专利名称：一种治疗癫痫病的中药组合物及其制备方法癫痫是由大脑神经元异常放电引起的以短暂性中枢神经系统功能失常为特征的慢性脑部疾病。临床主要表现为癫痫发作，它以神经元过度地、反复超同步化放电为主，出现发作性、突然性、短暂性脑功能障为特征，按照脑内异常病变的部位和放电扩散的范围不同，可表现为运动、感觉、意识、行为、自主神经等不同程度的障碍。全世界有4千多万癫痫病人，我国有近600万癫痫病人，且每年有近40万新发病患者。癫痫对人类的健康和经济发展构成很大的威胁。目前抗癫痫药物缺点是药物不良反应大，且仍有30%的病人用药不能控制其发作。现代医学认为癫痫的发病机制极为复杂，影响因素颇多，迄今为止尚未完全阐明， 推测为异常神经元集合体高度同步化放电是惊厥发作的特征。其机制包括神经元电位异常、离子通道异常、中枢神经系统递质异常、免疫功能异常、细胞形态及功能异常等。现已证实癫痫的遗传呈多态性。研究认为原发性癫痫的病因可能就是基因异常，导致神经元同步异常放电的离子异常跨膜转运就是由于基因表达不正常所引起的。癫痫发病机制方面虽然有诸多发现，但没有一种能解释全部的癫痫发作，故而多认为不同癫痫有不同的发病机制。中医药治疗癫痫具有悠久的历史，不仅有几千年的实践经验，更重要的是有独特的理论体系，具有西医西药不可比拟的优势，在世界医学界独树一帜。中医学认为癫痫之形成，大多由于七情失调，先天因素，脑部外伤，饮食不节，劳累太过，或患其他病之后，造成脏腑功能失调，痰浊阻滞，气机逆乱，风阳内动所致，尤其与痰邪关系密切。其中痰浊内阻，脏气不平，阴阳偏盛，神机受累，元神失控是病机关键所在。本病病位在脑，与心肝脾肾关系密切，但主要责之于心肝。癫痫病的病性比较复杂，但多为虚实夹杂之证，虚多为气虚、阴虚， 实多为风、痰、热、瘀。中医学对癫痫的最早论述见于《黄帝内经》，《素问·奇病论》云“此得之在母腹中时，其母有所大惊，气上而不下，精气并居，故令子发为癫疾也”。《古今医鉴·五痫》云 “原其所由，或由七情之气郁结，或为六淫之邪所干，或因受大惊恐…”，《临证指南医案·癫痫·龚商年按》指出“痫病或由惊恐，或饮食不节，或由母腹中受惊…”以上论述已基本概括了发病与诱发因素的种类。《灵枢 癫狂》还详细记载了癫痫的临床表现，指出“癫疾始生，先不乐，头重痛，视举目…癫疾始作，而引口啼呼喘悸者…癫疾始作，先反僵，因而痛。，， 认识到本病发生常有先兆症状，其主要表现为肢体的僵直发作。此后，历代医家经过大量临床实践，对癫痫病的认识也在不断深入，许多有价值的研究成果多散在于大量的医籍文献中。《诸病源候论 癫狂》日“癫者，卒发仆地，吐涎沫，口歪，目急，手足缭戻，无所觉知，良久乃苏。”具体地描述了癫痫大发作过程。《奇效良方》对局限性癫痫和精神运动性癫痫做了更为详细的记载，如“惊痫为病，废头目，吊口目。或一目、双目，或昏或盲，或斜视，或头歪，或摇头，或战脑”，“痰痫为病，此患似张狂，作之不常…其人张狂，如梦中，如半醉，灯下不识人…如狂”。至于癫痫的分类，古有五痫之别，又有风痫、惊痫、食痫之分。《证治汇补·痫病》 中还提出阳痫、阴痫的分证方法，并明确了治则。除上述描述外，历代文献中还留下了大量治法、方药经验。由此可见，历代医家对癫痫病都有较深刻的认识。癫痫是一种神经系统常见病，治疗周期长，短则三五年，长则数十来年，甚至终身用药。单纯用西药治疗控制癫痫，副作用大，会导致患者智力下降，并损伤肝脏等器官。西医治癫痫起效较快，但西药毒副作用较大，具有成瘾性、依赖性和抗药性。常服用抗癫痫西药，会使大脑神经功能受到影响，患者要想保持一定的疗效，控制发作，不得不增加剂量，形成恶性循环。抗癫痫西药大多作用强、速效、作用时间短、易出现毒性反应和副作用。需定期监测血药浓度，根据血药浓度调整药物剂量。目前能够监测抗癫痫药血药浓度的医院较少，少数三级甲等医院可侧，绝大部分医院目前无法监测血药浓度，使临床应用西药抗癫痫药物不规范，疗效难以保障。
