专利名称：由超纯镁基材料形成的可生物降解可植入医疗器械的制作方法近年来，国际上对可生物降解(可生物腐蚀、可生物吸收等)的内置假体普遍产生兴趣。根据定义，此类器械能够慢慢溶解于生命体体液并随时间流逝而完全消失，前提是它们具有最适的耐腐蚀性。溶解在器械发挥医疗功能的同时发生，避免了器械因在有机体中 作为异体存在而导致的不良后果。相反，活体内植入由不溶性材料制成的“永久”内置假体最终需要手术再介入来取出(例如骨或冠状动脉手术)，否则它的继续存在会加大患者遭遇不利后果的概率，要是血管支架，所述不利后果诸如为炎症、动脉瘤、支架内再狭窄或血栓形成等。因此，对于应用于内置假体的生物降解技术产生的兴趣关系到患者护理和治疗有效性。早先已有一些用于制造内置假体的生物材料示例。一个此类示例记述[I]: --血管壁支撑件，其中第一组分为至少一种选自镁、钛、错、铌、钽、锌和硅的金属，第二组分为至少一种选自锂、钠、钾、猛、韩和铁的金属”。后来，采用可生物降解金属构筑材料，由包括铁[3-5]、锌、镁和钥[5、6]在内的纯(未成合金)金属本身及合金——铁合金[5-8]、锌合金[5、6]和鹤合金[6]等制成。然而，研究人员后来侧重于镁合金，因为镁合金具有最有希望用于可生物降解材料的特征。众所周知，镁是生命体生命周期中最重要的元素之一并且影响代谢[9];镁离子是人体中丰度位列第四的金属离子。已知一个成年人每日消耗300 400 mg镁；就此看来，镁支架仅重约I mg，因此它的降解将不会影响生命体中的镁含量。最近，已有报道称人类骨结构中镁的存在有益于骨的强度和生长[10]。镁合金的比重(I. 7 I. 9 g/cm3)和杨氏模量(41 45 GPa)接近于人类骨的相应参数(I. 8 2. I g/cm3，3 20 GPa)，暗示了一些适用于生理学应用的特性。然而，由于镁基质的六面密封包装(h. c. p.)晶体结构，对于医疗植入应用，镁基合金的强度低且塑性小。此外，由于具有强化学活性，镁耐腐蚀性差。就此，将镁作为结构材料用于可生物降解内置假体的必由之路在于，创造出机械和腐蚀性能组合得以改善的镁基I=I -Wl o根据ISO 31 16:2007[11]和BS EN 1753:1997[12]，用于工业镁的主合金元素如下:铝(Al)、锌(Zn)、锰(Mn)、硅(Si)、稀土元素(RE)、锆(Zr)、银(Ag)和钇(Y)。根据 ASTM镁合金技术规范[13],如下合金元素(Al、Ag、Bi、Cu、Cd、Cr、Ca、Fe、Li、Mn、Ni、Pb、RE、Sb、Si、Sn、Sr、Th、Y、Zn、Zr)已被指明用于生产镁合金。近几十年间，开发了许多镁基合金用于多种应用领域，其中一些用于医疗应用，但更常见的是作为抗蠕变合金用于工业应用。基本品级的镁合金和其针对不同目的的改型详见以前的申请[14]、[40]。制备高纯度镁的方法记载于 US 5，698，158 [37]。最始，大多数可生物降解内置假体研究者选择工业镁基合金作为内置假体用结构材料AE21 [15]、AZ21 [16]、AZ31 [17、18]、AZ63 [19]、AZ91 [18、20]、AZ91 D [21]、LAE442 [18、21]和合金WE43 [18、22_25]。然而，尝试使用工业镁合金——即使具有改善的特性的工业镁合金诸如AZ91D或WE43——来开发合格的可生物溶解内置假体，并没有产生预期结果。在活体内试验期间，由于短时间内支架完全溶解，即使最好的合金看来也不合格。例如，就合金AE21 (家猪试验)而言，时间短于60天[11]，就合金WE43 (BiotronikAMS支架，人类冠状动脉试验)而言，时间远短于4个月[26，27]。4个月后利用血管内超声进行的初步检查(IVUS)没有发现任何支架材料的痕迹。显然，两类支架在完全溶解所用时间前许久就已损失机械完整性，尽管事实上支杆厚度已增加至高达150 200微米[11]来抵偿不足的合金机械性能和高腐蚀速率。由于厚度增加，具有如此几何结构的支架的挠性降低，此类器械被发现难以输送穿过脉管系统。因此，使用大直径导管(6F)和脉管预扩张[28]，以便将内置假体导入脉管的受损区段。此外，气囊导管中压力须加大，以使支架扩展达到必要的直径。另外，过早损失支架机械完整性很可能因皮瓣、痉挛或血栓形成而导致继发脉管阻塞，Biotronik AMS支架人体试验由于降解过程危及搭架完整性而被中止[29 ]。 所以，不管镁合金在可生物腐蚀内置假体领域中使用的潜力如何，在试验中测试的镁基合金因其耐腐蚀性和机械性能差而应用受限。