专利名称：一种包合环糊精的氟苯尼考速释型水溶性粉末制剂及其制备方法氟苯尼考(florfenicol.氟甲砚霉素)是一种化学合成氯霉素类动物专用的新型广谱抗生素。上世纪八十年代后期由美国先灵一保雅(Schering-Plough)公司研制，1990 年首次在日本上市，主要用于水产养殖业。该药以其抗菌谱广、安全高效、吸收良好、体内分布广和无潜在的致再生障碍性贫血等特点备受国内外兽医界的青睐。目前，氟苯尼考已先后在亚洲、欧洲及美洲的20多个国家注册上市，我国于1999 年批准上市，主要用于敏感细菌所致的猪、鸡及鱼的细菌性疾病的防治。氟苯尼考抗菌活性优于氯霉素和甲砜霉素，对猪胸膜肺炎放线杆菌、多杀性巴氏杆菌、支气管败血波氏杆菌、 链球菌、副猪嗜血杆菌、沙门氏菌、大肠杆菌等革兰阳性和阴性细菌均有强大的杀灭作用。 目前该药已作为一线抗菌药物在兽医临床使用。但由于氟苯尼考溶解度低，为非水溶性的粉末，在动物体内的吸收及生物利用度低，给药时往往是通过混入饲料中进行给药，限制了药效的充分发挥，由于给药不方便，当禽畜发病时食欲废绝，往往造成疗效不佳。目前我国氟苯尼考水溶性的技术主要有助溶剂法、固体分散法、超微等其助溶效果普遍不理想，溶解速度慢，溶出度小，难以满足制剂和浓配使用的需求，采用包合技术的研究，目前主要是停留在实验室研究，缺乏在产业化生产工艺方面的研究。环糊精环糊精的立体结构为空穴结构，决定了其适合于包合技术中的囊材，包合技术是指一种分子被包嵌于另一种分子的空穴结构，形成包合物(inclusion compound) 的技术。这种包合物是由主分子(host molecule)和客分子(guest molecule)两种组分加合组成，主分子具有较大的空穴结构，足以将客分子容纳在内，形成分子囊(molecule capsule)。环糊精是淀粉用嗜碱性孢杆菌经培养得到的环糊精葡聚糖转位酶(Cyclodextrin glucanotransferase)作用后形成的产物。是由6 10个D-葡萄糖分子以1、4_糖苷键连接面成的环状低聚糖化合物。环糊精为水溶性、非还原性的白色结晶性粉末。常用的有 α-环糊精、β-环糊精、Y-环糊精三种，分别由6，7，8个葡萄糖分子构成。目前兽用制剂存在剂型单一、技术含量低的特点。一些难溶性药物如氟苯尼考、替米考星、泰乐菌素、地克珠利等口服给药只能采用混饲给药的方式，在禽畜发病食欲废绝时极大的影响了药效的发挥。因此，采用包和技术用于兽药制剂进行二次开发，提高药物的体外溶出速率和生物利用度，临床应用中具有明显的优势，尤其是解决了难溶性药物不适宜饮水应用治疗动物疾病的难题，从兽药新制剂开发的角度来讲，包合技术为兽药的剂型改革提供了新途径。
本发明的目的在于解决上述现有技术的不足，而提供一种利用环糊精包合技术制备氟苯尼考速释型制剂以及制备方法，新型制剂可改善氟苯尼考的溶解度、溶出速度和生物利用度，使其达到速效、高效的目的，具备给药方便，起效迅速的优点。本发明解决其技术问题所采用的技术方案是一种包合环糊精的氟苯尼考速释型水溶性粉末制剂，其特征是，由氟苯尼考、环糊精以及水均速搅拌包合制成，所述氟苯尼考、 环糊精以及水的质量百分比调配为17 50 :140。