本发明的目的是提供一种治疗癫痫病的中药组合物，疗效确切，毒副作用小，无依赖性，长期服用安全可靠。本发明的另一目的是提供上述中药组合物的制备方法。本发明所采用的技术方案是，一种治疗癫痫病的中药组合物，制成有效成分的原料重量百分比组成为黄连4% 14%，竹茹5% 15%，枳实5% 15%，柴胡5% 15%， 生龙骨15% 25%，生牡蛎15% 25%，郁金3% 13%，僵蚕5% 15%，以上各组份的重量百分比总和为100%。进一步地，该中药组合物为胶囊制剂。本发明所采用的另一技术方案是，该治疗癫痫病的中药组合物的制备方法，包括以下步骤步骤1 按重量百分比称取以下原料组份制成有效成分的原料重量百分比组成为黄连4% 14%，竹茹5% 15%，枳实5% 15%，柴胡5% 15%，生龙骨15% 25%，生牡蛎15% 25%，郁金3% 13%，僵蚕5% 15%，以上各组份的重量百分比总和为100% ；步骤2 将步骤1称取的郁金和僵蚕分别粉碎，过蹄，混勻，备用；步骤3、将步骤1称取的黄连、竹茹、枳实、柴胡、生龙骨和生牡蛎六味中药加水煎煮2次，第一次加入该六味中药总重量10倍量的水煎煮1. 5 2. 5小时，滤过，第二次加入该六味中药总重量8倍量的水煎煮1 2小时，滤过，合并两次滤液，将所得滤液浓缩成温度在70°C时、相对密度为1. 35 1. 40的清膏，将所得清膏低温干燥，粉碎成细粉，过筛，备用；步骤4、将步骤2和步骤3得到的粉末状物质充分混合，按照常规制剂方法制得所需制剂。进一步地，步骤4中，在得到的混合物里，加入适量淀粉，混勻，制颗粒，干燥，整粒，装入胶囊，即得胶囊剂。本发明治疗癫痫病的中药组合物的有益效果是配伍严谨，标本兼顾。在癫痫病发作时能熄风定痫有效缓解癫痫发作，平时能清热化痰预防癫痫发作，标本兼治，安全有效。 经前期临床研究，疗效确切，长期服用安全可靠。其与现有抗癫痫西药相比具有以下优势 1、能有效抑制神经元异常放电。2、能改善脑部微循环，保护神经元。3、不需监测血药浓度， 长期服用安全有效。4、纯中药制剂，整体治疗，多层次、多靶点调节。5、纯中药制剂，毒副作用小，可长期服用，无依赖性。本发明治疗癫痫病的中药组合物的制备方法，步骤简单，容易实施，工艺稳定。 对本发明进行详细说明。本发明治疗癫痫病的中药组合物，制成有效成分的原料重量百分比组成为黄连 4% 14%，竹茹5% 15%，枳实5% 15%，柴胡5% 15%，生龙骨15% 25%，生牡蛎15% 25%，郁金3% 13%，僵蚕5% 15%，以上各组份的重量百分比总和为100%。黄连清热化痰为君药，配竹茹以清利痰热，痰热清则脑窍清。柴胡配郁金为臣以调胆枢，开结气。竹茹、枳实为佐以启少阳三焦之枢机，即所以通心机也。肝胆火升，变幻万状。凡神志之迷蒙，痰涎之壅塞，皆由气升，上而不下则为病。《素问》有上实下虚为厥巅疾之文。生龙骨、生牡蛎入阴摄神，镇东方甲、乙之魂，即所以镇心惊也；以生龙骨、生牡蛎之属镇摄腾之气火，则上冲之焰息而犯脑之逆气平。邪入烦惊，痰气固结于阴分，用僵蚕以熄风化痰。致于心经浮越之邪，借少阳枢机出于太阳，即从兹收安内攘外之功矣。故清热化痰， 调通胆腑，调畅气机，熄风定痫。致风火痰热散而痫证不作矣。本发明的中药组合物中各组份的性质和主要药理作用是黄连主要含小檗碱、黄连碱、甲基黄连碱等生物碱。