专利名称：磁体以及使用磁体的药物传递控制装置的制作方法作为针对药剂的药物传递系统，已知使载体承载药剂，基于载体的物理化学或生理学的性质，将药剂引导至目标器官、组织或者患部。作为载体，研究了各种抗体或微球体、或者磁性体。其中，介绍了通过磁场将药剂和磁性载体一起聚集到患部的方法。该方法引导方法简便，并且能够对患部进行直接治疗，因此认为针对对正常细胞的毒性高的抗癌剂特别有效。(例如，参照专利文献I)。另外，本申请的申请人提出了利用自身具有强磁性的化合物，不利用磁性载体，通过来自体外的磁场将药剂引导至目标组织的系统。(例如，参照专利文献2 )。为了利用来自体外的磁场来引导体内的药剂，希望磁通密度高的磁力发生手段。例如介绍了使磁通密度集中在磁铁的前端(磁极)的技术。在该技术中介绍了通过将磁铁的前端的形状做成金字塔形，使磁通密度与前端保持为平面的磁铁相比增加20%。(例如，参照非专利文献I)。现有技术文献专利文献专利文献I :日本特开2001-10978号公报专利文献2 :日本特开2009-173631号公报非专利文献非专利文献 I Jim Klostergaard, James Bankson, Edmond Auzenne, DonGibson, William Yuill, Charles E. Seeney, ‘Magnetic vectoring of magneticallyresponsive nanoparticles within the murine peritoneum’，Journal of Magnetism andMagnetic Materials, 311 (2007)330-33
发明要解决的课题通常，通过使用金属模对磁性材料进行一体成型而得到磁铁。因此，在将磁铁的前端做成金字塔状等特殊的形态时，存在在制造上必须使用特殊的金属模的困难。另一方面，当想要对药物传递系统应用前端为通常的平坦状的永磁铁时，存在永磁铁从想要应用磁场的对象稍微远离就会使磁力一下子降低的问题。因此限于针对皮下肿瘤等浅层的疾患的应用。因此，希望尽量靠近患部来配置磁铁的前端，但是，当无秩序地进行该操作时，例如有时当磁铁较强地接触人体时会给人体带来痛苦。另外，当磁铁从患部离开时，对患部施加的磁通密度不足或者变动等，从而对患部供给的药剂的量有可能变得不适当。因此，本发明目的在于将利用磁性的药物传递实效化，提供可恰当地应用于利用了磁性的药物传递系统的磁体。而且，本发明的另一目的在于提供可以将磁体恰当地应用于药物传递的药物传递控制装置用于解决课题的手段为了达成所述目的，本发明特征在于不使用特殊的金属模，另外不加工成特殊的形状，仅通过在现有的磁铁的端部附设由高导磁率材料构成的包覆体，就可以使从端部发出的磁通集中地应用于患部。即，本发明提供一种磁体，其具备磁铁和在所述磁铁的端部安装的包覆体，所述包覆体由高导磁率材料构成，其长度和半径的比为10: f 7: 3。 构成所述包覆体的高导磁率材料可以包含坡莫合金。另外，所述包覆体，其前端优选被形成为圆锥状、角锥状(四角锥、三角锥等)等锥形。由此，可以提高从所述包覆体发出的磁通密度。并且，为了缓和与人体接触时的影响，所述包覆体的前端优选被形成为平坦状，或者被形成为球面状。另外，本发明提供一种药物传递控制装置，其中，具备具有磁铁和在该磁铁的端部安装的包覆体的磁体；支撑所述磁体的头部；以及使所述头部沿着患部相对组织表面所形成的投影区域动作的该头部的驱动机构，从所述磁体对被投放了磁性药剂的所述患部应用磁场。该药物传递控制装置，还具备检测从所述磁体的前端向该磁铁侧发生的压力的压力传感器，所述磁体可以由使磁通密度集中在其前端的磁性材料构成。另外，药物传递控制装置的驱动机构，可以根据来自所述压力传感器的输出，使所述头部向所述患部进退。