专利名称：作为PTPase抑制剂的取代的咪唑衍生物、组合物和使用方法相关申请的声明本申请请求35 U.S.C.§119(e)下2006年1月30日提交的美国临时申请号US 60/763,256的优先权利益，其标题为＂SubstitutedImidazole Derivatives，Compositions and Methods of Use＂。将美国临时申请号US 60/763,256披露的内容完整地引入本文作为参考。发明领域 本发明涉及取代的咪唑衍生物，组合物和使用这些化合物的治疗方法以及可以用于处理，治疗，控制或辅助治疗由蛋白磷酸酶的活性导致的疾病的组合物。 目前将蛋白质磷酸化视为对细胞信号转导的基本过程而言的关键。蛋白质磷酸化改变由此可以构成体内系统中的生理学或病理学改变。磷酸酶介导的蛋白质脱磷酸化对某些信号转导过程而言也是关键的。 磷酸酶的两种主要类型为:(a)蛋白丝氨酸/苏氨酸磷酸酶(PSTPase)，它们催化蛋白质或肽上的丝氨酸和/或苏氨酸的脱磷酸化；和(b)蛋白酪氨酸磷酸酶(PTPase)，它们催化蛋白质和/或肽上酪氨酸残基的脱磷酸化。第三类磷酸酶为双重特异性磷酸酶或DSP’s，它们具有既作为PTPase，又作为PSTPase起作用的能力。 在PTPase中存在两个重要的家族，即胞内PTPase和跨膜PTPase。胞内PTPase包括PTP1B，STEP，PTPD1，PTPD2，PTPMEG1，T-细胞PTPase，PTPH1，FAP-1/BAS，PTP1D和PTP1C。跨膜PTPase包括LAR，CD45，PTPα，PTPβ，PTPδ，PTPε，PTPζ，PTPκ，PTPμ，PTPσ，HePTP，SAP-1和PTP-U2。双重-特异性磷酸酶包括KAP，cdc25，MAPK磷酸酶，PAC-1和rVH6。 PTPase，尤其是PTP1B涉及II型糖尿病的胰岛素不敏感性特征(Kennedy，B.P.；Ramachandran，C.Biochem.Pharm.2000，60，877-883)。PTPase，特别是CD45和HePTP还涉及免疫系统功能且特别是T-细胞功能。某些PTPase，特别是TC-PTP，DEP-1，SAP-1和CDC25还涉及某些癌症。某些PTPase，特别是骨PTPase OST-PTP涉及骨质疏松症。PTPase涉及介导生长抑素对靶细胞的作用，特别是激素分泌和/或生长因子分泌。 因此，对抑制蛋白酪氨酸磷酸酶的作用的活性剂存在需求。这类活性剂可以用于治疗葡萄糖耐受不良，包括I型糖尿病和II型糖尿病，免疫功能障碍，包括AIDS，过敏性疾病，炎性疾病和自身免疫性，诸如银屑病，传染病，肥胖，癌症，涉及生长激素合成受到调节或影响生长激素产生的生长因子或细胞因子合成受到调节的疾病，或阿尔茨海默病。
发明概述 本发明提供抑制PTP1B的取代的咪唑衍生物和组合物。在一个实施方案中，本发明提供如下所示的式(I-IV)的化合物。在另一个实施方案中，本发明提供制备式(I-IV)的化合物的方法。在另一个实施方案中，本发明提供包含式(I-IV)的化合物的药物组合物。在另一个实施方案中，本发明提供使用式(I-IV)的化合物治疗人或动物病症的方法。本发明的化合物用作蛋白酪氨酸磷酸酶抑制剂且由此可以用于处理，治疗，控制和辅助治疗由PTPase活性介导的疾病。这类疾病可以包括:葡萄糖耐受不良，包括I型糖尿病和II型糖尿病，免疫功能障碍，包括AIDS，过敏性疾病，炎性疾病和自身免疫性，诸如银屑病，传染病，肥胖，癌症，涉及生长激素合成受到调节或影响生长激素产生的生长因子或细胞因子合成受到调节的疾病，或阿尔茨海默病。
详细描述 本发明的实施方案包括取代的咪唑衍生物，组合物和使用方法。本发明可以有各种实施方式。
本发明在第一个方面中提供了蛋白酪氨酸磷酸酶(PTPase)的咪唑抑制剂，它们用于处理和治疗由PTPase介导的疾病。
本发明在另一个方面中提供了式I，II，III或IV的化合物或其药学上可接受的盐，溶剂合物或前体药物:
其中 Ar1，Ar2，Ar4和Ar5独立地选自苯基，茚满基，四氢萘基，哒嗪，嘧啶，吡嗪，吡啶，哌啶，4，5-二氮杂-茚满基，5，6，7，8-四氢-噌啉和1-H-吡啶-2-酮，且 Ar3为苯基，萘，茚满基，四氢萘基，哒嗪，嘧啶，吡嗪，吡啶，哌啶，4，5-二氮杂-茚满基或5，6，7，8-四氢-噌啉， 其中 Ar1，Ar2，Ar3和Ar4各自任选被独立地选自的基团取代1-4次Rb，且 Ar5任选被选自Ra的基团取代1-4次； V为C，W为C，X为N，Y为C，Z为N， 此时边b，c和e为单键且边a和d为双键；或 V为C，W为N，X为C，Y为N，Z为C， 此时边a，c和d为单键且边b和e为双键；或 V为C，W为N，X为C，Y为C，Z为N， 此时边a，b和d为单键且边c和e为双键； L1为-T1-L3-T2-， 其中 L3为直接键，-C1-10亚烷基，-C2-10亚烯基或-C2-10亚炔基； T1和T2独立地选自:直接键，-CH2-，-O-，-N(R16)-，-C(O)-，-CON(R16)-，-N(R16)C(O)-，-N(R16)CON(R17)-，-N(R16)C(O)O-，-OC(O)N(R16)-，-N(R16)SO2-，-SO2N(R16)-，-C(O)-O-，-O-C(O)-，-S-，-S(O)-，-S(O)2-，-N(R16)SO2N(R17)-，-N＝N-和-N(R16)-N(R17)-； 其中 R16和R17独立地选自:-氢，-C1-10烷基，-芳基，-亚芳基-C1-10烷基和-C1-10亚烷基-芳基，其中烷基和芳基任选被Rc取代； L2选自:-CH(R18)-CH(R19)-，-N(R18)C(O)-，-N(R18)-，-N(R18)S(O)2-，-C(O)N(R18)-，-S(O)2N(R18)，(反式)-C(R18)＝C(R19)-，(顺式)-C(R18)＝C(R19)-，-C≡C-，-C(O)-，-O-，-C1-5亚烷基-O-，O-C1-5亚烷基，-(CH2)r-，1，1环烷基亚甲基或直接键， 其中 R18和R19独立地选自:-氢，-C1-10烷基，-芳基，-亚芳基-C1-10烷基和-C1-10亚烷基-芳基，其中烷基和芳基任选被Rc取代； L4选自:直接键和-CH2-， R1，R2，R3，R4和R5独立地选自:氢和Rb， R6选自氢和Rb， R11选自Rb， G为
其中 a)D为C(R7)(R8)，且 E为C(R7)或N， 此时边f为单键，或 b)D为C(R7)，且 E为C， 此时边f为双键， 其中 R7和R8独立地选自:卤素，羟基，氨基，氰基，硝基，羧基，-SO3H，Rf和Rg； 或
其中 a)D为C(R7)，且 E为C(R7)(R8)或N(R9)， 此时边f为单键，或 b)D为C，且 E为C(R7)或N， 此时边f为双键， 其中 R7和R8独立地选自:卤素，羟基，氨基，氰基，硝基，羧基，-SO3H，Rf和Rg；且 R9为Rd， M为氢或选自Na+，K+和其它药学上可接受的抗衡离子的抗衡离子； Ra为 a)-环烷基， b)-氰基， c)-ORd， d)-NO2， e)-卤素， f)-S(O)mC2-10烷基， g)-SRd， h)-S(O)2ORd， i)-S(O)mNRdRe， j)-NRdS(O)mRe， k)-NRdRe， l)-O(CRfRg)nNRdRe， m)-C(O)Rd， n)-CO2Rd， o)-CO2(CRfRg)nCONRdRe， p)-OC(O)Rd， q)-C(O)NRdRe， r)-NRdC(O)Re， s)-OC(O)NRdRe， t)-NRdC(O)ORe， u)-NRdC(O)NRdRe， v)-CF3， w)-OCF3， x)-C1-10烷基， y)-C2-10烯基， z)-C2-10炔基， aa)-C1-10亚烷基-芳基， bb)-C1-10亚烷基-杂芳基， cc)-杂芳基， dd)-C(Rf)＝C(Rg)-Rf，或 ee)-C≡C-Rf， 其中烷基，烯基，炔基，芳基，杂芳基和环烷基任选被独立地选自Rc的基团取代1-4次； Rb为 