为获得更适用于可生物降解支架的构筑材料的特性，开发了一些新的非商业镁基合金=Mg-Mn-Zn [30]、Mg-Ca [31、32]、Mg-Sc-Y-RE-Zr [ 14],Mg-In-Sc-Y-RE-Zr [33],Mg-Li-Al-Y-RE [34]等。至今无资料表明这些合金成功用作内置假体的构筑材料。显然，这些合金也没有提供足以使可生物溶解支架成功履行其主要医疗功能的特征，该医疗功能也即用支架防止PTCA术后冠状血管内腔的重复阻塞(再狭窄)。现有资料分析表明，现代镁基合金具有显著不同的机械和腐蚀性能组合。其中一些具有高强度和低延展性，而其它则具有低强度和较高可形变性。然而，即使是被视为潜在内置假体用材料的最佳已知镁基合金的机械性能(例如屈服应力(YS)、极限抗拉应力(UTS)和尤其是破坏伸长率(5 ))的峰值，也远低于不锈钢316LVM的相应参数(YS 280MPa、UTS 400 MPa、8^40 %)，而不锈钢316LVM是广泛使用的永久支架用构筑材料。例如，根据不同的资料，挤出合金AZ31、合金LAE442、挤出合金WE43的破坏伸长率分别约为15 %、18 %和17 %，YS水平在150 200 MPa的范围，UTS为250 270 MPa。针对由我们开发的合金制成的支架模型[14、33]，我们的研究和后续计算表明，基于镁合金的支架构筑材料的破坏伸长率应该超过23%，强度特性应该为YS>140 MPa和UTS>170 MPa。合金元素、其分布和它们所形成的化合物的组成已知会影响合金的耐腐蚀性。镁合金的腐蚀速率还取决于合金的结构状态和其制造方法。难以比较不同镁合金腐蚀速率的现有数据，即使是在同类试验(例如，海水浸没试验)中得到的这些数据，因为不同的腐蚀速率计算方法(失重、氢逸出等)具有不同的测量误差。即使是同一作者针对同一合金的腐蚀速率数据也能不同。Witte[21]针对合金LAE442和AZ91D给出指定数据。对这些合金所测得的腐蚀速率分别为6. 9 mm/年和2. 8 mm/年(在电化学试验中)，以及5. 535 mm/年和-0. 267 mm/年(在浸没试验中)。然而，无论何种情况，都希望现代镁基合金的腐蚀特性更好。同时，我们认为，如果假定100-mkm支架的支杆应在约6个月内溶解，必需的腐蚀速率应约为0.05 mm/年(约0.025 mg/cm2/日，所处Mg合金比重=1.8 g/cm3)。因此，现有镁基合金的特性，尤其是塑性和活体内耐腐蚀性，不足以用于可生物降解内置假体(特别是脉管支架)用构筑材料。所以，可取的是，例如，开发出具有如下特性的镁基合金在室温下的屈服应力大于140 MPa，极限抗拉强度大于170 MPa，破坏伸长率大于23%，和模拟体液(SBF)中的耐腐蚀性优于0.025 mg/cm2/日。此外，此类合金可能不包含浓度高于0. 0001 wt%的对生命体有害的杂质(诸如 Ag、Al、As、Be、Cd、Cr、Hg、Sr、Th、Zn 等)。在本领域中需要这样的镁合金，其参数应能提供在预期使用寿命期间可有效发挥医疗功能的可生物降解内置假体。例如，医疗支架可在活体内溶解的同时具有能在一段时间内维持必要搭架能力(这是治疗所必需的)的平缓腐蚀速率，并且不会因低支杆厚度所致 强度损失而引起过早的机械破坏。
本发明提供医疗器械，特别是可生物降解内置假体诸如脉管支架，其至少部分由包含超纯镁或其合金的构筑材料形成，所述合金进一步包含一或多种(其它)超纯合金元素。由所述构筑材料形成的本发明器械与由已知镁基合金形成的内置假体相比，具有优异的室温易成型性，优化的强度、塑性和活体内耐腐蚀性的组合。高易成型性便于以通常的金属加工方法来制造内置假体挤出、锻造、滚轧、拉伸、机械加工等。在一个实施方案中，本发明提供医疗可生物降解内置假体，其至少部分由包含超纯镁的构筑材料形成。根据另一实施方案，本发明提供医疗可生物降解内置假体，其至少部分由包含超纯镁与一或多种超纯合金元素之合金的构筑材料形成。根据一个实施方案，本发明提供可生物降解内置假体，其至少部分由如下构筑材料形成该构筑材料由超纯镁组成，或者由超纯镁与一或多种超纯合金元素之合金组成。在整篇申请中描述的限定内容也适用于上述实施方案。所述内置假体至少部分由所述构筑材料形成；根据一个实施方案，它是主要、实质上或完全由所述构筑材料形成。如本发明所用的超纯镁优选纯度为至少99. 998 % (w/w)0优选地，超纯镁含有受控量的选自铁、钴、镍和铜的杂质，且所述杂质各自的含量等于或少于0. 0002 %(w/w)、优选为0.0002 % 0 % (w/w)、更优选为0.0002 % 0. 000002 % (w/w)。换言之，超纯镁的杂质含有0.0002 % (w/w)或更少的铁、优选0.0002 % 0 % (w/w)、更优选0. 0002 % 0. 