这样，通过在磁体的驱动控制中使用来自压力传感器的检测值，可以无影响地将磁通密度高的磁场应用于患部。并且，本发明的药物传递控制装置的包覆体优选由高导磁率材料构成，其长度与半径的比为10: f 7:3。该高导磁率材料可以包含坡莫合金。另外，本发明的药物传递控制装置的包覆体，可以具有其前端被形成为锥形的结构。在这种情况下，所述包覆体的前端，可以被形成为平坦状，也可以被形成为球面状。发明的效果如上所述，根据本发明，可以提供能够恰当地应用于利用了磁性的药物传递系统的磁体。而且，可以提供可以将磁体恰当地应用于药物传递的药物传递控制装置。
图I是本发明的磁体的一种形态的正面图。图2是本发明的磁体的另一种形态的正面图。图3是对磁通密度进行仿真时的磁铁的模型图。图4是磁通密度的第I仿真结果。图5是磁通密度的第2仿真结果。图6是磁通密度的第3仿真结果。
图7是磁通密度的第4仿真结果。图8是磁通密度的第5仿真结果。图9是磁通密度的第6仿真结果。图10是表示本发明的药物传递控制装置的系统结构的框图。图11是表示包含磁铁的头部的详细结构的正面图。图12是表示图10的药物传递控制装置的动作的流程图。图13是用于说明圆形磁铁对铁席夫碱络合物化合物的磁性影响的图。图14是用于说明向老鼠的尾部供给铁席夫碱络合物，并且使磁铁在肿瘤的区域 上往复运动时的磁性的影响的图。

(I)是在棒状的永磁铁10的端面18包覆了由在主视图中将三角形状的前端部做成圆形状的坡莫合金构成的罩(包覆体)12的结构的磁体，图2 (2)是在永磁铁10的端面18上包覆了由大致半球状的坡莫合金构成的罩(包覆体)12的结构的磁体。罩的底面20的形状优选与永磁铁10的端面18的形状一致。作为与该图2 (I)所示的永磁铁10对应的罩12的适当的形态，成为罩12的圆形状的起点的部分19的半径为lmnT30mm，从罩12的底面到成为圆形状的起点的部分19的高度为5mnTl5mm，圆形状部分(大致半球状)的半径以及从成为圆形状的起点的部分19到圆形状的顶点的高度与成为圆形状的起点的部分19的半径大致相同。此外，罩12的前端部不限于图2 (I)所示的大致半球状，可以是构成任意的球面的一部分那样的曲面。另外，作为与图2 (2)所示的永磁铁10对应的罩12的适当的形态，罩12的半球状的半径以及高度与端面18的半径大致相同。此外，罩12不限于图2 (2)所示的大致半球状，罩12也可以是将底面20的半径设为lmnT30mm、将罩12的高度设定5mnTl5mm,构成任意的球面的一部分的曲面。作为永磁铁10，例如有钕永磁铁。作为高导磁率材料(例如初导磁率μ i :4500以上、60000以下，最大导磁率Um :45000以上、180000以下)，例如有坡莫合金。作为一例，作为钕永磁铁的(N50、直径20mmX长度500mm的棒磁铁信越化学制)的表面磁通密度为630mT，但是，当在其上包覆圆锥状的坡莫合金的罩时，磁通密度成为增加了 18%的788mT。罩12被稳固地磁性吸附在永磁铁10的端面18上。这样，通过在永磁铁10的前端连接由高导磁率材料构成的罩12，另外，将罩12的前端部的直径如图I (I)或图I (2)所示那样的缩小，使得在位于患部附近时，从永磁铁10的表面发出的磁力线在高导磁率材料内不衰减地从患部附近的罩12的前端发出，由此能够增大应用到患部的磁通密度。然后，通过作为业界标准软件的电磁场解析软件(JMAG (日本总研制)、“Studio”或“JMAG-ELii”)解析作为在永磁铁10的一端附设的包覆体的罩12的适当的形状。作为永磁铁10，假设了信越化学制的N50 (直径20mmX长度500mm)的棒磁铁，并假设了在永磁铁10的前端配置了坡莫合金制的罩12。