a)-环烷基， b)-氰基， c)-ORd， d)-NO2， e)-卤素， f)-S(O)mRd， g)-SRd， h)-S(O)2ORd， i)-S(O)mNRdRe， j)-NRdS(O)mRe， k)-NRdRe， l)-O(CRfRg)nNRdRe， m)-C(O)Rd， n)-CO2Rd， o)-CO2(CRfRg)nCONRdRe， p)-OC(O)Rd， q)-C(O)NRdRe， r)-NRdC(O)Re， s)-OC(O)NRdRe， t)-NRdC(O)ORe， u)-NRdC(O)NRdRe， v)-CF3， w)-OCF3， x)-C1-10烷基， y)-C2-10烯基， z)-C2-10炔基， aa)-C1-10亚烷基-芳基， bb)-C1-10亚烷基-杂芳基， cc)-杂芳基， dd)-C(Rf)＝C(Rg)-Rf，或 ee)-C≡C-Rf， 其中烷基，烯基，炔基，芳基，杂芳基和环烷基任选被独立地选自Rc的基团取代1-4次； Rc为 a)-卤素， b)-氨基， c)-羧基， d)-C1-4烷基， e)-O-C1-4烷基， f)-环烷基， g)-O-环烷基， h)-芳基， i)-C1-4亚烷基-芳基， j)-羟基， k)-CF3， l)-O-芳基， m)-杂芳基， n)-杂芳基-C1-10烷基， o)杂环基， p)-CO2-C1-10烷基，或 q)-CO2-C1-10烷基-芳基， Rd和Re独立地选自氢，C1-10烷基，C2-10烯基，C2-10炔基，环烷基，-C1-10亚烷基-环烷基，芳基，杂环基，其中烷基，烯基，炔基，环烷基，芳基，杂环基任选被独立地选自Rc的1-4个取代基取代；或Rd和Re与连接它们的原子一起构成5-7个成员的杂环，该杂环包含0-2个额外的独立地选自氧，硫和氮的杂原子并且任选被Rc取代1-3次并且其中该杂环上的1或2个碳原子可以被氧化， Rf和Rg独立地选自氢，C1-10烷基，环烷基，-C1-10亚烷基-环烷基和芳基，其中烷基，环烷基和芳基任选被独立地选自Rc的1-4个取代基取代；或Rf和Rg与连接它们的原子一起构成5-7个成员的环，该环包含0-2个独立地选自氧，硫和氮的杂原子并且任选被Rc取代1-3次并且其中该杂环上的1或2个碳原子可以被氧化； m为1-2的整数， n为1-10的整数， q为1-2的整数， r为1-5的整数，和 s为0-3的整数。
在一个实施方案中，M为氢或选自钠(Na+)，钾(K+)，铵，吗啉鎓，钡，钙盐的抗衡离子。在另一个实施方案中，M为氢。在另一个实施方案中，M选自:氢，钠和钾。在另一个实施方案中，M选自:钠和钾。
在另一个实施方案中，本发明提供了具有下式的式I，II，III或IV的化合物:
其中 V为C，W为C-R6，X为N，Y为C，Z为N， 此时边b，c和e为单键且边a和d为双键；或 V为C，W为N，X为C，Y为N，Z为C-R6， 此时边a，c和d为单键且边b和e为双键；或 V为C，W为N-R6，X为C，Y为C，Z为N， 此时边a，b和d为单键且边c和e为双键； R6选自氢和Rb。
在另一个实施方案中，本发明提供了具有下式的式I，II，III或IV的化合物:
其中 V为C，W为N，X为C，Y为N-R6，Z为C， 且边a，c和d为单键且边b和e为双键；且 R6选自氢和Rb。
在另一个实施方案中，Ar1和Ar4独立地选自:苯基-1，4-基，哒嗪-3，6-基，嘧啶-2，5-基和吡嗪-2，5-基。
在另一个实施方案中，Ar1，Ar2，Ar4和Ar5独立地选自苯基和哒嗪。
在另一个实施方案中，Ar1和Ar2之一为苯基且另一个为哒嗪。
在另一个实施方案中，Ar1和Ar2各自均为苯基或哒嗪。
在另一个实施方案中，Ar2为苯基和Ar1为哒嗪-3，6-基。
在另一个实施方案中，Ar1为苯基-1，4-基且Ar2为哒嗪-3-基。
在另一个实施方案中，Ar4和Ar5之一为苯基且另一个为哒嗪。
在另一个实施方案中，Ar4和Ar5各自均为苯基或哒嗪。
在另一个实施方案中，Ar5为苯基和Ar4为哒嗪-3，6-基。
在另一个实施方案中，Ar4为苯基-1，4-基且Ar5为哒嗪-3-基。
在另一个实施方案中，Ar3为苯基且被卤素取代。
在另一个实施方案中，Ar2，Ar3和Ar5被至少一种亲脂性基团取代。
在一个实施方案中，该化合物具有式Ia。在另一个实施方案中，该化合物具有式IIa。在另一个实施方案中，该化合物具有式IIIa。在另一个实方案中，该化合物具有式IVa。
在一个实施方案中，如果该化合物具有式Ia，IIa，IIIa或IVa，那么V为C，W为C-R6，X为N，Y为C，Z为N，边b，c和e为单键且边a和d为双键。
在另一个实施方案中，如果该化合物具有式Ia，IIa，IIIa或IVa，那么V为C，W为N，X为C，Y为N，Z为C-R6且边a，c和d为单键且边b和e为双键。
在另一个实施方案中，如果该化合物具有式Ia，IIa，IIIa或IVa，那么V为C，W为N-R6，X为C，Y为C，Z为N且边a，b和d为单键且边c和e为双键。
在另一个实施方案中，R6选自氢和C1-4烷基。
在另一个实施方案中，如果该化合物具有式Ia，IIa，IIIa或IVa，那么V为C，W为N，X为C，Y为N，Z为C-R6且边a，c和d为单键且边b和e为双键和R6选自氢和C1-10烷基。
在另一个实施方案中，L1为-T1-L3-T2-，其中L3，T1和T2为直接键。
在另一个实施方案中，L1为-T1-L3-T2-，其中T1和T2为直接键且L3为-CH2-。
在另一个实施方案中，L1为-T1-L3-T2-，其中L3为直接键或C1-10亚烷基，T1为直接键且T2选自-O-，-N(R16)-，-C(O)-，-CON(R16)-，-N(R17)C(O)-，-N(R6)CON(R16)-，-N(R16)C(O)O-，-OC(O)N(R16)-，-N(R16)SO2-，-SO2N(R16)-，-C(O)-O-，-O-C(O)-，-S-，-S(O)-，-S(O)2-和-N(R16)SO2N(R17)-。
在另一个实施方案中，L1为-T1-L3-T2-，其中L3为直接键或C1-10亚烷基，T2为直接键且T1选自-O-，-N(R16)-，-C(O)-，-CON(R16)-，-N(R17)C(O)-，-N(R6)CON(R16)-，-N(R16)C(O)O-，-OC(O)N(R16)-，-N(R16)SO2-，-SO2N(R16)-，-C(O)-O-，-O-C(O)-，-S-，-S(O)-，-S(O)2-和-N(R16)SO2N(R17)-。
在另一个实施方案中，L2选自-CH2-或-CH2-O-。在另一个实施方案中，L2为-CH2-。在另一个实施方案中，L4为-CH2-。
在一个实施方案中，R1，R2，R3，R4和R5独立地选自: a)-氢； b)-氟； c)-氯； d)三氟甲基； e)三氟甲氧基； f)-SO2-C1-6烷基； g)-氰基； h)-硝基；和 i)-苯基。
在另一个实施方案中，R1，R2，R3，R4和R5中的至少一个不为氢。在另一个实施方案中，R1，R2，R3，R4和R5独立地选自氢，氟和氯，其中R1，R2，R3，R4和R5中的至少一个不为氢。在另一个实施方案中，R1和R3为氯或氟且R2，R4和R5为氢。
在一个实施方案中，s为1-3的整数且R11独立地选自:甲基，甲氧基，氯，氟，硝基，氰基，羟基，三氟甲基，三氟甲氧基，-SO2-CH3，-SO2-CF3，-NHSO2-CH3，-NHSO2-CF3和环丙基。在另一个实施方案中，s为0。
在一个实施方案中，G为
其中 a)q为2，D为C(R7)(R8)，E为C(R7)或N，此时边f为单键，或 b)q为2，D为C(R7)，E为C，此时边f为双键。
在另一个实施方案中，R7和R8选自:氢和C1-4烷基。
在另一个实施方案中，G为
其中 q为2，D为C(R7)(R8)，E为N且边f为单键。
在另一个实施方案中，R7和R8选自:氢和C1-4烷基。
在另一个实施方案中，G为
其中 a)q为2，D为C(R7)，E为C(R7)(R8)或N(R9)，此时边f为单键，或 b)q为2，D为C，E为C(R7)或N，此时边f为双键。
在另一个实施方案中，R7，R8和R9选自:氢和C1-4烷基。