所述环糊精可以为α -环糊精、β -环糊精、Y -环糊精其中之一。一种制备上述包合环糊精的氟苯尼考速释型水溶性粉末制剂的方法，包括如下步骤(1)包合反应采用饱和水溶液法，将调配好的氟苯尼考、环糊精以及水放入不锈钢桶用移动式搅拌器搅拌均勻，提供搅拌速度为50转/分，搅拌均勻后放置在电炉上或其它加热设备进行加热并继续搅拌，加热温度从80度开始并计时，加热时间为45分钟至60分钟， 制备得到液态状的氟苯尼考环糊精包合物；(2)烘干将氟苯尼考环糊精包合物倒入烘盘中铺均勻，放入烘箱持续烘干3.5小时， 期间翻面一次，烘干温度为105度，得到粉末状的氟苯尼考环糊精包合物；(3)冷却；(4)过60目筛将冷却后粉末状的氟苯尼考环糊精包合物过60目筛；(5)混合检测将过筛物用上料机抽入混合机进行多批次混合均勻后取样通过高效液相色谱仪检测，检测目的验证氟苯尼考被包合前后的含量是否都能用符合法定的标准方法进行检测；
(6)辅料稀释通过上料机将葡萄糖作为辅料加入混合机中与所制备氟苯尼考环糊精包合物一起混合均勻，加入的葡萄糖的分量约为氟苯尼考环糊精包合物的1.5-4倍(具体按需要制成半成品，加入葡萄糖，最终将产品中氟苯尼考含量稀释成所规定的含量)；
(7)半成品检测用高效液相色谱仪对半成品取样检测；
(8)将合格半成品用分装机分装、包装袋用封口机封口；将已分装半成品装罐、用封罐机封罐、将罐装箱、用封口胶封箱、并用打包机打包等步骤将成品包装，成品取样再用高效液相色谱仪检测，合格入库。本发明的有益效果是(1)、通过实验表明无论是在实验室实验还是模拟实际生产工艺的实验均能生产出与符合药典规定的产品，与现有技术相比，品质有很大的提高，特别是成品性状、含量均勻度、粒度、水溶性等方面，生产工艺简化，操作方便，生产周期缩短， 与固体分散技术相比半成品不需要粉碎，解决了因粉碎产生高温，出现熔化的情况和粉碎不均勻现象，直接过筛，采用氟苯尼考、β -环糊精饱和溶液法制备氟苯尼考可溶性粉，有操作简便、设备要求低、投资少、节省成本的特点，适宜规模化生产，氟苯尼考溶解度提高了近 4倍，氟苯尼考一环糊精包合物显著提高了氟苯尼考的水溶性。(2)、本发明的一种包合环糊精的氟苯尼考速释型水溶性粉末制剂，其主分子 β -环糊精包合客分子氟苯尼考，构成氟苯尼考包合体制剂，药物(即氟苯尼考)以分子状态存在于水溶性包合载体(即β -环糊精)中，可直接溶解水给药禽畜饮水服用，具有药物溶出率高、溶解度好、生物利用度高、吸收好等特点，药物(氟苯尼考)包合于载体材料中，还可掩盖氟苯尼考的苦味，避免了由于药物的苦味而影响动物采食或饮水。


图1是本发明中氟苯尼考的分子结构图。图2是本发明中环糊精的分子结构图。图3是本发明中氟苯尼考与环糊精包合原理结构图。图4是本发明的工艺流程图。

(1)包合反应采用饱和水溶液法，将调配好的氟苯尼考、环糊精以及水放入不锈钢桶用移动式搅拌器搅拌均勻，提供搅拌速度为50转/分，搅拌均勻后放置在电炉上或其它加热设备进行加热并继续搅拌，加热温度从80度开始并计时，加热时间为45分钟至60分钟， 制备得到液态状的氟苯尼考环糊精包合物；
(2)烘干将氟苯尼考环糊精包合物倒入烘盘中铺均勻，放入烘箱持续烘干3.5小时， 期间翻面一次，烘干温度为105度，得到粉末状的氟苯尼考环糊精包合物；
