生物降解的高分子键合Pt(IV)类抗癌药物纳米胶束及其制备方法

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专利名称

生物降解的高分子键合Pt(IV)类抗癌药物纳米胶束及其制备方法
发明者

景遐斌, 柳时, 肖海华, 胡秀丽, 郑勇辉, 黄宇彬, 齐若谷
公开日

2011年7月13日
申请日期

2011年2月22日
优先权日

2011年2月22日
申请人

中国科学院长春应用化学研究所
文档编号

A61K33/24GK102120036SQ201110042948
关键字

生物降解键合 Pt IV 高分子
权利要求

1. 一种生物降解的高分子键合Pt(IV)类抗癌药物，其特征在于，其结构可以用下式表2.如权利要求1所述的一种生物降解的高分子键合Pt(IV)类抗癌药物，其特征在于，钼在生物降解的高分子键合Pt (IV)类抗癌药物中的质量含量为5-20%3.如权利要求1所述的一种生物降解的高分子键合Pt(IV)类抗癌药物的制备方法，其特征在于包括如下步骤(1)制备聚乙二醇-b-聚酯两嵌段共聚物MPEG-b-PES-OH；(2)将共聚物MPEG-b-PES-OH的端羟基转化为端氨基，即制备聚合物MPEG_b-PES_NH2；(3)制备侧链带胺基的聚合物聚乙二醇-b-聚酯-b-聚赖氨酸(MPEG-b-PES-b-PLL)；(4)顺钼、卡钼或奥沙利钼分别与双氧水反应，获得轴向双羟基配位的四价钼配合物 Pt (IV) - (OH) 2，再与丁二酸酐、戊二酸酐、己二酸酐和邻苯二甲酸酐中的一种酸酐反应生成轴向羧酸配位的钼(IV)配合物Pt (IV) - (COOH)x, 1.0彡χ < 2.0 ；①其中，当X= 1时，轴向羧酸配位的钼(IV)配合物Pt (IV)-(COOH)x为轴向单羧酸配位的钼(IV)配合物，简写作 Pt (IV) -C00H,包括 Pt (IV) -COOH-A、Pt (IV) -C00H—B 和 Pt (IV)-C00H_C，它们分别是顺钼、卡钼和奥沙利钼与二酸酐的等摩尔反应产物，结构式如下4.如权利要求3所述的一种生物降解的高分子键合Pt(IV)类抗癌药物的制备方法，其特征在于，所述的步骤(2)如下聚乙二醇-b-聚酯与甲基磺酰氯的反应在氯仿中进行，聚乙二醇-b-聚酯的浓度(w/v) 为5%至15%，甲基磺酰氯的摩尔用量为聚乙二醇-b-聚酯的2-5倍，并加入等同于甲基磺酰氯摩尔量的三乙胺作为酸吸收剂，反应温度0°C，反应时间2至4小时；用体积比为1 2 的甲醇/乙醚混合物沉淀磺酰化产物；磺酰化产物与叠氮化钠的反应在N，N-二甲基甲酰胺(DMF)中进行，磺酰化产物浓度 (w/v) 5%至15%，叠氮化钠摩尔用量是磺酰化产物的5至20倍，在室温反应2至4天，然后蒸除溶剂，沉淀，获得带端叠氮基的聚乙二醇_b-聚酯PEG-b-PES-N3 ；带端叠氮基的聚乙二醇_b-聚酯PEG-b-PES-N3的加氢还原反应在高压釜中进行，反应介质为甲醇和四氢呋喃体积比为1 2至1 8的混合溶液，带端叠氮基的聚乙二醇-b-聚酯PEG-b-PES-N3在混合溶液中的浓度(w/v)为1 %至3 %，使用活性碳担载的Pd (OH) 2质量含量10 %的钯碳催化剂Pd (OH) 2/C，该催化剂的用量是带端叠氮基的聚乙二醇_b-聚酯 PEG-b-PES-N3质量的5%至15%，通入氢气，使氢气压力为1至3MPa，反应温度为室温至 25-50°C，反应时间8至M小时；反应结束后卸压，过滤除去催化剂，蒸发除去溶剂，再用氯仿溶解，用体积比为1 2的甲醇/乙醚混合液沉淀，获得端氨基的聚乙二醇-b-聚酯 PEG-b-PES-NH25.