在一个实施方案中，其中该化合物具有式IV，Ar3为萘基-2-基且在6位上被选自Rb的基团取代，并且可以进一步任选被1-2个独立地选自Rb的基团取代。
在另一个实施方案中，其中该化合物具有式IV，Ar3为苯基且在4位上被选自-C(Rf)＝C(Rg)-Rf和-C≡C-Rf的基团取代，并且可以进一步任选被1-2个独立地选自Rb的基团取代。
在一个实施方案中，其中该化合物具有式II或III，Ar2被1-3个独立地选自Rb的基团取代。
在一个实施方案中，其中该化合物具有式I，Ar5被1-3个独立地选自Ra的基团取代。
在另一个实施方案中，Ar1和Ar4未被取代并且Ar2，Ar3和Ar5各自被1-3个独立地选自如下的基团取代: -C1-10烷基， -环烷基， -杂环基， -三氟烷基， -卤素， -硝基， -羧基， -CO2-C1-10烷基， -C1-10亚烷基-CO2-C1-10烷基， -C2-10亚烯基-CO2-C1-10烷基， -C1-10亚烷基-CO2H， -C2-10亚烯基-CO2H， -O-C1-10亚烷基-C(O)NH-C1-10烷基， -C(O)-C1-10烷基， -C(O)NH-C1-10烷基， -O-杂环基， -O-C1-10烷基， -O-C1-10卤代烷基， -O-C1-10全卤代烷基， -O-环烷基， -O-苯基， -羟基， -O-C1-10亚烷基-环烷基， -O-C1-10亚烷基-苯基， -S-杂环基， -S-C1-10烷基， -S-C1-10卤代烷基， -S-C1-10全卤代烷基， -S-环烷基， -S-苯基， -S-C1-10亚烷基-环烷基， -S-C1-10亚烷基-苯基， -C1-10亚烷基-环烷基， -C1-10亚烷基-苯基， -氨基， -NH(C1-10烷基)， -N(C1-10烷基)2， -N(C1-10烷基)(C1-10亚烷基-环烷基)， -NHCO2-C1-10烷基， -NH(C1-10亚烷基-环烷基)， -S(O)2-C2-10烷基， -SO2-环烷基， -SO2-C1-10亚烷基-环烷基， -S(O)-C1-10烷基， -S(O)-环烷基，和 -S(O)-C1-10亚烷基-环烷基， 其中烷基，烯基，芳基，杂芳基和环烷基任选被独立地选自Rc的基团取代1-4次。
在另一个实施方案中，Ar1和Ar4未被取代并且Ar2，Ar3和Ar5各自被1-3个独立地选自如下的基团取代: -C1-10烷基， -环烷基， -杂环基， -三氟烷基， -卤素， -硝基， -CO2-C1-10烷基， -C1-10亚烷基-CO2-C1-10烷基， -C2-10亚烯基-CO2-C1-10烷基， -O-C1-10亚烷基-C(O)NH-C1-10烷基， -C(O)-C1-10烷基， -C(O)NH-C1-10烷基， -O-杂环基， -O-C1-10烷基， -O-C1-10卤代烷基， -O-C1-10全卤代烷基， -O-环烷基， -O-苯基， -O-C1-10亚烷基-环烷基， -O-C1-10亚烷基-苯基， -S-杂环基， -S-C1-10烷基， -S-C1-10卤代烷基， -S-C1-10全卤代烷基， -S-环烷基， -S-苯基， -S-C1-10亚烷基-环烷基， -S-C1-10亚烷基-苯基， -C1-10亚烷基-环烷基， -C1-10亚烷基-苯基， -NH(C1-10烷基)， -N(C1-10烷基)2， -N(C1-10烷基)(C1-10亚烷基-环烷基)， -NHCO2-C1-10烷基， -NH(C1-10亚烷基-环烷基)， -S(O)2-C2-10烷基， -SO2-环烷基， -SO2-C1-10亚烷基-环烷基， -S(O)-C1-10烷基， -S(O)-环烷基，和 -S(O)-C1-10亚烷基-环烷基。
在另一个实施方案中，Ar1和Ar4未被取代并且Ar2，Ar3和Ar5各自被1-3个独立地选自如下的基团取代: -C1-10烷基， -环烷基， -三氟烷基， -卤素， -CO2-C1-10烷基， -C1-10亚烷基-CO2-C1-10烷基， -C2-10亚烯基-CO2-C1-10烷基， -O-C1-10亚烷基-C(O)NH-C1-10烷基， -C(O)-C1-10烷基， -O-C1-10烷基， -O-C1-10卤代烷基， -O-C1-10全卤代烷基， -O-环烷基， -O-苯基， -O-C1-10亚烷基-环烷基， -O-C1-10亚烷基-苯基， -S-C1-10烷基， -S-C1-10卤代烷基， -S-C1-10全卤代烷基， -S-环烷基， -S-苯基， -S-C1-10亚烷基-环烷基， -S-C1-10亚烷基-苯基， -C1-10亚烷基-环烷基， -C1-10亚烷基-苯基， -S(O)2-C2-10烷基， -SO2-环烷基， -SO2-C1-10亚烷基-环烷基， -S(O)-C1-10烷基， -S(O)-环烷基，和 -S(O)-C1-10亚烷基-环烷基。
在另一个实施方案中，Ar1和Ar4未被取代并且Ar2，Ar3和Ar5各自被1-3个独立地选自如下的基团取代: 吗啉-4-基， 哌啶-4-基， 哌啶-1-基， 4-哌啶基-氧基， 3-哌啶基-氧基， 2-氧代-哌啶-1-基， 3-氧代-哌啶-1-基， [1-(C1-10烷基磺酰基)-哌啶-4-基]-氧基， [1-(C1-10烷氧羰基)-哌啶-4-基]-氧基， [1-(C1-10烷氧羰基)-哌啶-3-基]-氧基， 哌嗪-1-基， 4-(C1-10烷基)-哌嗪-1-基， 2-氧代-哌嗪-4-基， 1-C1-10烷基-2-氧代-哌嗪-4-基， 1-环烷基-2-氧代-哌嗪-4-基， 4-四氢吡喃氧基， 3-四氢呋喃氧基， 4-(C1-10烷氧羰基)哌嗪-1-基， 吡咯烷-1-基， 3-苯基-吡咯烷-1-基， 3-环烷基-吡咯烷-1-基， [1-(C1-10烷氧羰基)-吡咯烷-3-基]-氧基， 2-苯硫基氧基(thiophenyloxy)， 2-噻唑基氧基， (1，2，4-噁二唑-3-基)-氧基， (1-甲基-咪唑-2-基)-氧基，和 (咪唑-2-基)-C1-10烷氧基， 其中烷基，苯基，环烷基，吗啉，哌啶，哌嗪，环烷基，四氢吡喃，四氢呋喃，吡咯烷，噻唑，咪唑任选被独立地选自Rc的基团取代1-4次。
在另一个实施方案中，如果该化合物具有式Ia，IIa，IIIa或IVa，那么 Ar1，Ar2，Ar4和Ar5独立地选自苯基和哒嗪， L1为直接键或-CH2-， L2为-CH2-， L4为-CH2-， V为C，W为N，X为C，Y为N，Z为C-R6且边a，c和d为单键且边b和e为双键，且 G为
其中 q为2，D为C(R7)(R8)，E为N且边f为单键。
在另一个实施方案中，Ar1和Ar4未被取代，并且Ar2，Ar3和Ar5被至少一种选自如下的基团取代:甲基，乙基，丙基，丁基，戊基，己基，1-乙基-丙基，1-丙基-丁基，3，3-二甲基-丁基，4-甲基-戊基，4，4-二甲基-戊基，1-(3，3-二甲基-丁基)-4，4-二甲基-戊基，异丁基，异丙基，仲-丁基，叔-丁基，三氟甲基，4，4，4-三氟丁氧基，甲氧基，乙氧基，丙氧基，丁氧基，戊氧基，己氧基，异丁氧基，异丙氧基，叔-丁氧基，2-苯乙氧基，2，2-二甲基丙氧基，3-甲基-丁氧基，3，3-二甲基-丁氧基，3′-苯乙氧基，2-环己基-乙磺酰基，3，3-二甲基-丁烷-1-磺酰基，环己烷磺酰基，环己基甲磺酰基，环己基甲基磺酰基，2-环己基-乙亚磺酰基，3，3-二甲基-丁烷-1-亚磺酰基，环己基甲基亚磺酰基，2-环己基-乙基硫烷基(sulfanyl)，3，3-二甲基-丁基硫烷基，苯乙基硫烷基，环己基甲基硫烷基，环戊基，环己基，环戊氧基，环己氧基，环戊基甲基，环己基甲基，2-环戊基乙基，2-环己基乙基，环戊基甲氧基，环己基甲氧基，2-环戊基乙氧基，2-环己基乙氧基，2-环己基-乙烯基，3-乙基-环丁基，氨基，丁基氨基，二乙氨基，双-(3，3-二甲基-丁基)-氨基，环己基甲基-氨基，环己基甲基-乙基-氨基，3-苯基-吡咯烷-1-基，环己基-吡咯烷-1-基，哌啶-1-基，哌啶-2-酮-1-基，哌嗪-1-基，哌嗪-2-酮-1-基，哌嗪-2-酮-4-基，哌嗪-1-甲酸2，2-二甲基-丙酯，1-环己基-哌嗪-2-酮-4-基，1-乙基-哌嗪-2-酮-4-基，1-异丙基-哌嗪-2-酮-4-基，1-甲基-哌嗪-2-酮-4-基，4-甲基-哌嗪-1-基，氯，氟，硝基，苯基，丙酰基，羧基，羧基甲基和吗啉-4-基。