现代药理学研究表明，黄连对金黄色葡萄球菌、溶血性链球菌、肺炎双球菌等均有抑制作用。在试管中，对十余种常见致病性真菌也有广泛而显著的抑制作用。体外、体内实验均有抗阿米巴原虫作用。故黄连以水提为宜。柴胡柴胡含挥发油、脂肪油、柴胡醇、柴胡苷、芸香苷等成分。现代药理研究表明， 柴胡能使实验动物胆汁排出量增加，胆汁中胆酸、胆色素、胆固醇浓度降低，并能松弛奥狄括约肌。故柴胡以水提为宜。郁金主要含挥发油、姜黄素类化合物及其它。现代药理研究表明，郁金所含挥发油有促进胆汁分泌与排泄作用，减少尿内的尿胆元。郁金水煎液对多种致病性真菌有抑制作用。故郁金以水提为宜。生龙骨主要含碳酸钙、磷酸钙及少量Mg+、Fe3 AL3+、CL_、S042_等多种微量元素。 具有镇静安神、平肝潜阳之功效。故生龙骨以水提为宜。生牡蛎主要含碳酸钙等微量元素，还有脂肪酸、留体化合物、糖类化合物等。据研究报道，含有4%牡蛎提取物的悬浮液对青蛙生骨神经具有麻醉作用。故牡蛎以水提为宜。竹茹药理研究表明，竹茹粉对白色葡萄球菌、枯草杆菌、大肠杆菌及伤寒杆菌等均有较强的抗菌作用。僵蚕蚕体中含有激素羟基促脱皮留酮(Ecdysterone)及一种色素即3_羟基犬尿素(3-Hydrcxykynurenine)。体表的白粉中含有草酸铵、蛋白质和脂肪。催眠、抗惊厥作用。 僵蚕醇水浸出液给小鼠皮下、腹腔注射或灌服，或给家兔静脉注射，均有催眠作用。小鼠灌服25g/kg，皮下注射12. 5g/kg，其催眠作用与皮下注射苯巴比妥50mg/kg的效力相当。小鼠灌服100%僵蚕煎剂，能降低士的宁所致小鼠惊厥的死亡数。但对电击休克、戊四氮和咖啡因引起的惊厥无明显对抗作用。有报告认为，僵蚕抗士的宁惊厥的成分是草酸铵，因为僵蚕煎剂除去草酸铵后，即失去抗士的宁强直惊厥的活性。功能主治清热化痰、熄风定痫，用于痰热阻窍、风邪内动的癫痫。用法用量口服本发明中药组合物制成的胶囊，一次3粒，每粒含生药0. 35g，一日 2次。该中药组合物的制备方法，包括以下步骤步骤1 按重量百分比称取以下原料组份制成有效成分的原料重量百分比组成为黄连4% 14%，竹茹5% 15%，枳实5% 15%，柴胡5% 15%，生龙骨15% 25%，生牡蛎15% 25%，郁金3% 13%，僵蚕5% 15%，以上各组份的重量百分比总和为100% ；步骤2 将步骤1称取的郁金和僵蚕分别粉碎，过蹄，混勻，备用；步骤3、将步骤1称取的黄连、竹茹、枳实、柴胡、生龙骨以及生牡蛎六味中药加水煎煮2次，第一次加入该六味中药总量10倍量的水煎煮1. 5 2. 5小时，滤过，第二次加入该六味中药总量8倍量的水煎煮1 2小时，滤过，合并两次滤液，浓缩成温度在70°C时，相对密度为1. 35 1. 40的清膏，将该清膏低温干燥，粉碎成细粉，过筛，备用；步骤4、将步骤2和步骤3得到的粉末状物质充分混合，按照常规制剂方法制得所需制剂。八种原料组份中，有六种组份的有效成分(部位)均是其水溶性成分，故采用水煎煮提取；郁金含有挥发油，僵蚕为蛋白质故采用粉碎入药，既能保证有效成分(部位)充分发挥其药效作用，又能满足制备要求。因此，采用该六味药物采用水煎煮提取与两粉碎入药相结合的制备方法，以保证有效成分(部位)充分发挥其药效作用。步骤4中，在得到的混合物中，加入适量淀粉，混勻，制颗粒，干燥，整粒，装入胶囊，即得胶囊剂。考虑到各原料组份的作用特点，并保证药物释放快、利于体内吸收，因此选用药物释放快，储存、携带、服用方便，且药物稳定性好的胶囊剂，作为本品的适宜剂型。药效学实验一、对PTZ点燃型癫痫大鼠脑内Y-氨基丁酸、谷氨酸含量的影响1实验材料1. 