连续强制给药5天，其中蒸馏水(溶剂组，n＝9)作为对照，CsA组(40mg/kg/天，B组，n＝8)，和化合物1(10mg/kg/天，C组，n＝8)。5天后，取出心脏，用福尔马林处理后，进行苏木精-曙红-染色，按照实验实施例1的方法根据心脏坏死和细胞浸润情况打分。两个观察者对心肌细胞坏死和细胞浸润分别独立打分，计算平均值。通过方差的单向分析(one way analysis of variance，ANOVA)和Fisher’sprotected最小显著差进行统计学分析。结果结果如图2(细胞浸润)、图3(心肌细胞坏死)和表2所示。平均±SEM，NS没有显著性差别，**p＜0.01，*p＜0.05(与对照组相比)尽管CsA组的细胞浸润情况打分低于对照组，但没有发现显著性差异。尽管CsA组的心肌细胞坏死情况稍高于对照组，但没有发现显著性差异。与之相反，化合物1的细胞浸润和心肌细胞坏死情况都明显低于对照组。因此，观察到给药化合物1后对心肌细胞坏死和细胞浸润都明显改善。(3)心内病毒效价方法将四周大的DBA/2雄性小鼠分成三组，腹膜内接种EMC病毒(10pfu)。接种后，应用探针连续强制给药5天，其中蒸馏水(溶剂组，n＝8)作为对照，CsA组(40mg/kg/天，n＝5)，和化合物1(10mg/kg/天，n＝7)。5天后，在无菌条件下取出心脏，心室称重后，用磷酸盐缓冲液(PBS，1ml)匀化。将匀浆在4℃、1500转下离心15分钟。将上清液接种到人羊膜FL单层细胞上，在37℃、5％CO2下培养60分钟。将该细胞用含有4％胎牛血清和1％甲基纤维素的介质(3ml)覆盖。在37℃、含有潮湿空气的5％CO2下培养下培养2小时后，将细胞用乙酸-甲醇(1∶2)固定，用1％结晶紫染色。将该平板在倒置显微镜下计数(Circulation.89846-851，1994)。当将该平板中太多无法计数时，将上清液用Dulbecco改性的Eagle介质(DMEM)适当稀释，进行类似检测。重复检测得到平均值。该病毒效价用pfu/g心脏表示。通过方差的单向分析(one way analysis of variance，ANOVA)和Fisher’sprotected最小显著差进行统计学分析。结果结果如图4和表3所示平均±SEM，NS没有显著性差别，*p＜0.05(与对照组相比)与对照组相比，CsA增加心脏中病毒复制20倍。与之相反，结果表明化合物1不像CsA一样增加病毒复制。(4)心内细胞因子检测方法如上述(3)中一样，在第5天取出小鼠的心室。应用超生匀化器在PBS(1ml)匀化，在4℃、14000转下离心20分钟。将上清液用作用于IL-2、IL-12、IFN-γ、和TNF-α的检测样品。应用可商业购买的试剂盒通过ELISA检测细胞因子(Circulation.1001102-4108，1999)。小鼠IL-2和IFN-γ的ELISA试剂盒从GENZYME Corporation，Cambridge，U.S.A购买，小鼠IL-12和TNF-α的的ELISA试剂盒从ENDOGEN Inc.，Cambridge，U.S.A.购买。通过bicinchoninic acid (BCA)方法测定每个上清液的总蛋白浓度，计算出细胞因子浓度与总蛋白浓度的比例(J.Am.Coll.Cardiol.331400-1407，1999)。每种细胞因子的浓度以pg/mg总蛋白或ng/mg总蛋白表示。通过方差的单向分析(one way analysis of variance，ANOVA)和Fisher’s protected最小显著差进行统计学分析。结果结果如图5-8和表4所示
平均±SEM，NS#p＜0.001(与对照组相比)，*p＜0.05(与对照组相比)，**p＜0.01(与CsA组相比)在CsA组和化合物1组中，都能抑制相对于T细胞增殖的IL-2浓度。但是化合物1组的抑制程度低于CsA组。CsA组中能够抑制病毒复制的IFN-γ的浓度(Jpn.Circ.J.51661-664，1987)明显降低，但是化合物1组减少更小。同样地，CsA组对IL-12特异的Th1(1型辅助性T细胞)的浓度明显降低，但是化合物1组减少更小。与之相反，与对照相比，CsA组的一种炎性细胞因子TNF-α的浓度增加，但化合物1组没有效果。(5)心脏内一氧化氮(NO)检测按照Griess方法的改进方法(J.Am.Coil.Cardiol.331400-1407，1999；Anal..Biochem.224502-508，1995)应用与用于细胞因子检测相同的上清液测定心脏内一氧化氮含量。简要地，将上清液和标准亚硝酸盐(50μl)用10μM βNADPH(10μl)混合。向其中加入预先混合的master(500μM葡萄糖-6-磷酸盐，160U/l葡萄糖-6-磷酸盐脱氢酶，80U/l硝酸盐还原酶，0.2mM磷酸盐缓冲液)(40μ1)，将该混合物在20℃下保温45分钟。进一步加入在5％H3PO4中的磺胺(50μl)和萘乙二胺二氢氯化物(50μl)，将该混合物在20℃下保温10分钟。应用微板读数器测定在540nm下的光密度。根据标准物计算出每个样品的亚硝酸盐浓度。每个样品和标准物重复测定。通过将每个亚硝酸盐浓度除以每个上清液的总蛋白浓度确定心脏内一氧化氮含量，以μM/mg总蛋白表示。通过方差的单向分析(one way analysis ofvariance，ANOVA)和Fisher’s protected最小显著差进行统计学分析。结果结果如图9和表5所示。