在另一个实施方案中，Ar1和Ar4未被取代，并且Ar2，Ar3和Ar5被至少一种选自如下的基团取代:甲基，乙基，丙基，丁基，戊基，己基，1-乙基-丙基，1-丙基-丁基，3，3-二甲基-丁基，4-甲基-戊基，4，4-二甲基-戊基，1-(3，3-二甲基-丁基)-4，4-二甲基-戊基，异丁基，异丙基，仲-丁基，叔-丁基，三氟甲基，4，4，4-三氟丁氧基，甲氧基，乙氧基，丙氧基，丁氧基，戊氧基，己氧基，异丁氧基，异丙氧基，叔-丁氧基，2-苯乙氧基，2，2-二甲基丙氧基，3-甲基-丁氧基，3，3-二甲基-丁氧基，3′-苯乙氧基，2-环己基-乙磺酰基，3，3-二甲基-丁烷-1-磺酰基，环己烷磺酰基，环己基甲磺酰基，环己基甲基磺酰基，2-环己基-乙亚磺酰基，3，3-二甲基-丁烷-1-亚磺酰基，环己基甲基亚磺酰基，2-环己基-乙基硫烷基，3，3-二甲基-丁基硫烷基，苯乙基硫烷基，环己基甲基硫烷基，环戊基，环己基，环戊氧基，环己氧基，环戊基甲基，环己基甲基，2-环戊基乙基，2-环己基乙基，环戊基甲氧基，环己基甲氧基，2-环戊基乙氧基，2-环己基乙氧基，2-环己基-乙烯基，3-乙基-环丁基，氯，氟和苯基。
在另一个实施方案中，本发明提供了具有下式的式IIa的化合物:
其中 V为C，W为C-R6，X为N，Y为C，Z为N， 此时边b，c和e为单键且边a和d为双键；或 V为C，W为N，X为C，Y为N，Z为C-R6， 此时边a，c和d为单键且边b和e为双键；或 V为C，W为N-R6，X为C，Y为C，Z为N， 此时边a，b和d为单键且边c和e为双键； 其中R6为氢或Rb， D1为C-R21且D2为C-R22或D1和D2为N； D3为C-R23且D4为C-R24或D3和D4为N； L1为-T1-L3-T2-， 其中 L3为直接键，-C1-10亚烷基，-C2-10亚烯基或-C2-10亚炔基； T1和T2独立地选自:直接键，-CH2-，-O-，-N(R16)-，-C(O)-，-CON(R16)-，-N(R16)C(O)-，-N(R16)CON(R17)-，-N(R16)C(O)O-，-OC(O)N(R16)-，-N(R16)SO2-，-SO2N(R16)-，-C(O)-O-，-O-C(O)-，-S-，-S(O)-，-S(O)2-，-N(R16)SO2N(R17)-，-N＝N-或-N(R16)-N(R17)-； 其中 R16和R17独立地选自:-氢，-C1-10烷基，-芳基，-亚芳基-C1-10烷基或-C1-10亚烷基-芳基，其中烷基和芳基任选被Rc取代； L2选自:-CH(R18)-CH(R19)-，-N(R18)C(O)-，-N(R18)-，-N(R18)S(O)2-，-C(O)N(R18)-，-S(O)2N(R18)，(反式)-C(R18)＝C(R19)-，(顺式)-C(R18)＝C(R19)-，-C≡C-，-C(O)-，-O-，-亚烷基-O-，-亚烷基-O-，-(CH2)r-，1，1环烷基亚甲基或直接键， 其中 R18和R19独立地选自:-氢，-C1-10烷基，-芳基，-亚芳基-C1-10烷基或-C1-10亚烷基-芳基，其中烷基和芳基任选被Rc取代； R1，R2，R3，R4和R5独立地选自:氢和Rb； R11选自Rb； R20，R21，R22，R23，R24，R25，R26和R27独立地选自:氢和Rb； G为
其中 a)D为C(R7)(R8)，E为C(R7)或N，此时边f为单键，或 b)D为C(R7)，E为C，此时边f为双键， 其中 R7和R8独立地选自:卤素，羟基，氨基，氰基，硝基，羧基，-SO3H，-Rf和Rg； 或
其中 a)D为C(R7)，E为C(R7)(R8)或N(R9)，此时边f为单键，或 b)D为C，E为C(R7)或N，此时边f为双键， 其中 R7和R8独立地选自:卤素，羟基，氨基，氰基，硝基，羧基，-SO3H，Rf和Rg；且 R9为Rd； M为氢或选自Na+，K+和其它药学上可接受的抗衡离子的抗衡离子； Rb为 a)-环烷基， b)-氰基， c)-ORd， d)-NO2， e)-卤素， f)-S(O)mRd， g)-SRd， h)-S(O)2ORd， i)-S(O)mNRdRe， j)-NRdS(O)mRe， k)-NRdRe， l)-O(CRfRg)nNRdRe， m)-C(O)Rd， n)-CO2Rd， o)-CO2(CRfRg)nCONRdRe， p)-OC(O)Rd， q)-C(O)NRdRe， r)-NRdC(O)Re， s)-OC(O)NRdRe， t)-NRdC(O)ORe， u)-NRdC(O)NRdRe， v)-CF3， w)-OCF3， x)-C1-10烷基， y)-C2-10烯基， z)-C2-10炔基， aa)-C1-10亚烷基-芳基， bb)-C1-10亚烷基-杂芳基， cc)-杂芳基， dd)-C(Rf)＝C(Rg)-Rf，或 ee)-C≡C-Rf， 其中烷基，烯基，炔基，芳基，杂芳基和环烷基任选被独立地选自Rc的基团取代1-4次； Rc为 a)-卤素， b)-氨基， c)-羧基， d)-C1-4烷基， e)-O-C1-4烷基， f)-环烷基， g)-O-环烷基， h)-芳基， i)-C1-4亚烷基-芳基， j)-羟基， k)-CF3， l)-O-芳基， m)-杂芳基， n)-杂芳基-C1-10烷基， o)杂环基， p)-CO2-C1-10烷基，或 q)-CO2-C1-10烷基-芳基， Rd和Re独立地选自氢，C1-10烷基，C2-10烯基，C2-10炔基，环烷基，-C1-10亚烷基-环烷基，芳基，杂环基，其中烷基，烯基，炔基，环烷基，芳基，杂环基任选被独立地选自Rc的1-4个取代基取代；或Rd和Re与连接它们的原子一起构成5-7个成员的杂环，该杂环包含0-2个额外的独立地选自氧，硫和氮的杂原子并且任选被Rc取代1-3次并且其中该杂环上的1或2个碳原子可以被氧化， Rf和Rg独立地选自氢，C1-10烷基，环烷基，-C1-10亚烷基-环烷基和芳基，其中烷基，环烷基和芳基任选被独立地选自Rc的1-4个取代基取代；或Rf和Rg与连接它们的原子一起构成5-7个成员的环，该环包含0-2个独立地选自氧，硫和氮的杂原子并且任选被Rc取代1-3次并且其中该杂环上的1或2个碳原子可以被氧化； m为1-2的整数， n为1-10的整数， q为1-2的整数， r为1-5的整数， s为0-3的整数。
在式(IIc)化合物的一个实施方案中，L1为-T1-L3-T2-，其中L3，T1和T2为直接键。在另一个实施方案中，L1为-T1-L3-T2-，其中T1和T2为直接键且L3为-CH2-。在另一个实施方案中，L1为-T1-L3-T2-，其中L3为直接键或亚烷基，T1为直接键且T2选自-O-，-N(R16)-，-C(O)-，-CON(R16)-，-N(R17)C(O)-，-N(R6)CON(R16)-，-N(R16)C(O)O-，-OC(O)N(R16)-，-N(R16)SO2-，-SO2N(R16)-，-C(O)-O-，-O-C(O)-，-S-，-S(O)-，-S(O)2-和-N(R16)SO2N(R17)-。在另一个实施方案中，L1为-T1-L3-T2-，其中L3为直接键或亚烷基，T2为直接键且T1选自-O-，-N(R16)-，-C(O)-，-CON(R16)-，-N(R17)C(O)-，-N(R6)CON(R16)-，-N(R16)C(O)O-，-OC(O)N(R16)-，-N(R16)SO2-，-SO2N(R16)-，-C(O)-O-，-O-C(O)-，-S-，-S(O)-，-S(O)2-和-N(R16)SO2N(R17)-。
在式(IIc)化合物的另一个实施方案中，L2选自-CH2-或-CH2-O-。在另一个实施方案中，L2为-CH2-。
在式(IIc)化合物的另一个实施方案中，R1，R2，R3，R4和R5独立地选自: a)-氢； b)-氟； c)-氯； d)三氟甲基； e)三氟甲氧基； f)-SO2-C1-6烷基； g)-氰基； h)-硝基；和 i)-苯基。