000002 % (w/w)铁；0. 0002 % (w/w)或更少的钴、优选 0. 0002 % 0 % (w/w)、更优选0.0002 % 0.000002 % (w/w)钴；0. 0002 % (w/w)或更少的镍、优选 0. 0002 % 0 % Cw/W)、更优选 0. 0002 % 0. 000002 % (w/w)镍；和 0. 0002 % (w/w)或更少的铜、优选 0. 0002% 0 % (w/w)、更优选0. 0002 % 0. 000002 % (w/w)铜。所述纯度或杂质含量(％，w/w)表示为基于超纯镁的重量百分数。如本文所用，铁、钴、镍和铜意指金属元素。用于本文中所述镁合金的超纯合金元素优选纯度为至少99. 99 %(w/w)0优选地，用于本文中所述镁合金的超纯合金元素中含有选自铁、钴、镍和铜的杂质，且所述杂质各自的含量为至多 0. 00025 % (w/w)、优选 0. 00025 % 0 % (w/w)、优选 0. 0002 % 0 % Cw/W)、更优选 0. 00025 % 0.00002 % (w/w)。换言之，超纯合金元素含有至多0. 00025 % (w/w)铁、优选0. 00025 % 0 % (w/W)、优选 0.0002 % 0 % (w/w)、更优选 0. 00025 % 0. 00002 % (w/w)铁；0. 0002 % (w/w)或更少钴、优选0. 00025 % 0 % (w/w)、更优选0.0002 % 0. 00002 % (w/w)钴；至多0.00025 % (w/w)镍、优选 0. 00025 % 0 % (w/w)、更优选 0. 00025 % 0. 00002 % (w/w)镍；和至多 0.00025 %(w/w)铜、优选 0. 00025 % 0 %(w/w)、更优选 0. 00025 % 0. 00002% (w/w)铜，作为杂质。所述纯度(％，w/w)表示为基于超纯合金元素的重量百分数。当提及纯度或杂质时，仅考虑金属组分，也即，非金属组分诸如氧、氢、氮等未考虑在内。所述一或多种超纯合金元素优选选自铟、钪、钇、镓和稀土元素(RE)。当存在不止一种超纯合金元素时，可使用两或更多种不同的稀土元素。 单独或作为数种(即两或更多种)超纯合金元素之一存在的超纯钪的含量可为0. I 15 % (w/w 合金)。单独或作为数种(即两或更多种)超纯合金元素之一存在的超纯钇的含量可为0. I 5 % (w/w 合金)。单独或作为数种(即两或更多种)超纯合金元素之一存在的超纯镓的含量可为0. I 5 % (w/w 合金)。单独或作为数种(即两或更多种)超纯合金元素之一存在的超纯铟的含量可为
0.I 5 % (w/w 合金)。单独或作为数种(即两或更多种)超纯合金元素之一存在的超纯稀土元素的含量可为0. I 5 %(w/w合金)。当存在不止一种稀土元素时，稀土元素总含量可为0. I 5 %(w/w合金)。根据另一实施方案，本发明提供至少部分由本文中定义的构筑材料形成的内置假体。本发明还涉及诸如螺钉、螺栓、平板、U形钉、管状筛、支架、旋管、盘管、线路、标记和导管之类的可生物降解内置假体，其至少部分由本发明构筑材料形成。本发明还涉及本发明构筑材料用于制造可生物降解内置假体诸如螺钉、螺栓、平板、U形钉、管状筛、支架、旋管、线路、盘管、标记和导管的用途。上述器械通常称为内置假体或植入物。

1.0 5. 0既包括I. 0又包括5. O)。除非另有说明，所有百分数在表示数量时均为重量百分数。本说明书全篇提及的“一个实施方案”或“实施方案”意指就该实施方案描述的具体特性、结构或特征被引入本发明的至少一个实施方案中。因此，在本说明书全篇不同位置出现的用语“在一个实施方案中”或“在实施方案中”不必都指同一实施方案，不过有可能指同一实施方案。此外，在一或多个实施方案中，具体特性、结构或特征可以任何适宜的方式组合，所述适宜的方式对于本领域技术人员而言在阅读本说明书后将是显而易见的。此外，尽管本文中所述的一些实施方案包括一些而非其它实施方案中所包括的其它特性，不同实施方案的特性的组合意欲包括在本发明范围内并形成不同的实施方案，这将是本领域技术人员能够理解的。例如，在所附权利要求中，任一要求保护的实施方案可以任意组合的方式使用。本发明涉及发明人的如下发现一种可生物降解内置假体用构筑材料，其包含超纯镁或包括超纯镁与一或多种超纯合金元素的合金，可提供必要的特性诸如屈服应力、抗张强度、破坏伸长率，所述特性的水平能确保由此构筑材料形成的内置假体能够在其预期使用寿命持续期间维持其医疗功能。内置假体的可生物降解度以构筑材料的活体内腐蚀速率来测定。