专利名称：药物或营养品制剂的制作方法DE 19724458A1描述了一种用于提高药物活性成分吸收的蛋白水解酶的用途。EP 1302201A I描述了提高经口吸收度的药物组合物。所述组合物包含药物、氨基烷基甲基丙烯酸酯共聚物E和酸性物质。EP 1466626A I描述了用于改善口服吸收的药物组合物。在其中描述的氨基烷基甲基丙烯酸酯共聚物E是作为用于抑制生物活性肽的降解的试剂。W02005007139A2描述了包含尺寸为50至2500 μ m的丸粒的口服多粒子药物形式，其基本由如下组成a)包含活性物质的内基质层，所述活性物质为肽或蛋白质，包括其衍生物或缀合物，并且其被嵌入在具有粘膜粘附效果的聚合物的基质内，其中，所述基质可以非必需地包含其它的药物学上常见的辅料，b)基本由阴离子聚合物或共聚物组成的外膜包衣，其可以非必需地配制有药学上常见的辅料，特别是增塑剂，其特征在于，配制所述多粒子药物形式，从而使得包含的丸粒在胃的pH范围下释放，通过阴离子聚合物或共聚物或其含有辅料配方的选择和其层厚度来调节所述外包衣，使得所述包衣在肠中4. O至8. O的pH范围下在15至60分钟内溶解，从而使得包含活性物质的粘膜粘附基质层暴露，而可以与肠粘膜结合并在那里释放所述活性物质，以及，其中，选择所述具有粘膜粘附效果的聚合物，从而其显示nb=150 IOOOmPa · s的粘膜粘附效果和在相对于外包衣开始溶解的pH的+/-0. 5pH的范围内在15分钟内的10 750%吸水率，以及所述基质层的活性物质含量最高为具有粘膜粘附效果的聚合物的含量的40wt%。其提及所述粘膜粘附基质层可以包含其它的辅料，例如，蛋白酶抑制剂，如，大豆胰蛋白酶抑制剂，或促渗剂。然而，其提出使用促渗剂仅与高分子量(Mw)的活性成分(例如，Mw为10，000以上的蛋白质)的组合。蛋白酶抑制剂可以与Mw为3，000 10，000的蛋白质或肽，和稳定剂(例如形成亲油基质的脂肪酸或脂肪醇)组合使用。不存在其中蛋白酶抑制剂和促进剂组合的具体的实例。EP 1771157B1描述了用于低溶解度的活性物质的多粒子的药物剂型，以及用于制备所述药物剂型的方法。WO 2006/061069A1描述了包含含有粘膜粘附活性成分的核酸的多粒子给药形式，以及用于制备所述给药形式的方法。鲍曼一比尔克抑制剂(BBI)为在大豆和多种其它种子(主要在豆科种子和植物材料中)中发现的稳定的低分子量的胰岛素和糜蛋白酶抑制剂家族的众所周知的定义。参见例如，US 5，962，414 或 US6, 767，564。US 6，767，564B2描述了使用鲍曼-比尔克抑制剂(BBI)用于治疗多发性硬化症和其它自身免疫性疾病，例如，吉兰一巴雷综合征和类风湿性关节炎。其描述了口服摄入的鲍曼-比尔克抑制剂被吸收，并且具有全身效应。大约50%的摄入的鲍曼-比尔克抑制剂被吸收至血流中。其还提及鲍曼-比尔克抑制剂浓缩物(BBIC)，富含蛋白酶抑制剂的来自大豆的提取物，据报道是优于到目前为止描述的任何生理蛋白酶抑制剂的人胃促胰酶的抑制剂。