在另一个实施方案中，R1，R2，R3，R4和R5中的至少一个不为氢。在另一个实施方案中，R1，R2，R3，R4和R5独立地选自:氢，氟和氯，其中R1，R2，R3，R4和R5中的至少一个不为氢。在另一个实施方案中，R1和R3为氯或氟且R2，R4和R5为氢。
在式(IIc)化合物的另一个实施方案中，s为1-3的整数且R11独立地选自:甲基，甲氧基，氯，氟，硝基，氰基，羟基，三氟甲基，三氟甲氧基，-SO2-CH3，-SO2-CF3，-NHSO2-CH3，-NHSO2-CF3和环丙基。在另一个实施方案中，s为0。
在式(IIc)化合物的另一个实施方案中，R20，R21和R22为氢且R23-R27中的一个或多个独立地选自: -C1-10烷基， -环烷基， -杂环基， -三氟烷基， -卤素， -硝基， -羧基， -CO2-C1-10烷基， -C1-10亚烷基-CO2-C1-10烷基， -C2-10亚烯基-CO2-C1-10烷基， -C1-10亚烷基-CO2H， -C2-10亚烯基-CO2H， -O-C1-10亚烷基-C(O)NH-C1-10烷基， -C(O)-C1-10烷基， -C(O)NH-C1-10烷基， -O-杂环基， -O-C1-10烷基， -O-C1-10卤代烷基， -O-C1-10全卤代烷基， -O-环烷基， -O-苯基， -羟基， -O-C1-10亚烷基-环烷基， -O-C1-10亚烷基-苯基， -S-杂环基， -S-C1-10烷基， -S-C1-10卤代烷基， -S-C1-10全卤代烷基， -S-环烷基， -S-苯基， -S-C1-10亚烷基-环烷基， -S-C1-10亚烷基-苯基， -C1-10亚烷基-环烷基， -C1-10亚烷基-苯基， -氨基， -NH(C1-10烷基)， -N(C1-10烷基)2， -N(C1-10烷基)(C1-10亚烷基-环烷基)， -NHCO2-C1-10烷基， -NH(C1-10亚烷基-环烷基)， -S(O)2-C2-10烷基， -SO2-环烷基， -SO2-C1-10亚烷基-环烷基， -S(O)-C1-10烷基， -S(O)-环烷基，和 -S(O)-C1-10亚烷基-环烷基， 其中烷基，烯基，芳基，杂芳基和环烷基任选被独立地选自Rc的基团取代1-4次。
在式(IIc)化合物的另一个实施方案中，R20，R21和R22为氢且R23-R27中的一个或多个独立地选自: -C1-10烷基， -环烷基， -杂环基， -三氟烷基， -卤素， -硝基， -CO2-C1-10烷基， -C1-10亚烷基-CO2-C1-10烷基， -C2-10亚烯基-CO2-C1-10烷基， -O-C1-10亚烷基-C(O)NH-C1-10烷基， -C(O)-C1-10烷基， -C(O)NH-C1-10烷基， -O-杂环基， -O-C1-10烷基， -O-C1-10卤代烷基， -O-C1-10全卤代烷基， -O-环烷基， -O-苯基， -O-C1-10亚烷基-环烷基， -O-C1-10亚烷基-苯基， -S-杂环基， -S-C1-10烷基， -S-C1-10卤代烷基， -S-C1-10全卤代烷基， -S-环烷基， -S-苯基， -S-C1-10亚烷基-环烷基， -S-C1-10亚烷基-苯基， -C1-10亚烷基-环烷基， -C1-10亚烷基-苯基， -NH(C1-10烷基)， -N(C1-10烷基)2， -N(C1-10烷基)(C1-10亚烷基-环烷基)， -NHCO2-C1-10烷基， -NH(C1-10亚烷基-环烷基)， -S(O)2-C2-10烷基， -SO2-环烷基， -SO2-C1-10亚烷基-环烷基， -S(O)-C1-10烷基， -S(O)-环烷基，和 -S(O)-C1-10亚烷基-环烷基。
在式(IIc)化合物的另一个实施方案中，R20，R21和R22为氢且R23-R27中的一个或多个独立地选自: -C1-10烷基， -环烷基， -三氟烷基， -卤素， -CO2-C1-10烷基， -C1-10亚烷基-CO2-C1-10烷基， -C2-10亚烯基-CO2-C1-10烷基， -O-C1-10亚烷基-C(O)NH-C1-10烷基， -C(O)-C1-10烷基， -O-C1-10烷基， -O-C1-10卤代烷基， -O-C1-10全卤代烷基， -O-环烷基， -O-苯基， -O-C1-10亚烷基-环烷基， -O-C1-10亚烷基-苯基， -S-C1-10烷基， -S-C1-10卤代烷基， -S-C1-10全卤代烷基， -S-环烷基， -S-苯基， -S-C1-10亚烷基-环烷基， -S-C1-10亚烷基-苯基， -C1-10亚烷基-环烷基， -C1-10亚烷基-苯基， -S(O)2-C2-10烷基， -SO2-环烷基， -SO2-C1-10亚烷基-环烷基， -S(O)-C1-10烷基， -S(O)-环烷基，和 -S(O)-C1-10亚烷基-环烷基。
在式(IIc)化合物的另一个实施方案中，R20，R21和R22为氢且R23-R27中的一个或多个独立地选自: 吗啉-4-基， 哌啶-4-基， 哌啶-1-基， 4-哌啶基-氧基， 3-哌啶基-氧基， 2-氧代-哌啶-1-基， 3-氧代-哌啶-1-基， [1-(C1-10烷基磺酰基)-哌啶-4-基]-氧基， [1-(C1-10烷氧羰基)-哌啶-4-基]-氧基， [1-(C1-10烷氧羰基)-哌啶-3-基]-氧基， 哌嗪-1-基， 4-(C1-10烷基)-哌嗪-1-基， 2-氧代-哌嗪-4-基， 1-C1-10烷基-2-氧代-哌嗪-4-基， 1-环烷基-2-氧代-哌嗪-4-基， 4-四氢吡喃氧基， 3-四氢呋喃氧基， 4-(C1-10烷氧羰基)哌嗪-1-基， 吡咯烷-1-基， 3-苯基-吡咯烷-1-基， 3-环烷基-吡咯烷-1-基， [1-(C1-10烷氧羰基)-吡咯烷-3-基]-氧基， 2-苯硫基氧基， 2-噻唑基氧基， (1，2，4-噁二唑-3-基)-氧基， (1-甲基-咪唑-2-基)-氧基，和 (咪唑-2-基)-C1-10烷氧基， 其中烷基，苯基，环烷基，吗啉，哌啶，哌嗪，环烷基，四氢吡喃，四氢呋喃，吡咯烷，噻唑，咪唑基团任选被独立地选自Rc的基团取代。
在式(IIc)化合物的另一个实施方案中，R20，R21和R22为氢且R23-R27中的一个或多个独立地选自:甲基，乙基，丙基，丁基，戊基，己基，1-乙基-丙基，1-丙基-丁基，3，3-二甲基-丁基，4-甲基-戊基，4，4-二甲基-戊基，1-(3，3-二甲基-丁基)-4，4-二甲基-戊基，异丁基，异丙基，仲-丁基，叔丁基，三氟甲基，4，4，4-三氟丁氧基，甲氧基，乙氧基，丙氧基，丁氧基，戊氧基，己氧基，异丁氧基，异丙氧基，叔-丁氧基，2-苯乙氧基，2，2-二甲基丙氧基，3-甲基-丁氧基，3，3-二甲基-丁氧基，3′-苯乙氧基，2-环己基-乙磺酰基，3，3-二甲基-丁烷-1-磺酰基，环己烷磺酰基，环己基甲磺酰基，环己基甲基磺酰基，2-环己基-乙亚磺酰基，3，3-二甲基-丁烷-1-亚磺酰基，环己基甲基亚磺酰基，2-环己基-乙基硫烷基，3，3-二甲基-丁基硫烷基，苯乙基硫烷基，环己基甲基硫烷基，环戊基，环己基，环戊氧基，环己氧基，环戊基甲基，环己基甲基，2-环戊基乙基，2-环己基乙基，环戊基甲氧基，环己基甲氧基，2-环戊基乙氧基，2-环己基乙氧基，2-环己基-乙烯基，3-乙基-环丁基，氯，氟和苯基。
在中式(IIc)化合物的另一个实施方案，V为C，W为N，X为C，Y为N，Z为C-R6且边a，c和d为单键且边b和e为双键且R6选自氢和-C1-10烷基。
在式(IIc)化合物的另一个实施方案中，D1为C-R21，D2为C-R22，R21和R22为氢，D3为C-R23且D4为C-R24。在另一个实施方案中，D1为C-R21，D2为C-R22，R21和R22为氢且D3和D4为N。
在式(IIc)化合物的一个实施方案中，G为
其中 a)q为2，D为C(R7)(R8)，E为C(R7)或N，此时边f为单键，或 b)q为2，D为C(R7)，E为C，此时边f为双键。
在另一个实施方案中，R7和R8选自:氢和C1-4烷基。
在式(IIc)化合物的另一个实施方案中，G为
其中 q为2，D为C(R7)(R8)，E为N且边f为单键。