平均±SEM，NS#p＜0.001(与CsA组相比)与对照组相比，CsA组的心脏内一氧化氮含量明显增加，但是化合物1组没有显示出明显增加。
综合上述结果，与对照组相比，化合物1组和CsA组都能抑制IL-2、IL-12和IFN-γ在心脏的表达，但是化合物1组抑制水平低。CsA组中TNF-α和NO明显增加，但是化合物1组与对照组没有显著性差异。IL-2涉及T增殖，具有诱导从T细胞和NK细胞生产IFN-γ的活性。一种对IL-12特异性的Th1诱导从T细胞和NK细胞生产IFN-γ。IFN-γ通过活化巨噬细胞显示出病毒生长抑制活性。因此，上述结果显示IL-2、IL-12和IFN-γ生产的抑制水平CsA组高于化合物1组，这符合上述(3)的结果，CsA增加病毒复制，而化合物1没有这方面作用。另外，炎性细胞因子TNF-α具有细胞毒性，已知NO能引起心肌损伤。从上述结果，可以归纳出CsA增加TNF-α和NO，但是化合物1不能。因此，化合物1对改善病毒性细胞毒性有效。
上述结果显示化合物12-氨基-2-(2-(4-辛基苯基)-乙基)丙烷-1，3-二醇盐酸盐对治疗病毒性心肌炎有效，不会诱导病毒复制。
免疫抑制剂如环孢霉素等用于器官或骨髓移植后的免疫治疗。该应用问题在于会导致由于病毒如巨细胞病毒等引起的严重感染。从上述测试结果，本发明的2-氨基-2-(2-(4-辛基苯基)-乙基)丙烷-1，3-二醇不像常规的免疫抑制剂具有诱导病毒生长的作用。因此，即使在器官或骨髓移植后的免疫治疗中诱导病毒(例如巨细胞病毒)感染的可能性也特别小。制剂实施例(1)片剂将下列含有化合物1的组合物制备成片剂。
化合物11mg乳糖 90mg结晶纤维素 25mg硬脂酸镁 4mg(2)软胶囊(每胶囊)化合物130mg聚乙二醇300300mg聚山梨醇酯80 20mg制备方法将聚乙二醇300和聚山梨醇酯80加入到化合物1中，将混合物填充到软胶囊中。(2)注射液(每安瓿，10ml)化合物10.3％(30mg)聚乙二醇30020％(2g)乙醇 60％(6g)将总量用蒸馏水调节至10ml，制成注射液。制备方法将乙醇和聚乙二醇300加入到化合物1中溶解，向其中加入注射用蒸馏水使总量达到10ml，得到每安瓿含有30mg化合物1的注射液。工业实用性按照本发明，给药2-氨基-2-(2-(4-辛基苯基)-乙基)丙烷-1，3-二醇或其可药用的盐能有效抑制病毒引起的细胞毒性，能有效治疗病毒性心肌炎或病毒性心肌炎诱发的病毒性疾病，它还能有效预防这些疾病。
本申请是根据日本提交的专利申请185297/1999，它的内容在本文引用作为参考。

本发明的目的在于提供一种药物组合物,它通过治疗或预防多种器官中的细胞毒性的发作,能够预防或治疗多种病毒引起的病毒性心肌炎和病毒性心肌炎诱发的病毒性疾病,以及预防和治疗的方法。本发明还涉及用于预防或治疗病毒性心肌炎和病毒性心肌炎诱发的病毒性疾病的药物组合物,它含有2－氨基－2－(2－(4－辛基苯基)一乙基)丙烷－1,3－二醇或其可药用的盐作为活性成分。本发明进一步涉及用于预防或治疗病毒性心肌炎和病毒性心肌炎诱发的病毒性疾病的方法,它包括给药有效量的上述化合物或其可药用的盐。

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