发明人发现，本领域中先前的陈述——当铁浓度低于0.001%时镁腐蚀速率对铁浓度仅有非常弱的依从关系或无依从关系一是不确切的。发明人发现，与本领域的理解相反，当同时使镁中铁、镍 和铜含量降低至远低于0.001%时，镁纯度从99. 99 % (高纯)进一步提高到99. 998 % (超纯)会导致氯化钠水溶液中腐蚀速率额外降低3 4倍。此外，超纯材料的腐蚀在其整个表面上是均一的，不存在点状腐蚀。因点状腐蚀不存在，由超纯构筑材料形成的可生物降解内置假体诸如支架的腐蚀更为均匀，在整个治疗持续期间能维持其完整性。由于大支架碎片(其在局部腐蚀使支架分解成大体仍未腐蚀的大断片时释出)的形成得以避免，而减少了再狭窄和炎症。由于腐蚀均一，支杆厚度可降低，举例来说，从本领域中使用的例如170微米降低到例如90微米，而没有过早损失支架完整性的风险。在本领域中，减少腐蚀一般是使用疏水性涂层实现，这会增加支架制造成本并且需要与任何其他的(例如药物)涂层相容。附随地，内置假体完全溶解用时提高3 4倍，每时间单位逸出氢的量也降低。这对于生命体对内置假体导入的反应具有有利影响。另外，如此低含量的不良杂质不仅显著改变腐蚀速率和腐蚀均一度,而且改变了所研究的镁材料的腐蚀产物组成本发明人观测到坚固的表面层而不是通常的絮状分解产品(氢氧化物，氯化物)。该层是保护性的并且额外降低腐蚀速率。X射线衍射分析显示该层中存在新化合物，该新化合物先前在早先的镁材料腐蚀研究中并未观测到。该新化合物具有正交晶格，其参数为 a = 5. 864A, b = 2. 353A, c = 4. 206A。本发明的一个实施方案提供医疗可生物降解内置假体，其至少部分由包含超纯镁的构筑材料形成。本发明的一个实施方案提供医疗可生物降解内置假体，其至少部分由包含超纯镁与一或多种超纯合金元素之合金的构筑材料形成。本发明的另一实施方案提供制造医疗可生物降解内置假体用构筑材料的方法，包括以下步骤使超纯镁与一或多种超纯合金元素结合形成合金。如本发明所用的超纯镁优选纯度为至少99.998 % (w/w)。该纯度指的是与所述超纯镁的总金属含量相比之下的镁量。优选地，超纯镁含有受控量的选自铁、钴、镍和铜的杂质，且所述杂质各自的含量等于或少于0. 0002% (w/w)、优选为0. 0002% 0 % (w/w)、更优选为0. 0002% 0. 000002 % (w/w)。换言之，超纯镁的杂质含有0. 0002 % (w/w)或更少的铁、优选 0. 0002 % 0 % (w/w)、更优选 0. 0002 % 0. 000002 % (w/w)铁；0. 0002 %(w/w)或更少的钴、优选 0. 0002 % 0 % (w/w)、更优选 0. 0002 % 0. 000002 % (w/w)钴；0. 0002 % (w/w)或更少的镍、优选 0. 0002 % 0 % (w/w)、更优选 0. 0002 % 0. 000002% (w/w)镍；和 0. 0002 % (w/w)或更少的铜、优选 0.0002 % 0 % (w/w)、更优选 0. 0002% 0.000002 % (w/w)铜，作为杂质。此外，所述超纯镁可能不包含浓度高于0.0001 wt%的对生命体(例如人或动物体)有害的杂质，诸如Ag、Al、As、Be、Cd、Cr、Hg、Sr、Th、Zn等。杂质指的是与所述超纯镁的总金属含量相比之下的金属杂质量。优选地，超纯镁兼具上文指明的纯度和杂质含量。合金中所存在的每一超纯合金元素优选纯度为至少99. 99 % (w/w)。该纯度指的是与所述超纯合金元素的总金属含量相比之下的合金元素量。优选地，每一超纯合金元素含有选自铁、钴、镍和铜的杂质，且所述杂质各自的含量不超过0. 00025% (w/w)、优选为0. 00025% 0. 00002 % (w/w)。换言之，超纯合金元素中的杂质包括至多0. 00025 % (w/w)的铁，优选0. 00025 % 0 % (w/w)、优选 0. 0002 % 0 % (w/w)、更优选 0. 00025 % 0. 00002 % (w/w)铁，0. 0002 % (w/w)或更少；钴，优选 0. 00025 % 0 % (w/w)、优选 0. 0002 % 0 % (w/w)、更优选 0. 0002 % 0. 00002 % (w/w)钴；至多 0. 00025 % (w/w)的镍，优选 0. 00025 %
0% (w/w)、更优选 0. 00025 % 0.00002 % (w/w)镍，和至多 0. 00025 % (w/w);铜，优选