在另一个实施方案中，R7和R8选自:氢和C1-4烷基。
在另一个实施方案中，G为
其中 a)q为2，D为C(R7)，E为C(R7)(R8)或N(R9)，此时边f为单键，或 b)q为2，D为C，E为C(R7)或N，此时边f为双键。
在另一个实施方案中，R7，R8和R9选自:氢和C1-4烷基。
在式(IIc)化合物的另一个实施方案中，该化合物具有下式:
在式(IIc)化合物的另一个实施方案中，该化合物具有下式:
在式(I-IV)的化合物中，应将表示该各种官能基理解为具有在带有连字符的官能基上的连接点。换句话说，就-亚烷基-芳基而言，应将其理解为连接点为亚烷基；实例可以为苄基。就诸如-C(O)-NH-亚烷基-芳基这类基团而言，连接点为羰基碳。
本发明范围内还包括上述式(I-IV)表示的化合物的各对映体及其任何完全或部分外消旋混合物。本发明还覆盖由上述式表示的化合物的各对映体与其非对映体的混合物，其中一个或多个立体中心反向。除非另作陈述，否则本文所示结构还是指包括仅在存在一个或多个富含同位素的原子上不同的化合物。例如，除氢原子被氘或氚取代或碳原子被13C或14C-富含的碳取代外还具有目前结构的化合物属于本发明的范围。
本发明在另一个方面中提供了式(I-IV)的化合物的药学上可接受的盐，溶剂合物或前体药物。在一个实施方案中，所述的前体药物包括式(I-IV)的化合物的生物可水解的酯或生物可水解的酰胺。
本发明式(I-IV)的化合物的具有潜在有用生物活性的实例如下表1中的名称所述。使用表I中所列的有代表性的式(I-IV)的化合物，应用测定抑制PTP-1B活性的标准初级/二次测定试验操作确立了式(I-IV)的化合物抑制PTP-1B的能力。表I中式I的化合物能够以低于10微摩尔(μM；10-6M)的IC50抑制PTP-1B。
抑制PTP-1B活性的化合物潜在性地用于治疗与胰岛素抵抗或高血糖症相关，一般与肥胖或葡萄糖耐受不良相关的代谢性疾病。部分式(I-IV)的化合物由此特别可以用于治疗或抑制II型糖尿病。本发明的化合物还能够用于调节诸如I型糖尿病这类病症中的葡萄糖水平。
表1





































将表1中所列化学结构上的杂原子，诸如氧和氮的不完全化合价推定为完全为氢。
本发明在另一个方面中包括药物组合物，其包含式(I-IV)的化合物和药学上可接受的载体，赋形剂，稀释剂或其混合物。
本文所用的术语＂低级＂是指具有1-6个碳的基团。
本文所用的术语＂烷基＂是指带有1-10个碳原子，任选取代并且允许多取代度的直链或支链烃。本文所用的＂烷基＂的实例包括，但不限于甲基，正-丁基，叔-丁基，正-戊基，异丁基和异丙基等。
本文所用的术语＂亚烷基＂是指带有1-10个碳原子，任选取代并且允许多取代度的直链或支链二价烃。本文所用的＂亚烷基＂的实例包括，但不限于亚甲基，亚乙基等。
本文所用的术语＂烯基＂是指带有2-10个碳和至少一个碳-碳双键，任选取代并且允许多取代度的直链或支链烃。本文所用的＂烯基＂的实例包括，但不限于3，3-二甲基-丁-1-烯基，4-己-1-烯基等。
本文所用的术语＂亚烯基＂是指带有2-10个碳和一个或多个碳-碳双键，任选取代并且允许多取代度的直链或支链二价烃。本文所用的＂亚烯基＂的实例包括，但不限于乙烯-1，2-二基，丙烯-1，3-二基，亚甲基-1，1-二基等。
本文所用的术语＂炔基＂是指带有2-10个碳和至少一个碳-碳三键，任选取代并且允许多取代度的烃。本文所用的＂炔基＂的实例包括，但不限于4-己-1炔基，3，3-二甲基-丁-1炔基等。
本文所用的术语＂亚炔基＂是指带有2-10个碳原子和一个或多个碳-碳三键，任选取代并且允许多取代度的直链或支链二价烃。本文所用的＂亚炔基＂的实例包括，但不限于乙炔-1，2-二基，丙炔-1，3-二基等。
本文所用的＂环烷基＂是指脂环烃基并且任选具有一个或多个不饱和度的，任选取代的和允许多取代度。本文所用的＂环烷基＂的实例包括，但不限于环丙基，环丁基，环戊基，环己基，环庚基，环辛基等。
本文所用的术语＂环亚烷基＂是指带有3-12个碳原子并且任选具有一个或多个不饱和度的，任选取代的和允许多取代度的非芳族脂环族二价烃基。本文所用的＂环亚烷基＂的实例包括，但不限于环丙基-1，1-二基，环丙基-1，2-二基，环丁基-1，2-二基，环戊基-1，3-二基，环己基-1，4-二基，环庚基-1，4-二基，环辛基-1，5-二基等。
本文所用的术语＂杂环＂或术语＂杂环基＂是指非芳族的3-12元杂环，其任选具有一个或多个不饱和度，包含一个或多个选自S，SO，SO2，O或N的杂原子取代，任选取代并且允许多取代度。这类环可以任选与另一个＂杂环＂或环烷基环中的一个或多个稠合。＂杂环基＂的实例包括，但不限于四氢呋喃，四氢吡喃，1，4-二噁烷，1，3-二噁烷，哌啶，吡咯烷，吗啉，哌嗪等。
本文所用的术语＂杂环亚基＂是指非芳族的3-12元杂环双自由基，其任选具有一个或多个不饱和度，包含一个或多个选自S，SO，SO2，O或N的杂原子，任选取代并且允许多取代度。这类环可以任选与一个或多个苯环或另一个＂杂环＂或环烷基环中的一个或多个稠合。＂杂环亚基＂的实例包括，但不限于四氢呋喃-2，5-二基，吗啉-2，3-二基，吡喃-2，4-二基，1，4-二噁烷-2，3-二基，1，3-二噁烷-2，4-二基，哌啶-2，4-二基，哌啶-1，4-二基，吡咯烷-1，3-二基，吗啉-2，4-二基，哌嗪-1，4-二基等。
本文所用的术语＂芳基＂是指苯环或与1-3个苯环稠合的苯环，其任选被取代并且允许多取代度。芳基的实例包括，但不限于苯基，2-萘基，1-萘基，1-蒽基等。
本文所用的术语＂亚芳基＂是指苯环双自由基或与1-3个任选取代的苯环稠合的苯环系双自由基，其任选被取代并且允许多取代度。＂亚芳基＂的实例包括，但不限于苯-1，4-二基，萘-1，8-二基等。
本文所用的术语＂杂芳基＂是指包含一个或多个氮，氧或硫杂原子的5-至7-元芳族环或多环杂环芳族环，其中N-氧化物和一氧化硫和二氧化硫是允许的杂芳族取代，任选取代的并且允许多取代度。就多环芳族环系而言，环中的一个或多个可以包含一个或多个杂原子。本文所用的＂杂芳基＂的实例包括，但不限于呋喃，噻吩，吡咯，咪唑，吡唑，三唑，四唑，噻唑，噁唑，异噁唑，噁二唑，噻二唑，异噻唑，吡啶，哒嗪，吡嗪，嘧啶，喹啉，异喹啉，喹唑啉，苯并呋喃，苯并噻吩，吲哚和吲唑等。
本文所用的术语＂杂亚芳基＂是指包含一个或多个氮，氧或硫杂原子的5-至7-元芳族环双自由基或多环杂环芳族环双自由基，其中N-氧化物和一氧化硫和二氧化硫是允许的杂芳族取代，任选取代的并且允许多取代度。就多环芳族环系双自由基而言，环中的一个或多个可以包含一个或多个杂原子。本文所用的＂杂亚芳基＂的实例包括，但不限于呋喃-2，5-二基，噻吩-2，4-二基，1，3，4-噁二唑-2，5-二基，1，3，4-噻二唑-2，5-二基，1，3-噻唑-2，4-二基，1，3-噻唑-2，5-二基，吡啶-2，4-二基，吡啶-2，3-二基，吡啶-2，5-二基，嘧啶-2，4-二基，喹啉-2，3-二基等。
本文所用的术语＂直接键＂，其中结构可变说明的部分是指位于视为＂直接键＂的变量侧翼(在前和在后)的直接连接。如果两个或多个连续变量各自指定为＂直接键＂，那么位于那些两个或多个连续指定＂直接键＂侧翼的那些取代基(在前和在后)直接连接。
本文所用的术语＂烷氧基＂是指基团RaO-，其中Ra为烷基。
本文所用的术语＂烯基氧基＂是指基团RaO-，其中Ra为烯基。
本文所用的术语＂炔基氧基＂是指基团RaO-，其中Ra为炔基。
本文所用的术语＂烷基硫烷基＂是指基团RaS-，其中Ra为烷基。
本文所用的术语＂烯基硫烷基＂是指基团RaS-，其中Ra为烯基。
本文所用的术语＂炔基硫烷基＂是指基团RaS-，其中Ra为炔基。
本文所用的术语＂烷基亚磺酰基＂是指基团RaS(O)-，其中Ra为烷基。
本文所用的术语＂烯基亚磺酰基＂是指基团RaS(o)-，其中Ra为烯基。
本文所用的术语＂炔基亚磺酰基＂是指基团RaS(O)-，其中Ra为炔基。
本文所用的术语＂烷基磺酰基＂是指基团RaSO2-，其中Ra为烷基。
本文所用的术语＂烯基磺酰基＂是指基团RaSO2-，其中Ra为烯基。