图3表示这种情况下的计算模型。作为永磁铁10的计算模型，采用将永磁铁10从顶点切下4分之I的形态(以中心线为基准来切割投影所得的底面)的模型，作为解析网格，将接点数设为7839，将要素数设为6650。首先，仅进行了永磁铁10 (未配置罩12，端面18平坦)的磁通密度的解析。图4表示该结果。从图4可知，永磁铁10的前端部的边缘部分(径向的端部)的磁通密度为1T，但是前端部的中心的磁通密度降低到O. 6T。接着,关于作为在永磁铁10的前端配置的罩12的圆锥形坡莫合金的形状,使棒磁铁的长度方向的尺寸(高度)变化为5mnTl5mm，使在前端被切割为平坦的区域的半径变化为5mnTlmm,来进行磁通密度的计算。图5是将罩12 (坡莫合金)的长度方向的尺寸(高度)设为5_，将前端的半径设为5mm时的解析结果。从图5可知，罩12的表面磁通密度为O. 6T。图6是将罩12 (坡莫合金)的长度方向的尺寸(高度)设为5mm，将前端的半径设为5mm时的解析结果。从图6可知，罩12前端的表面磁通密度为O. 6"O. Π。图7是将罩12 (坡莫合金)的长度方向的尺寸(高度)设为10mm，将前端的半径设为2. 5mm时的解析结果。从图7可知，罩12前端的表面磁通密度为O. 7 O. 85T。图8是将罩12 (坡莫合金)的长度方向的尺寸(高度)设为10mm，将前端半径设为Imm时的解析结果。从图8可知，罩12前端的表面磁通密度为IT左右，与永磁铁的表面的端部的最大磁通密度的值大致相等。图9是将罩12 (坡莫合金)的长度方向的尺寸(高度)设为15mm，将前端半径设为5mm时的解析结果。从图9可知，罩12前端的表面磁通密度为O. 7^0. 9T左右。因此，罩12的形状尺寸，只要为配置(包覆)在永磁铁10的端部上的尺寸，在改善表面磁通密度方面特别适当的值是将永磁铁10的长度方向的尺寸设为10mm，将前端的半径设为Imm的尺寸，但是罩12优选其长度和半径的比为10:1 7:3。接着，说明使用已述的磁铁的药物传递控制装置的实施方式。图10是系统全体的硬件框图，图11是放大了具备磁铁和支撑该磁铁的机构的头部的正面图。在图10中省略支撑机构的图示，仅图示了作为头部的磁铁。图10所示的药物传递控制装置，作为医疗用磁性应用装置而发挥作用，包括具备在前端连接了坡莫合金的罩12的永磁铁10以及支撑该永磁铁10的支撑机构126(参照图11)的头部90、使头部90在3维方向上移动的致动器98和控制该致动器98的控制系统92。控制系统92由计算机系统构成，具备存储器104、运算电路106、输入电路102、输出电路100。在存储器104中存在诊断图像信息存储部104A、控制程序记录部104B、控制数据记录部104C。此外，在控制系统92中虽未图示，但存在控制信息输出电路。向输入电路102供给来自头部的XY位置传感器的XY位置信息108、来自压力传感器的检测值110、人体94的患部(例如癌病灶)区域96的诊断图像信息112。运算电路106经由输出电路100向致动器98输出用于在XYZ方向上驱动头部90的驱动控制信号。

控制程序记录部104B将诊断图像信息112存储在诊断图像信息存储部104A中，识别患部区域96的二维信息、三维信息，基于其识别结果决定头部90应该对患部96扫描的轨迹。所谓应该扫描的轨迹，是沿着在组织表面上体现的患部区域的投影区域，在区域内使头部往复运动时的行程。运算电路106执行控制程序记录部104B，从控制数据记录部104C读取用于决定扫描轨迹的控制数据，进而从诊断图像信息记录部104A读取患部区域96的位置数据，基于这些读取数据决定头部90的预定轨迹。