0.00025% 0 % (w/w)、更优选0. 00025 % 0. 00002 % (w/w)铜。该杂质指的是与所述超纯合金元素的总金属含量相比之下的金属杂质量。因此，当提及纯度或杂质时，仅考虑金属，也即，非金属组分诸如氧、氢、氮等未考虑在内。此外，各超纯合金元素可能不包含浓度高于0. 0005 % (w/w)的对生命体(例如人或动物体)有害的杂质，诸如Ag、Al、As、Be、Cd、Cr、Hg、Sr、Th、Zn等。该杂质指的是与所述超纯合金元素的总金属含量相比之下的金属杂质量。优选地，超纯镁兼具上文指明的纯度和杂质含量。在另一实施方案中，本发明提供可生物降解内置假体，其由包含超纯镁与一或多种超纯合金元素之合金的构筑材料形成，其中所述一或多种超纯合金元素优选选自铟、钪、钇、镓或稀土元素(RE)。在另一实施方案中，本发明提供制造可生物降解内置假体用构筑材料的方法，其中所述一或多种超纯合金元素优选选自铟、钪、钇、镓和稀土元素(RE)。当存在不止一种超纯合金元素时，可使用两或更多种稀土元素。合金中超纯合金元素的数目可为
1、2、3、4、5、6或更多种。单独或作为数种(即两或更多种)超纯合金元素之一存在的超纯钪的含量可等于0、0. 1、0. 5、I、I. 5、2、2. 5、3、3. 5、4、4. 5、5、5. 5、6、6. 5、7、7. 5、8、8. 5、9、9. 5、10、10. 5、11、
11.5、12、12. 5、13、13. 5、14、14. 5或15 % (w/w合金)，或者介于任意两个上述值间的值，优选0. I 15 %、更优选0. I 5 %。根据多个数据，钪在镁中的溶解度极限至多28 %。将至多15 %极限内的钪加入镁中，在锭料均质化之后可形成Mg-Sc固溶体。这提高合金的塑性和强度，略提高氯化钠溶液中的腐蚀速率(钪含量大于5 %时)。钪还是优良的镁锭晶粒结构改性剂。钪加入镁基合金能改善铸造特征、耐腐蚀性和/或机械强度。单独或作为数种(即两或更多种)超纯合金元素之一存在的超纯钇的含量可为O、0. 1、0. 5、1、1. 5、2、2. 5、3、3. 5、4、4. 5、5 %(w/w合金)，或者介于任意两个上述值间的值。其
含量优选为0. I 5. 0 %(w/w合金)。在室温下，钇在镁中的溶解度极限为约2 6 %。将至多4 %钇加入镁中能提高其强度，不会实质性降低Mg-Y合金的塑性和耐腐蚀性。钇还可影响对平滑肌细胞增殖的抑制(预防再狭窄)等，由此提供适用于血管假体诸如支架的治疗学功能。单独或作为数种(即两或更多种)超纯合金元素之一存在的超纯铟的含量可为O、0. 1,0. 5、1、1. 5、2、2. 5、3、3. 5、4、4. 5、5 %(w/w合金)，或者介于任意两个上述值间的值。其含量优选为0. I 5. 0 % (w/w合金)。本发明人对多组分镁合金的研究显示超纯铟的附加益处。例如，将超纯铟加入Mg-Sc-Y-RE-Zr合金系，导致在其结晶期间因钪、钇与铟之间金属间阶段的形成而发生陡然的晶粒细化。在挤出、锻造或等通道转角挤出之后，如此形成的含铟半成品具有适合于镁合金易成型性的独特特性。在室温下，该合金可在不断裂情况下承受直至90 %的拉伸形变(若干次传送)和直至30 %的滚轧形变(每一次传送)，不经中间退火。迄今为止，仅有一些二元合金Mg-Li已知具有如此高的可形变性。
腐蚀试验(浸溃)表明，当被加入Mg-Sc-Y-RE合金系时铟的附加益处；其导致腐蚀速率降低。就医疗应用而论，本合金可安全地用于例如植入物诸如支架或U形钉。有关铟化合物对人类的毒性及普通影响的数据表明，它是安全的。铟被纳入了美国食品与药物管理局的GRAS列表(公认安全)。根据本发明的一个实施方案，铟可替换为等量(w/w)镓，镓对合金特性产生与铟相似的影响。或者，镁与铟及镓的合金也是可能的。单独或作为数种(即两或更多种)超纯合金元素之一存在的超纯镓的含量可为O、0. 1,0. 5,1. 0,1. 5,2. 0,2. 5,3. 0,3. 5,4. 0,4. 5,5. 0 %(w/w 合金)，或者介于任意两个上述值间的值。其含量优选为0. I 5. 0 %(w/w合金)。铟可替换为等量(w/V)镓，镓对合金特性产生与铟相似的影响。或者，镁与铟及镓的混合物形成的合金也在本发明范围内，在这种情况下，铟及镓的含量可为 0,0. 1,0. 5,1. 0,1. 5,2. 0,2. 5,3,3. 5,4. 0,4. 5,5. 0 % (w/w 合金)，或者介于任意两个上述值间的值。其含量优选为0. I 5. 0 % (w/w合金)。单独或作为数种(即两或更多种)超纯合金元素之一存在的超纯稀土元素(RE)的含量可为 0、0. 1,0. 5,1. 0,1. 5,2. 0,2. 5,3. 0,3. 5,4. 0,4. 5,5. 