本文所用的术语＂炔基磺酰基＂是指基团RaSO2-，其中Ra为炔基。
本文所用的术语＂酰基＂是指基团RaC(O)-，其中Ra为烷基，烯基，炔基，环烷基，环烯基或杂环基。
本文所用的术语＂芳酰基＂是指基团RaC(O)-，其中Ra为芳基。
本文所用的术语＂杂芳酰基＂是指基团RaC(O)-，其中Ra为杂芳基。
本文所用的术语＂烷氧羰基＂是指基团RaOC(O)-，其中Ra为烷基。
本文所用的术语＂酰氧基＂是指基团RaC(O)O-，其中Ra为烷基，烯基，炔基，环烷基，环烯基或杂环基。
本文所用的术语＂芳酰氧基＂是指基团RaC(O)O-，其中Ra为芳基。
本文所用的术语＂杂芳酰基＂是指基团RaC(O)O-，其中Ra为杂芳基。
本文所用的术语＂任选＂是指随后所述的情况可能发生，也可能不发生，并且包括发生的情况和不发生的情况。
本文所用的术语＂取代的＂是指指定的部分中的一个或多个氢被称作取代基或多个取代基取代，除非另作陈述，否则允许多取代度，只要该取代产生稳定或化学上可行的化合物。稳定或化学上可行的化合物为一种化合物，其中化学结构在保持在约-80℃-约+40℃的温度下，在没有湿度或其它化学反应条件下时基本上不会改变至少1周，或维持其完整性的时间长度足以用于对患者治疗或预防性给药的化合物。本文所用的术语＂一个或多个取代基＂是指等于从一(from on)到基于可利用的结合点的可能的最大数量的取代基的许多取代基，只要满足上述稳定性和化学可行性的条件。
本文所用的术语＂包含＂或＂含有＂可以指沿上述定义的烷基，烯基，炔基或环烷基取代基的任何位置上被任何O，S，SO，SO2，N或N-烷基中的一个或多个的的线内取代，包括，例如，-CH2-O-CH2-，-CH2-SO2-CH2-，-CH2-NH-CH3等。
无论何时术语＂烷基＂或＂芳基＂或前缀词根中的任一个出现在取代基名称中(例如芳基烷氧基芳基氧基)，均应该将它们视为包括对上述＂烷基＂和＂芳基＂指定的那些限制。指定的碳原子数(例如C1-10)应独立地指烷基，烯基或炔基或环烷基部分上的碳原子数或较大取代基的烷基部分，其中术语＂烷基＂作为其前缀词根出现。
本文所用的术语＂氧代＂应指取代基＝O。
本文所用的术语＂卤素(halogen)＂或＂卤素(halo)＂应包括碘，溴，氯和氟。
本文所用的术语＂巯基＂应指取代基-SH。
本文所用的术语＂羧基＂应指取代基-COOH。
本文所用的术语＂氰基＂应指取代基-CN。
本文所用的术语＂氨基磺酰基＂应指取代基-SO2NH2。
本文所用的术语＂氨基甲酰基＂应指取代基-C(O)NH2。
本文所用的术语＂硫烷基＂应指取代基-S-。
本文所用的术语＂亚磺酰基＂应指取代基-S(O)-。
本文所用的术语＂磺酰基＂应指取代基-S(O)2-。
本文所用的术语＂卤代烷基＂是指具有1-10个碳原子的直链或支链烃，它被至少一个卤原子取代并且任选在剩余的位置上被卤原子取代。卤代烷基可以被一个或多个类型的卤原子取代。本文所用的＂卤代烷基＂的实例包括，但不限于三氟甲基，2，2，2-三氟乙基等。
本文所用的术语＂全卤代烷基＂是指具有1-10个碳原子的直链或支链烃，它被用于取代的每个位置均被卤原子取代。全卤代烷基可以被一个或多个类型的卤原子取代。本文所用的＂全卤代烷基＂的实例包括，但不限于三氟甲基和1，1-二氯-2，2，2-三氟乙基等。
可以按照下列反应方案，使用易于获得的原料和试剂制备化合物(其中变量如上述所定义或定义)。在这些反应中，还能够利用本身为本领域技术人员公知，但未详细提及的变化形式。
本发明还提供了用于合成用作制备式(I-IV)的化合物的中间体的方法与制备式(I-IV)的化合物的方法。除非另作陈述，否则下列方案中的结构变量如对式(I-IV)所定义。在方案1-7中，Ara和Ard可以为环，其选自:苯基，茚满基，四氢萘基，哒嗪，嘧啶，吡嗪，吡啶，哌啶，4，5-二氮杂-茚满基，5，6，7，8-四氢-噌啉和1-H-吡啶-2-酮，5，6，7，8-四氢-噌啉，其中Ara和Ard任选被Rb取代。在一个实施方案中，Ara和Ard构成联苯基，其中Ard为未被取代并且Ara被Rb取代1-3次。在方案1-7中，La为连接基，包括，但不限于C1-10亚烷基和直接键。在一个实施方案中，La可以为-CH2-。就图的简单性而言，在非方案1的方案中，被基团-R1-5取代的苯基用于指具有基团R1，R2，R3，R4和R5的苯基。
可以按照方案1制备式(1)的化合物。在一个实施方案中，可以使溴或碘芳基化合物(2)与任选取代的硼酸Ard-B(OH)2进行钯催化的偶联(Syn.Commu.1981，11，513-574)。用于进行偶联反应的典型条件包括在25℃-125℃的温度下和合适的溶剂，诸如含水二甲氧基乙烷，THF，丙酮，DMF或甲苯中使用硼酸或酯作为偶联配偶体，钯催化剂(2-20mol％)，诸如Pd(PPh3)4或[1，1-双(二苯基膦基)-二茂]二氯-钯(II)和碱，诸如碳酸钾，碳酸钠，氢氧化钡，磷酸钾或三乙胺。
方案1
在方案2中，在式Ard-B(OH)2的硼酸位置上，可以使用式Rf-CH＝CH-B(OH)2的1-烯基硼酸制备式(3)的化合物。可选择地，可以将9-BBN衍生的烯基硼烷用于合成类似的化合物。
方案2
在另一个实施方案中，在Sonogashihara反应条件下，可以如方案3中所示使式(2)的芳基溴化物与乙炔偶联以便制备式(4)的化合物。
方案3
将式(2)化合物的异噻唑烷二酮二氧化物的构建概括在方案4中。可以使用铁-乙酸或在各种其它众所周知的试剂系统中将芳基硝基化合物(5)的硝基还原成苯胺。通过使用α-溴乙酸酯衍生物使胺类烷基化将所得苯胺类转化成α-取代的甘氨酸酯衍生物(6)。然后用异氰酸氯磺酰酯，随后用叔-丁醇处理甘氨酸酯衍生物(6)而形成氨磺酰基氯。用三氟乙酸，随后用氢氧化钠处理氨基甲酸氨磺酰酯而得到溴芳基化合物(2)。
方案4
在防止化学选择性问题出现的另一种方案中，可以通过使用硼酸Ard-B(OH)2的Suzuki偶联，随后如上所述(方案5)进行异噻唑烷二酮二氧化物环构建将甘氨酸酯衍生物(6)转化成式(1)的化合物。
方案5
可以通过适当卤素-硝基苯的芳香亲核取代或通过式(7)的咪唑类上的Ullman型反应获得芳基硝基化合物(5)。
方案6
可以按照方案7制备式(7)的咪唑类。可以使羧酸(8)在有碱，诸如诸如DIEA，三乙胺或DBU存在下的极性溶剂，诸如THF或DMF中与芳基酰基溴反应(9)而得到中间体酮基-酯(10)，可以在60-120℃的温度下用在乙酸中的乙酸铵处理它，产生噁唑和咪唑(7)的混合物(Strzybny，P.P.E.，van Es，T.；Backeberg，O.G.，J.Org.Chem.1963，25，1151)。噁唑和咪唑(7)之比可以根据取代和反应条件的不同而改变。可以通过硅胶柱分离噁唑和咪唑(7)。可选择地，其它条件也可以用于环化酮基-酯(10)，诸如BF3/Et2O，甲醇氨，在室温至120℃的温度下。
方案7
还可以按照方案8制备式(1)的咪唑类。可以在60-120℃的温度下在极性溶剂，诸如THF或DMF和在乙酸中的乙酸铵中环化叔酰胺(11)，得到咪唑(1)。
方案8
本发明的实施方案证实了在抑制蛋白酪氨酸磷酸酶PTP 1B中的用途。发现在本发明实施例中所述的本发明的化合物以低于约10μM的抑制效能(IC50′s)抑制蛋白酪氨酸磷酸酶PTP1B。
一般而言，用于药物应用的本发明实施方案可以具有低于约100μM的对所关注的蛋白质的抑制效能(IC50′s)。在一个实施方案中，用于药物应用的本发明实施方案可以具有低于约50μM的对所关注的蛋白质的抑制效能(IC50′s)。就具体的应用而言，较低的抑制效能是有用的。因此，在另一个实施方案中，本发明的化合物可以抑制蛋白酪氨酸磷酸酶PTP1B，抑制效能(IC50′s)为约0.001μM-约10μM。在另一个实施方案中，本发明的化合物可以抑制蛋白酪氨酸磷酸酶PTP1B，抑制效能(IC50′s)为约0.001μM-约3μM。