然后，运算电路106基于预定轨迹生成针对致动器98的驱动信号，将其从输出电路10输出到致动器98。通过MRI等图像诊断装置生成诊断图像。对于皮肤癌等身体表面的癌，可以使用CCD摄像机作为图像诊断装置。控制程序记录部104B具备从诊断图像确定患部区域96的程序。运算电路106利用诊断图像信息112执行程序，由此从诊断图像检测患部位置。根据诊断图像信息决定患部区域的位置，可以在图像处理装置侧执行。图11是表示具备永磁铁10和永磁铁10的支撑机构126的头部的示意图，永磁铁10的患部侧的前端被上述由坡莫合金构成的圆锥或角锥状的罩12包覆。在棒状的永磁铁10的基端侧连接了支撑机构126。在永磁铁10和支撑机构126之间存在压力传感器122。此外，在本实施方式中，罩12的前端形成为小平坦面、小球面，以便即使与人体接触也安全。支撑机构126由通过齿轮124在长度方向上进退的齿条(rack) 125构成。在齿条125的基端设置了用于使永磁铁在XY方向上移动的XY方向滑动驱动机构120。并且，通过齿条125和齿轮124构成了使头部90相对于患部区域96进退的Z方向滑动驱动机构。XY方向滑动驱动机构120由XY驱动台构成。该XY方向滑动驱动机构120具备检测头部90的XY方向的位置的第一传感器，Z方向滑动驱动机构具备用于间接地检测永磁铁10的Z方向的位置的第二传感器。此外，已述的压力传感器122相当于此处的第二传感器。接着，基于执行控制程序的运算电路106的流程图，说明药物传递控制装置的动作。图12表示该流程图。
首先，运算电路106将来自图像诊断装置的诊断图像信息112存储在存储器104的诊断图像信息记录部104A中(步骤1100)。然后，运算电路106根据诊断图像信息决定患部存在的区域，将其存储在控制数据记录部104C中(步骤1102)。此外，该区域可以根据患部相对于体内组织而存在的XYZ方向的3维位置数据、或者XY的2维位置数据而确定。然后，运算电路106根据患部区域96计算头部90的扫描预定轨迹(步骤1104)。然后，运算电路106使头部90在XY方向上移动到初始位置(步骤1106)。通过控制程序来适当地设定初始位置。例如，可以基于患部的形状、面积、体积，将它们的中心设为初始位置。然后，运算电路106使齿轮124旋转，使头部90朝向患部侧缓慢前进。当罩12的前端接触到人体表面或患部存在的组织表面时，压力传感器122检测接触压。运算电路106根据接触压停止头部的Z方向的前进、或者使头部从患部稍微后退或者稍微前进，使XY滑动机构从初始位置沿着扫描的预定轨迹移动到终点位置(步骤1108)。 此外，相对于患部的永磁铁10的最佳位置，是罩12的前端相对于患部稍微接触的程度的位置。不希望永磁铁10不必要地按压患部组织，另一方面，不希望从患部远离到难以向患部组织提供必要的磁通密度的程度。运算电路106始终检测XY位置信息以及来自压力传感器122的信号，对头部90的XYZ方向的位置进行反馈控制。另外，运算电路106定期地检查压力传感器122的检测值，在未检测出压力的情况下使头部90缓慢向患部区域96移动，使头部90相对于患部区域96取最佳的位置，并且，在压力超过预定值的情况下使头部90从患部区域96稍微后退，进行修正以使头部90的Z方向的位置达到最佳。患部的主要事例是癌症，通过内服、注射或者输液来应用公知的磁性药剂(除了化合物自身具有磁性以外，还包含利用磁性载体的药剂)，通过来自永磁铁10的前端的磁通，药剂被患部区域96捕获。这通过以下说明的实施例来验证。图13 (I)是表示使溶解在水中的用以下述化学式(I)表示的铁席夫碱络合物化合物在端面形状为圆形的永磁铁上的玻璃管中循环的实施方式的照片。在通过圆形磁铁的径向的两端所示的箭头表示的5_的区域内，铁席夫碱络合物被捕获。[化学式I](I)
^ νννννννν N