0 % (w/w 合金)，或者介于任意两个上述值间的值。其含量优选为0.1 5.0 % (w/w合金)。当存在不止一种稀土元素时，稀土元素总含量可为 0,0. 1,0. 5,1. 0,1. 5,2. 0,2. 5,3. 0,3. 5,4. 0,4. 5,5. 0 % (w/w 合金)，或者介于任意两个上述值间的值，优选0 5.0 % (w/w合金)。RE优选选自镧系元素(SP，镧(La)、铈(Ce)、镨(Pr)、钕(Nd)、钷(Pm)、钐(Sm)、铕(Eu)、钆(Gd)、铽(Tb)、镝(Dy)、钦(Ho)、铒(Er)、铥(Tm)、镱(Yb)或镥(Lu))。稀土元素对镁合金特性的影响取决于它们在镁合金中的溶解度以及它们的熔点。RE在固体镁中的溶解度从几乎为零(La)至7 %(Lu)。原子序号从64 (Gd)到71 (Lu)的那族金属的熔融温度和镁中溶解度极限要高于铈族金属。使至多5 % RE与镁成合金能提高合金的强度和耐腐蚀性。此外，在初始锭料生产期间，稀土金属降低镁合金的微孔隙度。各超纯合金元素的浓度范围已指明为上述浓度范围，其任选包括0 %。这表示所指合金元素可不出现在所形成的材料中。就单组分材料而言，建议的构筑材料仅含有超纯镁。
与现有镁合金相比，所述内置假体中所含合金具有改善的如下性能组合强度，塑性，体液中高耐腐蚀性，和环境温度下高易成型性。高易成型性便于以通常的金属加工方法——挤出、锻造、滚轧、拉伸、机械加工等——来制造出某些形态。所述构筑材料可包含如下组合形式的超纯镁(Mg)或者其与一或多种超纯合金元素(Sc、Y、In、Ga、RE)的合金
-单组分材料超纯镁。
-二元合金Mg-Sc、Mg-Y、Mg-In、Mg-Ga 或 Mg-RE。
-三元合金Mg-Sc-Y、Mg-Sc-In、Mg-Sc-Ga、Mg-Sc-RE, Mg-Y-In, Mg-Y-Ga, Mg-Y-RE,Mg-In-Ga、Mg-In-RE 或 Mg-Ga-RE。-四元合金Mg-Sc-Y-In、Mg-Sc-Y-Ga, Mg-Sc-Y-Re, Mg-Sc-In-Ga、Mg-Sc-In-RE,Mg-Sc-Ga-RE, Mg-Y-In-Ga、Mg-Y-In-RE, Mg-Y-Ga-RE 或 Mg-In-Ga-RE。
-五元合金Mg-Sc-Y-In-Ga、Mg-Sc-Y-In-RE, Mg-Sc-Y-Ga-RE, Mg-Sc-In-Ga-RE 或Mg-Y-In-Ga-RE。
-六元合金Mg-Sc-Y-In-Ga-RE。根据本发明的一个方面，可生物降解内置假体至少部分由包含超纯镁的构筑材料形成。根据本发明的一个方面，可生物降解内置假体至少部分由包含如下合金的构筑材料形成Mg-Sc、Mg-Y、Mg-Sc-In、Mg-Sc-Y, Mg-Sc-Y-In 或 Mg-Sc-Y-In-RE0镁纯度(和合金元素纯度)的普遍提高导致塑性特性例如破坏伸长率、易成型性的改善，以及强度特性(YS、UTS)的些许降低。当金属的晶粒尺寸降低时，金属的强度和塑性大幅提高。流动应力(O )和晶粒尺寸(d)间的关系由Hall-Petch-Stroh方程定义
o = o (0) + k / V CJ1⑴
(其中，O (0)和k是常数)。在其他条件都相同的情况下，金属材料强度的提高与晶粒尺寸的平方根成反比。塑性对金属晶粒尺寸没有强的依从关系，不过事实上它随着晶粒尺寸降低而提高。提高的比例取决于塑性形变的执行机构。通常的(工业)金属形变加工方法能实现至少10 20微米的晶粒尺寸；该可能不足以实质性提高其强度和塑性特征。具有超细晶粒结构(UFG)的金属材料已知显示高水平的机械特征并具有较高的可形变性。但是，常难以在初始条件下(例如在锭料中)具有低塑性的材料中产生此类结构。根据本发明的一个实施方案，可生物降解内置假体至少部分由如下构筑材料形成该构筑材料的晶粒尺寸小于5微米，并且包含超纯镁或超纯镁与超纯合金元素之合金。本发明人发现，晶粒尺寸为0. I 3. 0微米的UFG结构可通过一强形变方法实现，该方法包括联合用于诸如铍和铌-钛超导合金之类非常规材料的程序热处理，反复交替进行直通挤出和沉降(它在形变期间产生高切应力分量)。发明人发现强度增加30%，塑性提高数倍[35]。还可以在材料加工期间使用强形变，也即改变材料的流向以形成切应力。随后，已将所开发的强形变方法应用于镁及其合金。为额外改善本合金的机械和腐蚀特征组合，发明的合金可以超细粒(UFG)条件使用，其中晶粒尺寸为5微米或更小。通过程序强塑性形变联合程序热处理方法，在初步锻造(挤出)的锭料中产生UFG结构。任何必需产品形态(用于实际使用)的进一步建立可根据任何已知工艺流程进行滚轧、挤出、压制成形等。