技术问题和技术方案在研究中，本发明的发明人已经发现包含含有活性药物成分或营养品成分、促渗剂的核心和用于胃肠靶向释放活性成分的聚合物包衣的药物或营养品制剂在体外细胞测定中呈现良好的细胞渗透效果。然而，用活性成分去氨加压素在体外得到的满意的结果在体内仅得到令人失望的结果。当在迷你猪的体内测试相应的制剂时，测量体内的血清浓度水平，仅可以检测到低的生物利用度。由于去氨加压素为一种肽，首先在体外测试添加蛋白水解酶抑制剂(其可在体内防止肽通过胰酶的酶促降解)，然后在体内测试。在包含不同的肽酶和蛋白酶的胰酶混合物的存在下的体外测定中，观察到添加鲍曼-比尔克抑制剂(BBI)作为蛋白水解酶抑制剂的某种保护效果。其预期在体内体系中发现相同水平的或稍低水平的这种效果。然而，令本发明的发明人惊讶的是，添加鲍曼-比尔克抑制剂的体内效果比预期的分别高到5倍，几乎高到10倍。由于与在体外的结果相比，在体内的效果如此高，本发明的发明人显示这种效果不能仅仅通过蛋白水解酶抑制剂的保护性效果而不受胰酶的影响来解释。此外，似乎存在一种新的未知的提高活性成分的生物利用度的效果，其通常由添加蛋白水解酶抑制剂引起或者至少通过这样的来自植物源的蛋白水解酶抑制剂或至少通过鲍曼-比尔克抑制剂与所声称的体系的其它要素的组合而引起。因此，本发明的发明人相信所声称的药物或营养品制剂将也适用于其它的不为肽或蛋白质的活性成分。本发明的一个目的是提供具有提高的生物利用度的用于口服施用的包含活性药物或营养品成分的药物或营养品制剂。本发明的技术问题通过一种药物或营养品制剂而解决，其包含核心，所述核心包含活性药物成分或营养品成分、促渗剂和生物利用度促进剂；和用于胃肠靶向释放所述活性成分的聚合物包衣，其特征在于，所述生物利用度促进剂为药学上可接受的蛋白水解酶的抑制剂，与没有生物利用度促进剂的相应的制剂相比，其使活性成分的口服生物利用度提高到至少5倍。 因此，本发明的制剂的进一步特征在于所述活性成分为阴离子，以及所述促渗剂为阳离子，并且通过如下任一方式避免两种组分之间的离子相互作用通过使在所述制剂的同一隔室中的这两种组分的混合物中促渗剂过量，或者通过将这两种组分区域性分隔在所述制剂的不同隔室中，或者通过向在所述制剂的同一隔室中的这两种组分的混合物中添加盐、两亲聚合物或氢键合性的非离子聚合物。术语“制剂中的隔室”指的是包含所述活性成分和促渗剂(在同一隔室中的这两种组分的混合物)的具有均一基质结构的核心或具有所述活性成分和分开层(可以包含促进剂)的核心，或者反之亦然(区域性分隔在不同的隔室中)。在最终的制剂中的主组分的暈在最终的制剂中的促渗剂的量，其表示待摄入的总的单次剂量，可以为I 60wt%,优选 10 40wt%o如果所述促渗剂也为具有粘膜粘附效果的聚合物，如壳聚糖，在最终制剂中的量不应超过10wt%，以避免制剂变得粘膜粘附。因此，如果需要超过10wt%的促渗剂以确保足够的促渗剂效果，则具有粘膜粘附效果的聚合物，例如壳聚糖，应该优选与没有这样的粘膜粘附效果的促渗剂(例如，如EUDRAGIT E)组合。应该选择某种量从而优选得到在相关生理液体(例如，IOOml的肠液)中的最终浓度为O.1 2. 5mg/ml，优选O. 5 lmg/ml。这应该对应于在体外测试系统中的Caco-11-细胞的跨上皮电阻(TEER-值)的50%以下，优选40%以下，优选30%以下，优选20%以下，其是在以lmg/ml的浓度的促渗剂的存在下30分钟后，在使用去氨加压素作为活性剂和Caco-2-细胞单层培养物作为运输屏障的运输实验中测量的。在最终的制剂中的生物利用度促进剂的量，其表示待摄入的总的单次剂量，可以为O.1 10wt%，优选O. 5 5wt%，最优选I 2. 5wt%。应该选择某种量从而优选得到在相关生理液体中(例如，IOOml的肠液)的最终浓度为O. 004 O. lmg/ml，优选O. 02 O. 04mg/ml。与没有生物利用度促进剂的对应的制剂相比，这应该对应于所述活性成分的口服生物利用度提高到至少5倍。