1实验动物选用健康SD雄性大鼠58只，体质量为(150士 10) g，由西安交通大学医学院实验动物中心提供。1. 2主要试剂与仪器试剂戊四唑(PTZ) (Sigma公司)，Y-氨基丁酸(GABA) (Sigma公司)，α -酮戊二酸 (Sigma公司)，α-巯基乙醇(中国医药集团上海化学试剂公司)，菸酰胺酰嘌呤二核苷酸 (NAD+) (Roche公司)，甘油，谷氨酸(GLU) (Sigma公司)，2、4_ 二硝基氟苯(DNFB)。仪器 电子分析天平(Mettler AE100，瑞士)，高速冷冻离心机(LD4-2A型；LDZ5-2A型，北京医用离心机厂)，微量振荡器(ZW-A型，天津华北实验仪器有限公司)，超声勻浆器，岛津6A高效液相色谱仪(C18色谱柱)。1. 3实验药物本发明中药组合物制成的胶囊，0.4g/粒，每粒含生药0.35g，由陕西中医学院附属医院制剂中心制备。丙戊酸钠北京双鹤药业有限公司，配制药液浓度为0. lkg/L。2实验方法2.1造模方法用PTZ亚惊厥剂量32mg/kg，腹腔注射，1次/d，连续^d。停药1周后，再用相同剂量的PTZ测试，凡显示连续5次二级以上连续惊厥的大鼠，被认为达到点燃标准。惊厥评分采用七点评分法。2. 2分组与给药2. 2. 1实验分组随机选取12只大鼠作为正常对照组，其余48只用于制备模型，惊厥发作均达到II 级以上。惊厥模型大鼠随机分为4组，即大剂量组12只、小剂量组12只、丙戊酸钠组12 只、模型对照组12只。2. 2. 2给药方法大剂量组灌服本发明中药组合物制成的胶囊6ml，3次/日；小剂量组灌服本发明中药组合物制成的胶囊anl，3次/日；持续^d。丙戊酸钠组灌服丙戊酸钠400mg/kg，3次/ 日，连续^d。正常对照组、模型对照组连续28天灌服生理盐水，3次/d，ImL/次，持续^d。3指标检测3. 1 一般情况观察本发明中药组合物制成的胶囊对PTZ点燃大鼠一般情况的影响分别于实验前ld， 实验第7、14、观天上午9点给各组大鼠称体质量，并观察大鼠毛色、精神状况，并记录。3. 2大鼠大脑皮质、双侧海马的Y -氨基丁酸(GABA)含量和谷氨酸(GLU)含量检测3. 2. 1GABA、GLU含量组织样品制备将实验大鼠迅速断头，快速取出脑皮质、双侧海马(置于冰块上)，新鲜脑组织洗净血液，擦干，称质量后倒入Ependof管中加入0. lmol/L盐酸在冰浴下超声粉碎细胞，制成勻菜，以12000r/min速度离心lOmin。3. 2. 2GABA、GLU 含量测定勻浆后离心取上清液200 μ L，加入衍生剂DNFB，于70°C恒温水浴中衍生20min，加磷酸盐缓冲液至lmL，高速离心15000r/min，10min，取上清液进样。色谱条件流动相为醋酸钠缓冲液，乙腈；流速为lmL/min ；波长为360nm ；柱温为35°C ；满标吸光度0. 01。3. 3统计学处理统计方法以平均值土标准差(^土 S)表示，组间差异采用方差分析，以P < 0. 05作为显著性差异的标准。4实验结果表1 对PTZ点燃大鼠体重的影响(χ士 S)
本发明治疗癫痫病的中药组合物，制成有效成分的原料由一定重量百分比的以下组份组成黄连、竹茹、枳实、柴胡、生龙骨、生牡蛎、郁金以及僵蚕。该发明疗效确切，毒副作用小，无依赖性，长期服用安全可靠。本发明还公开了该中药组合物的制备方法，包括以下步骤按称取以上原料组份；将郁金和僵蚕分别粉碎，过筛，混匀，备用；将其它六味中药加水煎煮2次，合并两次滤液，将所得滤液浓缩成清膏，将所得清膏低温干燥，粉碎成细粉，过筛，备用；将得到的粉末状物质充分混合，按照常规制剂方法制得所需制剂。其步骤简单，容易实施，工艺稳定。