用于制备本发明构筑材料的超纯镁(Mg)和各超纯合金元素(合金元素即钪、钇、铟、镓、或RE)的纯度大大高于商业纯元素的纯度。通过综合已知用以精炼各金属的方法，发明人已制得内置假体中所含的超纯镁和其合金所必需的组分，就是如Ivanov等所述利用温度梯度冷凝器进行多阶真空蒸馏[36]。专利US 5 698 158 [37]中所述纯化方法提供具有不确定锌含量的纯化镁。我们认为，在镁及其合金作为医疗可生物溶解内置假体用构筑材料的应用中，该元素是不合乎需要的。锌被列入了例如食品中含量受限制的前十位重金属。可生物降解内置假体用构筑材料中各杂质的含量通过Mattauch-Gerzog双聚焦的激光质谱分析(EMAL-2)方法来测量[38]。对于原子序数大于3的任意元素，所述高精密仪器的灵敏度为约I X 10 _ 6 % w/w。 用于可生物降解内置假体用构筑材料的合金使用已知用于制备镁基合金锭料的方法制得，例如如Lipnitsky和Morozov所述的方法[39]。一般，通过在具有高纯度氩气氛的高频感应炉中和在高纯度石墨坩埚中直接熔化超纯镁与指定元素来制得所述合金。为使所有组分完全溶解，合金被置于温度在700、710、720、730、740、750、760、770、780、790、800、810、820或830摄氏度或者温度介于任意两个上述值间范围、优选760 780摄氏度的坩埚中。如本文中定义的超纯镁或其超纯合金适用于任何可生物降解医疗器械，包括内置假体，其与生命体体液和/或组织在原位接触。内置假体的示例包括螺钉、螺栓、平板、U形钉、管状筛、支架、旋管、盘管、线路、标记或导管。这样的内置假体在本领域中是众所周知的。当内置假体例如是支架时，它可为圆筒，穿孔成带有形状呈细长孔、卵形、圆形、规则或不规则等的通道。它也可包括螺旋形卷绕或蛇形线路结构，其中线路间空间构成通道。支架也可是平面穿孔结构，接着经滚轧形成管状结构或圆筒状结构，该结构经织造、包裹、钻孔、蚀刻或切割形成通道。所述圆筒或线路可由本文中定义的结构材料形成。支架也可与移植物联合形成复合医疗器械，常称作支架移植物。可用组合物涂布支架。内置假体可能是可植入的。本发明的一个实施方案是内置假体，其至少部分由本文中定义的超纯构筑材料形成。可以理解是，本文中定义的内置假体必然含有超纯构筑材料。在现有参考文献和自己研究的基础上，(在已知镁基合金当中)本发明人挑选出至少部分由室温下具有最优机械和腐蚀特征组合的所述构筑材料形成的内置假体，作为优选实施方案。一些优选实施方案
根据一个实施方案，本发明提供可生物降解内置假体，其至少部分由如下构筑材料形成，该构筑材料包含超纯镁，或者包含超纯镁与一或多种超纯合金元素之合金。根据一个实施方案，本发明提供可生物降解内置假体，其至少部分由如下构筑材料形成，该构筑材料由超纯镁组成，或者由超纯镁与一或多种超纯合金元素之合金组成。在整篇申请中描述的限定内容也适用于上述实施方案。根据另一实施方案，本发明提供可生物降解内置假体，其至少部分由包含超纯镁或其合金的构筑材料形成，所述合金进一步包含一或多种超纯合金元素，其中所述超纯镁的纯度为至少99. 998 %(w/w),或者其中超纯镁含有选自铁、钴、镍和铜的杂质，且所述杂质各自的含量等于或少于0. 0002 % (w/w)、优选为0. 0002 % 0 % (w/w)、更优选为0. 0002% 0.000002 % (w/w)。根据另一实施方案，本发明提供可生物降解内置假体，其至少部分由包含超纯镁或其合金的构筑材料形成，所述合金进一步包含一或多种超纯合金元素，其中所述超纯镁的纯度为至少99. 998 %(w/w)，并且其中超纯镁含有选自铁、钴、镍和铜的杂质，且所述杂质各自的含量等于或少于0. 0002 % (w/w)、优选为0. 0002 % 0 % (w/w)、更优选为0. 0002% 0.000002 % (w/w)。根据另一实施方案，形成上述合金的每一超纯合金元素的纯度为至少99. 99 %(w/w)，并且含有选自铁、钴、镍和铜的杂质，且所述杂质各自的含量至多0. 00025% (w/w)、优选为 0.00025 % 0 % (w/w)、更优选为 0.00025 % 0. 00002 % (w/w)。根据另一实施方案，本发明提供医疗可生物降解内置假体，其至少部分由包含超 纯镁或其合金的构筑材料形成，所述合金进一步包含一或多种超纯合金元素，其中
-超纯镁的纯度为至少99. 998 %(w/w)，并且含有一定量的选自铁、钴、镍和铜的杂质，且所述杂质各自的含量等于或少于0. 0002 % (w/w)；