在制剂中的所述活性药物成分或营养品成分的量根据治疗所需要的量而在较大范围内变化。作为去氨加压素的总治疗需要量的例子，为大约200 μ g/剂，然而，肝素的总治疗需要量可以为大约200mg/剂。活性药物成分或营养品成分所述活性成分可以为任何药物成分或营养品成分，其中口服给药是合意的。优选所述活性成分属于BCS-分类I I I和I V组，其中，提高口服吸收是合意的。优选所述活性成分为生物来源的分子，例如，蛋白质或肽、核酸、脂质或碳水化合物，或者这些物质的天然的或合成的衍生物。所述活性成分可以是平均分子量Mw为小于3000Da的蛋白质或肽。这样的肽的实例特别地为阿巴瑞克、血管紧张素I1、阿尼芬净、安肽、精氨加压素、柳氮磺吡啶(azaline)和醋酸普拉扎瑞克(azaline B)、蛙皮素拮抗剂、缓激肽、布舍瑞林、西曲瑞克、环孢霉素A、去氨加压素、地肽瑞里、脑啡肽(亮氨酸_，甲硫氨酸_)加尼瑞克、戈那瑞林、戈舍瑞林、生长激素促分泌素、米卡芬净、那法瑞林、醋酸亮丙瑞林、亮丙瑞林、奥曲肽、orntide、催产素、雷莫瑞克、胰泌素、生长素、特利加压素、替可克肽、替维瑞克、曲普瑞林、促甲状腺激素释放激素、促甲状腺激素、加压素。所述活性成分可以是平均分子量Mw为3000 IOOOODa的蛋白质或肽。这样的蛋白质或肽的实例特别地为降钙素、促皮质素、内啡肽、上皮生长因子、高血糖素、胰岛素、诺和灵、甲状旁腺素、松弛素、促生长素抑制素原、鲑鱼促胰液素。所述活性成分可以是平均分子量Mw为大于10000的蛋白质或肽。这样的蛋白质或肽的实例特别地为干扰素类(α、β、Y)、白细胞介素(ILl, IL2)、生长素、红细胞生成素、肿瘤坏死因子(TNFa、β )、松弛素、内啡肽、阿法链道酶(domase alpha)、促卵胞激素(FSH)、人绒毛膜促性腺激素(HCG)、人生长激素释放因子(hGRF)、黄体生成素(LH)或上皮生长因子。所述活性成分可以为去氨加压素或其衍生物，例如不同的盐或乙酸去氨加压素或乳酸去氨加压素。所述活性成分可以为多糖。所述活性成分可以为肝素或其衍生物，例如普通肝素或中等分子量肝素和低分子量肝素或非常低分子量肝素。所述活性成分可以为核酸或其衍生物，例如，如5-氟-尿嘧啶。对于营养品活性成分的实例为维他命，必需脂肪酸，来自葡萄产品的白藜芦醇作为抗氧化剂，可溶性食用纤维产品，例如，用于降低高脂血症的车前籽壳，作为防癌剂(cancer preservative)的西兰花(硫烧)，和促进动脉健康的大豆或三叶草(异黄酮类)。其它的营养品的实例为黄酮类、抗氧化剂、来自亚麻籽的α -亚油酸、来自万寿菊花瓣的β-胡萝卜素或来自浆果的花青素。营养品的其它实例为维他命和矿物质、牛磺酸、欧米伽3、绿茶儿茶素、辅酶Q10、芦荟、氨基葡萄糖、软骨素、乳清蛋白、瓜拉那、白果、Y氨基丁酸。其它的营养品可以选自植物性药材类、益生菌、益菌元、植物固醇和酶。BCS 分类 III 和 IV 所述活性成分可以属于，例如，BCS分类III和IV的组(根据Amidon教授的生物药剂学分类系统(Biopharmaceutical classification system according to Prof.Ami don) Ami don等,Pharm. Res. 12, 413-420 (1995))和/或来自如下组抗雄激素、抗抑郁药、抗糖尿病药、抗风湿药、糖皮质激素、细胞生长抑制药、偏头疼药、神经安定药、抗生素、雌二醇、维他命、精神药物、ACE抑制剂、β -受体阻滞剂、钙通道阻滞药、利尿药、强心苷、抗癫痫药、利尿药/抗青光眼药、尿酸合成抑制药(uricostatics)、H2受体阻滞剂和抑病毒剂。