本发明化合物的实施方案表现出作为蛋白酪氨酸磷酸酶(PTPase)抑制剂的应用。本文所述的本发明实施方案还涉及药物组合物和抑制哺乳动物PTPase活性的方法，该方法包括对需要抑制PTPase活性的哺乳动物给予治疗上确定的用量的上述定义的式(I-IV)的化合物，作为其单和多晶型物，非晶形，单一对映体，外消旋混合物，单一立体异构体，立体异构体混合物，单一非对映体，非对映体混合物，富含同位素的形式，溶剂合物，药学上可接受的盐，溶剂合物，前体药物，生物可水解的酯或生物可水解的酰胺给予。
本文所用的术语＂药学上可接受的载体＂，＂药学上可接受的稀释剂＂和药学上可接受的赋形剂＂是指必须与制剂中的其它组分相容并且对其接受者而言无害的载体，稀释剂或赋形剂。
本文所用的术语＂治疗有效量＂是指在组织，系统，动物或人中引起由研究人员，兽医，临床医师或其他临床医师寻求的生物或医学反应，包括所治疗疾病症状的缓解的活性化合物或药物活性剂的用量。当将活性化合物(即活性组分)作为盐给药时，所述用量的活性组分是指该化合物的游离酸或游离碱形式。
因此，本发明提供了抑制PTPase的方法，包括对有此需要的受试者给予治疗有效量的本发明的化合物。本发明进一步提供了药物组合物，其包含药学上可接受的载体和足以抑制PTPase的治疗有效量的本发明的化合物。抑制PTPase的用量可以为减少或抑制受试者PTPase化学的用量。
式(I-IV)的化合物可以包括其单或多晶型物，非晶形，单一对映体，外消旋混合物，单一立体异构体，立体异构体混合物，单一非对映体，非对映体混合物，富含同位素的形式，溶剂合物，药学上可接受的盐，溶剂合物，前体药物，生物可水解的酯或生物可水解的酰胺。
还提供了为药物组合物，其包含药学上可接受的载体和足以治疗葡萄糖耐受不良的治疗有效量的本发明式(I-IV)的化合物。
此外，本发明提供了药物组合物，其包含药学上可接受的载体和足以治疗I型糖尿病的治疗有效量的本发明式(I-IV)的化合物。
此外，本发明提供了药物组合物，其包含药学上可接受的载体和足以治疗II型糖尿病的治疗有效量的本发明式(I-IV)的化合物。
此外，本发明提供了药物组合物，其包含药学上可接受的载体和足以治疗免疫功能障碍的治疗有效量的本发明式(I-IV)的化合物。在一个实施方案中，所述的免疫功能障碍为AIDS。在另一个实施方案中，所述的免疫功能障碍为过敏性疾病。在另一个实施方案中，所述的免疫功能障碍为炎性疾病。在另一个实施方案中，所述的免疫功能障碍为自身免疫病。在另一个实施方案中，所述的免疫功能障碍为选自银屑病的自身免疫病。
此外，本发明提供了药物组合物，其包含药学上可接受的载体和足以治疗肥胖的治疗有效量的本发明式(I-IV)的化合物。
此外，本发明提供了药物组合物，其包含药学上可接受的载体和足以治疗癌症的治疗有效量的本发明式(I-IV)的化合物。
此外，本发明提供了药物组合物，其包含药学上可接受的载体和足以治疗传染病的治疗有效量的本发明式(I-IV)的化合物。
此外，本发明提供了药物组合物，其包含药学上可接受的载体和足以治疗涉及生长激素合成受到调节的疾病的治疗有效量的本发明式(I-IV)的化合物。
此外，本发明提供了药物组合物，其包含药学上可接受的载体和足以治疗疾病的治疗有效量的本发明式(I-IV)的化合物，所述的疾病至少部分涉及影响生长激素产生的生长因子或细胞因子合成受到调节。
此外，本发明提供了药物组合物，其包含药学上可接受的载体和足以治疗阿尔茨海默病的治疗有效量的本发明式(I-IV)的化合物。
本发明的化合物可以对有抑制PTPase活性的需要的受试者给予。这类受试者可以包括，例如马，牛，绵羊，猪，小鼠，狗，猫，灵长类，诸如黑猩猩，大猩猩，猕猴，和人。在一个实施方案中，受试者为需要抑制PTPase活性的人。
包含本发明化合物的药物组合物可以为适合于口服应用的形式，例如为片剂，药片，锭剂，水或油混悬液，可分散粉末或颗粒，乳剂，硬或软胶囊或糖浆剂或酏剂。可以按照任何公知的方法制备指定用于口服应用的组合物，并且这类组合物可以包含一种或多种选自甜味剂，矫味剂，着色剂和防腐剂的试剂，以便获得药学上美观和适口的制剂。片剂可以包含活性组分与无毒性药学上可接受的适合于制备片剂的赋形剂的混合物。这些赋形剂可以为，例如惰性稀释剂，诸如碳酸钙，碳酸钠，乳糖，磷酸钙或磷酸钠；制粒剂和崩解剂，例如玉米淀粉或藻酸；粘合剂，例如淀粉，明胶或阿拉伯胶；和润滑剂，例如硬脂酸镁，硬脂酸或滑石粉。可以不给片剂包衣或可以通过公知技术给它们包衣以便延缓在胃肠道中的崩解和吸收，且由此在较长时间期限内提供持续作用。例如，可以使用延时物质，诸如单硬脂酸甘油酯或二硬脂酸甘油酯。还可以通过形成用于控释的渗透治疗片的技术给它们包衣。
还可以将口服应用的制剂制成硬胶囊，其中将活性组分与惰性固体稀释剂混合，例如碳酸钙，磷酸钙或高岭土；或将它们制成软胶囊，其中将活性组分与水或油介质混合，例如花生油，液体石蜡或橄榄油。
含水混悬液可以包含活性化合物与适合于制备含水混悬液的赋形剂的混合物。这类赋形剂为悬浮剂，例如羧甲基纤维素钠，甲基纤维素，羟丙基甲基纤维素藻酸钠，聚乙烯吡咯烷酮，黄蓍树胶和阿拉伯树胶；分散剂或湿润剂可以为天然存在的磷脂，诸如卵磷脂或烯化氧与脂肪酸的缩合产物，例如聚氧乙烯硬脂酸酯或环氧乙烷与长链脂族醇类，例如十七烷基乙烯氧基鲸蜡醇的缩合产物或环氧乙烷与衍生自脂肪酸或己糖醇的偏酯类，诸如聚氧乙烯山梨醇单油酸酯的缩合产物或环氧乙烷与衍生自脂肪酸或己糖醇酸酐的偏酯类，例如聚乙烯脱水山梨糖醇单油酸酯的缩合产物。含水混悬液还可以包含一种或多种着色剂，一种或多种矫味剂和一种或多种甜味剂，诸如蔗糖或糖精。
可以通过将活性组分悬浮于植物油，例如花生油，橄榄油，芝麻油或椰子油或矿物油，诸如液体石蜡中配制油混悬。油混悬液可以包含增稠剂，例如蜂蜡，硬石蜡或鲸蜡醇。可以加入甜味剂，诸如上述那些和矫味剂而得到适口的口服制剂。可以通过添加抗氧化剂，诸如抗坏血酸给这些组合物防腐。
适合于通过添加水制备含水混悬液的可分散粉末和颗粒提供了活性化合物与分散剂或湿润剂，悬浮剂和一种或多种防腐剂的混合物。合适的分散剂或湿润剂和悬浮剂以如上所述为典型。还可以操作额外的赋形剂，例如甜味剂，矫味剂和着色剂。
本发明的药物组合物还可以为水包油型乳剂的形式。油相可以为植物油，例如橄榄油或花生油或矿物油，例如液体石蜡或其混合物。合适的乳化剂可以为天然存在的树胶，例如阿拉伯胶或黄蓍胶，天然存在的磷脂，例如大豆，卵磷脂和衍生自脂肪酸和己糖醇酸酐的酯类或偏酯类，例如脱水山梨糖醇单油酸酯和所述偏酯类与环氧乙烷的缩合产物，例如聚氧乙烯脱水山梨糖醇单油酸酯。乳剂还可以包含甜味剂和矫味剂。
可以使用甜味剂，例如甘油，丙二醇，山梨醇或蔗糖配制糖浆剂和酏剂。这类制剂还可以包含软化剂，防腐剂和矫味剂和着色剂。该药物组合物可以为无菌可注射含水或油混悬液的形式。可以按照公知的方法，使用合适的上述分散剂或湿润剂和悬浮剂配制该混悬液。无菌可注射制剂还可以为在无毒性的非肠道可接受的稀释剂或溶剂中的无菌可注射溶液或混悬液，例如，为在1，3-丁二醇中的溶液。在可以使用的可接受媒介物和溶剂中有水，林格液和等渗氯化钠溶液，此外，无菌固定油常用作溶剂或悬浮介质。就该目的而言，可以使用应用合成的单酸甘油酯或二脂酰甘油酯的任何温和的固定油。此外，脂肪酸，诸如油酸应用于制备注射剂。
组合物还可以为用于本发明化合物直肠给药的栓剂形式。可以通过将药物与合适的无刺激性赋形剂混合制备这些组合物，所述的赋形剂在常温下为固体，而在直肠温度下为液体，且由此在直肠中熔化而释放药物。这类材料包括，例如可可脂和聚乙二醇类。
就局部应用而言，关注包含本发明化合物的霜剂，软膏剂，胶冻剂，溶液或混悬液(solutions of suspensions)等。就该应用的目的而言，局部施用应包括口腔洗剂和含漱液。
还可以以脂质体递送系统的形式给予本发明的化合物，诸如小的单层脂质体，大的单层脂质体和多层脂质体。脂质体可以由各种磷脂类，诸如胆固醇，十八酰胺或磷脂酰胆碱构成。
本发明还提供了本发明的前体药物。在结构中存在碱性或酸性基团的本发明化合物的药学上可接受的盐也包括在本发明范围内。术语＂药学上可接受的盐＂是指一般通过使游离碱与合适的有机或无机酸反应或通过使酸与合适的有机或无机碱反应制备的本发明化合物的无毒性盐。有代表性的盐包括下列盐:乙酸盐，苯磺酸盐，苯甲酸盐，碳酸氢盐，硫酸氢盐，酒石酸氢盐硼酸盐