(3)自然冷却；
(4)过60目筛将冷却后粉末状的氟苯尼考环糊精包合物过60目筛，用盛装桶盛接；
(5)混合检测将过筛物用上料机抽入混合机进行多批次混合均勻后取样通过高效液相色谱仪检测，检测目的验证氟苯尼考被包合前后的含量是否都能用符合法定的标准方法进行检测；
(6)辅料稀释通过上料机将葡萄糖作为辅料加入混合机中与所制备氟苯尼考环糊精包合物一起混合均勻，加入的葡萄糖的分量约为氟苯尼考环糊精包合物的1.5-4倍，最佳值为4倍(具体按需要制成半成品，加入葡萄糖，最终将产品中氟苯尼考含量稀释成所规定的含量)；
(7)半成品检测用高效液相色谱仪对半成品取样检测，将合格半成品用分装机、封口机分装；
(8)将合格半成品用分装机分装、包装袋用封口机封口；将已分装半成品装罐、用封罐机封罐、将罐装箱、用封口胶封箱、并用打包机打包等步骤将成品包装，成品取样再用高效液相色谱仪检测，合格入库。关于本发明包合环糊精的氟苯尼考速释型水溶性粉末制剂对质量控制 ①物理性质的鉴定显微镜法和电镜扫描、紫外可见分光光度法、红外分光光度法、核磁共振法、X-射线衍射法来鉴定氟苯尼考在包合物中的包合程度和状态，从而评定氟苯尼考包合质量；
②溶解度与溶出速率鉴定转篮法测定溶解度与溶出速率测定；采用高效液相色谱法和电位滴定法测定药物含量；
③稳定性研究采用光照实验、经典恒温法、加速试验、留样观察法进行稳定性研究。本发明最终得出的制剂性状应为白色粉末或类白色粉末。溶解度通过溶出速率和溶解度测定，制剂的溶解度和溶出速度较原料药和固定分散体等其他制剂大幅提高(P < 0.01)，制剂按实际临床用量溶解时易溶于水。稳定性及药物含量包合物不影响药物含量测定，药物含量应在标示量的98% 10洲。经典恒温法测定其稳定性应与原料药相当。本发明的制剂在药物动力学研究与原料药相比，要求达峰时间短、达峰值高，生物利用度高。本发明的制剂通过包合技术在三十分钟内的溶出率检测无论是跟原料、辅料直接混合、固体分散技术都有优势，试验所配的多个样品到三十分钟有效成份的溶出率均能达到100%左右。比原粉提高十个点左右，比固体分散技术高五个点左右。比例效果最好的方案，15分钟的溶出率就能达到了 98% (原粉只有81%)。高效液相色谱仪是用高效液相色谱法对物质进行定性、定量分析的仪器，高效液相色谱仪的系统由储液器、泵、进样器、色谱柱、检测器、记录仪等几部分组成。储液器中的流动相被高压泵打入系统，样品溶液经进样器进入流动相，被流动相载入色谱柱(固定相) 内，由于样品溶液中的各组分在两相中具有不同的分配系数，在两相中作相对运动时，经过反复多次的吸附-解吸的分配过程，各组分在移动速度上产生较大的差别，被分离成单个组分依次从柱内流出，通过检测器时，样品浓度被转换成电信号传送到记录仪，数据以图谱形式打印出来进行分析对比。


本发明涉及一种包合环糊精的氟苯尼考速释型水溶性粉末制剂及其制备方法，由氟苯尼考、环糊精以及水均速搅拌利用包合技术包合制成，该制剂可直接溶水给药禽畜服用，具有药物溶出率高、溶解度好、生物利用度高、吸收好等特点，药物(氟苯尼考)包合于载体材料中，还可掩盖氟苯尼考的苦味，避免了由于药物的苦味而影响动物采食或饮水。