W/ 飞—/作为永磁铁10，使用了直径20mm X长度150mm的永磁铁。溶液的流速为IOOmm/sec，玻璃管的内径为I. 3mm，上述化学式(I)的化合物的浓度为10mg/ml。此外，通过日本特开2009-173631号公报中记载的方法来制造铁席夫碱络合物。图13 (3)表不基于球近似的化学式(I)的磁力分布。横轴是永磁铁10的半径(radial)方向的距离,纵轴是磁力(Magnetic force)。d是永磁铁10和玻璃管间产生的间隙的长度，例如，d = Imm表示永磁铁10和玻璃管的间隙正好为1mm。如图13 (I) 图13 (3)所示，由于永磁铁10的径向的端部的磁场的强度和磁通密度高，因此，相对于图14 (I)所示的患部区域96，永磁铁10如箭头所示往复运动。这种情况与将前端形成为锐角状的罩12固定在永磁铁10的端面的情况相同。此外，图14 (I)说明永磁铁10的行为的概要。接着，在将化学式(I)的化合物注射到老鼠的尾静脉后，以磁铁端面的左端到达患部区域的右端部的方式将磁铁放置在老鼠的尾巴上静置10分钟。然后，向左侧移动5mm，同样静置10分钟。如图14 (I)的箭头所示那样反复该操作。

接着，使用染色法确认了铁席夫碱络合物对于老鼠中的黑色素瘤成长的效果。通过培养黑色素瘤细胞(克隆M3黑色素瘤细胞)的局部移植，在老鼠尾腱中将黑色素瘤进行体内(in vivo)形成。从尾腱的静脉I日I次、14日地静脉投放铁席夫碱络合物(50mg/kg)，使用市售的棒磁铁(630mT、圆筒形钕磁铁、长度150mm、直径20mm)局部地施加了磁场。在注入了席夫碱络合物后立即使棒磁铁稳稳地接触黑色素瘤部位3小时。如图14中说明的那样移动棒磁铁，在初次注入席夫碱络合物12日后，通过评价黑色素瘤浸润的大小，评价了黑色素瘤的增大。组织中的金属席夫碱络合物的存在可以通过蓝色的染色(Trypan blue test)来确认。图14 (2)所示的NBEI+Mag是对席夫碱络合物应用了永磁铁10的结果，NBEI是不应用永磁铁10而仅应用铁席夫碱络合物的结果，Cont是从尾静脉注射了不包含铁席夫碱的生理盐水时的结果。这样，通过向体内投放金属席夫碱络合物化合物，并且在肿瘤区域上移动永磁铁10，能够将金属席夫碱络合物停留在该肿瘤组织内，以便覆盖大范围地增殖的肿瘤区域。此夕卜，通过铁席夫碱络合物以及铁席夫碱络合物与磁场的组合发挥抗肿瘤效果，并且，后者的效果比前者优越，正如发明者在日本特开2009-173631号公报中所报告的那样。以上说明的实施方式以及实施例不限定本申请发明的范围。例如，磁铁的形状、包覆体的形状、其材料、药物传递控制装置的结构等，对本领域技术人员来说可以适当变更。另外，作为磁性药剂不限于上述磁性药剂，例如可以将日本特开2009-173631号公报、日本特愿2009-177112号说明书中记载的磁性药剂应用于本发明。符号的说明10永磁铁12包覆体(罩)14罩前端18 端面90 头部96患部区域98致动器104存储器106运算电路120 XY方向驱动机构
122压力传感器 124、126 Z方向驱动机构


本发明提供一种可恰当地应用于利用了磁性的药物传递系统的磁体。而且，提供一种用于能够将磁体恰当地应用于药物传递系统的药物传递控制装置。磁体具备磁铁和在所述磁铁的端部安装的包覆体，所述包覆体由高导磁率材料构成，其长度和半径的比为10:1~7:3。药物传递控制装置具备具有磁铁和在该磁铁的端部安装的包覆体的磁体；支撑所述磁体的头部；使所述头部沿着患部相对组织表面形成的投影区域动作的该头部的驱动机构，从所述磁体对被投放了磁性药剂的所述患部应用磁场。



原正一, 江口晴树, 石川义弘 申请人:株式会社Ihi, 石川义弘