如权利要求3所述的一种生物降解的高分子键合Pt(IV)类抗癌药物的制备方法，其特征在于，所述的步骤(4)如下(1)把顺钼、卡钼或奥沙利钼分别与双氧水反应，获得双羟基钼(IV)配合物 Pt(IV)-(OH)2 ；(2)将步骤(1)的双羟基配位的钼(IV)配合物Pt(IV)-(OH)2与酸酐反应反应在二甲基亚砜(DMSO)中进行，钼(IV)配合物Pt (IV)-(OH)2的浓度为10_20mg/mL，酸酐与钼(IV) 配合物Pt (IV)-(OH)2的摩尔比为1.5 1至5 1，室温下，搅拌，反应时间8至对小时；反应结束后用丙酮沉析，丙酮用量是DMSO体积的5至15倍，沉析物依次用丙酮和乙醚洗涤，室温真空干燥，得到轴向羧酸配位的钼(IV)配合物Pt(IV)-(COOH)x, 1.0 ^ x< 2.0 ；所述酸酐为丁二酸酐、戊二酸酐、己二酸酐或邻苯二甲酸酐6.如权利要求3所述的一种生物降解的高分子键合Pt(IV)类抗癌药物的制备方法，其特征在于，所述的步骤(5)如下 ①用1-乙基-3-二甲氨丙基-碳二亚胺和N-羟基琥珀酰亚胺活化羧酸配位的钼(IV) 配合物Pt (IV)-(COOH) x(l. 0 < χ < 2. 0)上的自由羧基；活化反应在水体系中进行，首先配制Pt (IV) - (COOH) χ (1. 0彡χ < 2. 0)的水溶液，浓度为0. 05mM到8mM ；其次将EDC和NHS溶解在蒸馏水中，EDC和NHS的摩尔浓度相同，为ImM到IOmM ；然后将EDC和NHS的水溶液加入至丨J Pt (IV) - (COOH) χ (1. 0 彡 χ < 2. 0)的水溶液中，EDC 和 NHS 与 Pt (IV) - (COOH) χ 上的 Pt 的摩尔比分别为1 1 1至1 1 0.5，搅拌下室温反应10至30分钟，至反应混合物澄清；②活化的羧酸配位的钼(IV)配合物Pt(IV) - (COOH)X (1.0 < X < 2.0)与侧链带胺基的聚合物聚乙二醇_b-聚酯-b-聚赖氨酸MPEG-b-PES-b-PLL的键合方法如下键合在水体系中进行，首先将载体高分子MPEG-b-PES-b-PLL溶解在蒸馏水中，质量浓度为1%0 至；然后将活化的羧酸配位的钼(IV)配合物Pt (IV)-(COOH)x (1.0彡χ < 2. 0)的水溶液滴加到聚乙二醇-b_聚酯-b-聚赖氨酸MPEG-b-PES-b-PLL溶液中，羧酸配位的钼 (IV)配合物Pt (IV) - (COOH)x (1.0彡χ < 2.0)中的钼与聚乙二醇_b_聚酯_b_聚赖氨酸 MPEG-b-PES-b-PLL中氨基的摩尔比是1 1至4 1，反应混合物在室温搅拌反应12至M 小时，然后对蒸馏水透析12至M小时，除去其中未反应钼药和其它小分子杂质，最后冷冻干燥，得到一种生物降解高分子键合Pt (IV)类抗癌药物MPEG-b-PES-b-PLL-Pt (IV)7.如权利要求1所述的一种生物降解的高分子键合Pt(IV)类抗癌药物纳米胶束冻干粉的制备方法，其特征在于包括以下步骤(1)将所述的生物降解的高分子键合Pt(IV)类抗癌药物MPEG-b-PES-b-PLL-Pt (IV)溶解在DMSO中，生物降解高分子键合Pt (IV)类抗癌药物的质量/体积浓度为1%至；(2)在搅拌下向生物降解高分子键合Pt(IV)类抗癌药物溶液中滴加二次蒸馏水，水体积为溶液体积的3至10倍；(3)将所形成的胶束溶液进行透析，除去残留溶剂DMSO；(4)将除去溶剂的胶束溶液浓缩到固含量0.5至1.0%(w/v)；(5)冷冻干燥，获得生物降解高分子键合Pt(IV)类抗癌药物的纳米胶束冻干粉针剂8.如权利要求51所述的一种生物降解的高分子键合Pt (IV)类抗癌药物纳米胶束冻干粉的制备方法，其特征在于，在制备步骤G)、(5)之间增加一个步骤在浓缩到0.5%至 1.0% (w/v)的胶束溶液中添加生物降解的高分子键合Pt (IV)类抗癌药物质量的50%至 200%的增溶剂乳糖、甘露醇、水解明胶、氯化钠、葡萄糖或它们的混合物，搅拌混合均勻
技术领域