-一或多种超纯合金元素各自的纯度不低于99.99 % (w/w)，并且各自含有选自铁、钴、镍和铜的杂质，且所述杂质各自的含量至多0.00025 % (w/w)0根据另一实施方案，本发明提供可生物降解内置假体，其至少部分由包含超纯镁与一或多种超纯合金元素之合金的构筑材料形成，其中所述一或多种超纯合金元素优选选自铟、钪、钇、镓和一或多种稀土元素(RE)。根据另一实施方案，本发明提供可生物降解内置假体，其至少部分由包含超纯镁与超纯钪之合金的构筑材料形成，其中合金中超纯钪的含量为0. I 15 % (w/w)0根据另一实施方案，本发明提供可生物降解内置假体，其至少部分由包含超纯镁与超纯钇之合金的构筑材料形成，其中合金中超纯钇的含量为0. I 5 % (w/w)o根据另一实施方案，本发明提供可生物降解内置假体，其至少部分由包含超纯镁与超纯铟之合金的构筑材料形成，其中合金中超纯铟的含量为0. I 5 % (w/w)o根据另一实施方案，本发明提供可生物降解内置假体，其至少部分由包含超纯镁与超纯镓之合金的构筑材料形成，其中合金中超纯镓的含量为0. I 5 % (w/w)O根据另一实施方案，本发明提供可生物降解内置假体，其至少部分由包含超纯镁与超纯镓及超纯铟之合金的构筑材料形成，其中合金中组合的超纯镓及超纯铟的含量为0. I 5 % (w/w)。根据另一实施方案，本发明提供可生物降解内置假体，其至少部分由包含超纯镁与一或多种超纯稀土元素(RE)之合金的构筑材料形成，其中合金中超纯稀土元素(RE)的含量为0. I 5 % (RE)。根据另一实施方案，本发明提供如上所述可生物降解内置假体，其中构筑材料的晶粒尺寸小于5微米。根据另一实施方案，本发明提供医疗可生物降解内置假体，其至少部分由本文中定义的构筑材料形成。
根据另一实施方案，本发明提供可生物降解内置假体，其中所述内置假体是医疗支架。本发明的另一实施方案是医疗支架，其至少部分由本文中定义的构筑材料形成。根据另一实施方案，本发明提供可生物降解内置假体，其中所述医疗支架是药物洗脱支架用平台。本发明的另一实施方案是药物洗脱医疗支架，其至少部分由本文中定义的构筑材料形成。根据另一实施方案，本发明提供可生物降解内置假体，其中所述内置假体是医疗U形钉。本发明的另一实施方案是医疗U形钉，其至少部分由本文中定义的构筑材料形成。根据另一实施方案，本发明提供可生物降解内置假体，其中所述内置假体是医疗螺栓。本发明的另一实施方案是医疗螺栓，其至少部分由本文中定义的构筑材料形成。根据另一实施方案，本发明提供可生物降解内置假体，其中所述内置假体是医疗平板。本发明的另一实施方案是医疗平板，其至少部分由本文中定义的构筑材料形成。
根据另一实施方案，本发明提供可生物降解内置假体，其中所述内置假体是医疗盘管。本发明的另一实施方案是医疗盘管，其至少部分由本文中定义的构筑材料形成。根据另一实施方案，本发明提供可生物降解内置假体，其中所述内置假体是医疗X射线标记。本发明的另一实施方案是医疗X射线标记，其至少部分由本文中定义的构筑材料形成。根据另一实施方案，本发明提供可生物降解内置假体，其中所述内置假体是医疗导管。本发明的另一实施方案是医疗导管，其至少部分由本发明构筑材料形成。本发明的另一实施方案是医疗导管，其由本发明构筑材料形成或者包含本发明构筑材料。根据另一实施方案，本发明提供可生物降解内置假体，其中所述内置假体是医疗螺钉、管状筛、线路或旋管。本发明的另一实施方案是医疗螺钉、管状筛、线路或旋管，其至少部分由本发明构筑材料形成。根据另一实施方案，本发明提供本文中定义的构筑材料用于制造本文中定义的内置假体的用途。根据另一实施方案，本发明提供可生物降解内置假体，其中所述超纯构筑材料至少是可生物腐蚀内置假体的一部分。本发明的另一实施方案是可生物降解内置假体，其至少部分由本发明超纯构筑材料形成。所述内置假体至少部分由所述构筑材料形成；根据一个实施方案，它可能主要、实质上或完全由所述构筑材料形成。本发明的另一实施方案是本文中定义的构筑材料用于制造本文中定义的内置假体的用途。本发明的另一实施方案是本文中定义的构筑材料，亦即包含超纯镁或者包含超纯镁与一或多种超纯合金元素之合金的构筑材料。
实施例实施例I
根据现有数据，研究人员已区分三个级别的镁低纯(LP)(约99. 9 % Mg)，商业纯(CP)(约99. 95 % Mg)，和高纯(HP)(约99. 98 % Mg)。铁、铜和镍含量受如下限定内容的约束(表I)表I.不同级别镁的铁、铜、钴和镍极限浓度。


本发明涉及可生物降解可植入医疗器械，特别是内置假体，其至少部分由包含可形变超纯镁或其合金的构筑材料形成，所述合金进一步包含一或多种超纯合金元素。构筑材料具有室温高易成型性、优异的活体内耐腐蚀性、最优机械性能组合(强度、塑性)，理想地适用于可生物降解内置假体特别是支架本身以及用于其它各种技术应用。