所述药物或营养品制剂包含至少一种，通常仅有一种，活性成分，但是如果合适的话，也可以包含两种以上的活性成分的组合。因此，存在的活性成分可以由单一的活性成分组成，如果合适的话，也可以由多种单一的活性成分组成。BCS分类II1-低渗透性、高溶解性吸收率受限于渗透率，但是药物溶剂化非常快。BCS分类IV-低渗透性、低溶解度那些化合物具有差的生物利用度。通常它们不能被肠粘膜良好地吸收，并且预期
变化性高。基于质量平衡测定或与静脉给药相比，所述BCS分类III和IV的活性成分优选具有低于90%的给药剂量的渗透性。渗透性是间接地基于原料药在人体内的吸收的程度，以及直接基于经过在人肠 粘膜传质速率的测量结果。或者，也可以使用能够预测在人体内的药物吸收的能够预测药物吸收系统的非人系统(例如，体外培养方法)。当基于质量平衡测定或与静脉给药相比，给药的剂量在人体内吸收程度测定为90%以上时，原料药被认为是高渗透性。所述BCS分类IV活性成分在软化水中的溶解度可以为3.3g/l以下。所述BCS分类III的活性成分在水中具有良好的溶解度。所述BCS分类IV的活性成分具有低渗透性。而因此，所述BCS分类III的活性成分特别显示了本发明的优点，因为在此的活性成分的渗透性构成了其生物利用度的唯一限制。然而，在BCS分类IV的活性成分的情况下，所述活性成分的提高的渗透性也是有益的，从而在生物利用度方面实现某种至少逐渐的提高，尽管这些活性成分具有在水中的溶解度较差的缺点。所述活性成分可以为比卡鲁胺、阿那曲唑、阿苯达唑、阿米替林、蒿甲醚、氯丙嗪、环丙沙星、氯法齐明、氨苯砜、二氯尼特、依法韦仑、叶酸、呋塞米、格列本脲、灰黄霉素、氟哌啶醇、伊维菌素、布洛芬、印地那韦、洛匹那韦、苯芴醇、甲苯达唑、甲氟喹、氯硝柳胺、奈非那韦、硝苯地平、呋喃妥因、苯妥英、噻嘧啶、乙胺嘧啶、视黄醇、利托那韦、螺内酯、磺胺嘧啶、柳氮磺吡唆、磺胺甲噁唑、三氯苯达唑、甲氧苄唆、丙戊酸、维拉帕米、华法林、萘啶酸、奈韦拉平、吡喹酮、利福平、格列美脲、尼鲁米特、溴隐亭、酮替芬、来曲唑、那拉曲坦、更昔洛韦、奥利司他、米索前列醇、格拉司琼、吡格列酮、拉米夫定、罗西格列酮、齐多夫定、依那普利、阿替洛尔、纳多洛尔、非洛地平、苄普地尔、地高辛、洋地黄毒苷、卡马西平、乙酰唑胺、别嘌醇、西咪替丁、雷尼替丁或奥卡西平。在水中的溶解度所述活性成分在软化水中的溶解度为3. 3g/l以下，优选3.3g/l以下，特别地，1. lg/Ι 以下O对于所述活性成分在水中的溶解度可以根据DAB 10 (DeutschesArzneibuch [《德国药典》(German Pharmacopoeia)],第 10 版第 3 次修订，1994，DeutscherApothekerverlag, Stuttgart 和 Govi Verlag, Frankfurt am Main,第 2 次修 订(1993), IV AllgemeincVorschriften [IV 一般方法(IV General methods)],第 5-6页，“


本发明涉及一种药物或营养品制剂，其包含核心，所述核心包含活性药物成分或营养品成分、促渗剂和生物利用度促进剂；和用于胃肠靶向释放所述活性成分的聚合物包衣，其特征在于，所述生物利用度促进剂为药学上可接受的蛋白水解酶的抑制剂，与没有生物利用度促进剂的相应的制剂相比，其使活性成分的口服生物利用度提高到至少5倍。