本发明涉及双亲性生物降解的高分子键合的Pt(IV)类抗癌药物纳米胶束及其制备方法，属于化学合成新药及其制剂领域
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专利名称：生物降解的高分子键合Pt(IV)类抗癌药物纳米胶束及其制备方法自从1967年人们发现顺钼有抗癌活性以来，钼类金属抗癌药物的研究和应用得到长足的发展。先后对几千个钼系列化合物进行了筛选，其中有几十个化合物进入临床研究，有几个已获批准进入市场。顺式二氯二氨合钼(II)，也称“顺钼”(Cisplatin，图1A)，是一种非细胞周期特异性抗癌药物，具有细胞毒性，能与DNA结合形成交叉键，破坏DNA的复制功能，导致细胞凋亡。临床实践证明顺钼具有较强的广谱抗癌作用，与多种抗肿瘤药具有协同作用，且无交叉耐药等特点，广泛用于卵巢癌，前列腺癌，睾丸癌，肺癌，鼻咽癌，食道癌，恶性淋巴瘤，乳腺癌等实体肿瘤的治疗。然而，顺钼的水溶性低，重度消化道反应，骨髓抑制，听神经毒性以及容易对肾脏造成不可逆损伤等限制了其治疗指数的提高。卡钼(Carboplatin)，即顺-1，1-环丁烷二羧酸二氨基合钼(图1B)，1980年由 Clear等发现。卡钼为第二代钼类抗癌药，其作用与顺钼相似，卡钼的特点主要有化学稳定性好，溶解度比顺钼高16倍；其肾毒性、胃肠道反应、耳毒性和神经毒性较轻，不需水化利尿，使用方便。卡钼可作为非小细胞肺癌、肝胚细胞瘤等5种癌症的首选治疗药物。奥沙利钼，即反式-1，2- 二氨基环己烷的钼(II)顺草酸基络合物(Platinum(II) cis-oxalatocomplex,图1C)，也是一种有效的抗肿瘤药物，药效与顺钼相同，且与顺钼无交叉耐药性，肾毒性和致吐性较低。它特别用于治疗结肠癌，但也有效地治疗胃癌，肝癌，肺癌，乳腺癌，卵巢癌，胰腺癌，食道癌和其它的癌症。尽管如此，奥沙利钼作为抗肿瘤药还存在着溶解度低，易被分解破坏，骨髓抑制和肾脏毒性等缺点。上述二价钼配合物(以下简称“钼(II)”)在化疗中已经广泛使用，临床上有一定疗效，但因为毒副作用很大，只能小剂量使用，因而疗效往往是有限的。近年研究发现，四价钼配合物(以下简称“钼(IV)”)相对于钼(II)而言，由于在竖直轴上多了两个配体，形成八面体结构，因而具有较低的反应活性，因而毒副作用很小。而某些钼(IV)进入细胞后由于细胞内的酸性环境(PH = 5)和还原环境(存在抗坏血酸，GSH，含硫醇的蛋白质等)，迅速转化为钼(II)，产生抗癌疗效。基于这一发现，人们合成了各种配体的钼(IV)，设法降低其还原电位，以便在细胞内迅速还原成钼(II)，从而形成了新一代的钼(IV)抗癌药物。其中从顺钼衍生的钼(IV)，基本结构是本发明涉及生物降解的高分子键合Pt(IV)类抗癌药物纳米胶束及其制备方法。所述的癌药物的结构式如下，生物降解高分子是三嵌段共聚物聚乙二醇-b-聚酯-b-聚赖氨酸；四价铂配合物Pt(IV)通过α，ω-二元酸与高分子载体上的聚赖氨酸嵌段上的侧氨基相连。载体没有毒性且溶于水，便于与铂(IV)配合物在水相中反应；可通过自组装形成纳米胶束剂型；铂(IV)配合物还原成铂(II)，就是顺铂、卡铂或奥沙利铂，抗癌疗效是公认的；合成容易；铂(IV)的还原电位低，便于在癌细胞内迅速还原成铂(II)发挥疗效；铂(IV)连接在高分子侧链上而不是在链端，一个高分子链可以连接多个铂(IV)，铂含量高达10-20％。

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