专利名称：供注射用盐酸决奈达隆药物组合物及其制备方法 决奈达隆 英文名称Dronedarone 化学名2_正丁基-3-[4-(3-二-正丁基-氨基病氧基)苯甲酰基]-5-甲基磺胺苯并呋喃分子式=C31H44N2O5S分子量556. 765 决奈达隆是一种结构与胺碘酮类似的苯并呋喃的衍生物，但去掉了碘原子，以减少其碘源性的器官毒性；在苯并呋喃一侧增加了甲磺酰基，降低了亲脂性，以此缩短药物的半衰期，并减少药物的 组织蓄积作用。其基本特性与胺碘酮类似，同时也具备一些新的特征。已有实验表明，决奈达隆的消除半衰期为24h，而胺碘酮的消除半衰期为30 50d。由于肝脏的首过效应，决奈达隆的生物利用度只有15% 20%，但与食物同服能提高2 3倍血药浓度。大约6的决奈达隆经肾脏清除，故其血浆浓度不受肾功能影响。 US20040044070公开了盐酸决奈达隆的注射剂。此发明在缓冲系统(pH值范围为3_5)中加入了 β -环糊精衍生物，从而提高了有效成分的溶解度，但是这种提高盐酸决奈达隆的溶解度的方法，制造过程复杂，而且稳定性可能较差。 W09858643公开了一种含苯并呋喃衍生物的固体药物组合物，其发现泊洛沙姆类菲离子型表面活性剂与决奈达隆或其盐酸盐，可以使这种活性成分保持中性PH值6-7中而不会析出沉淀，提高了盐酸决奈达隆的生物利用度。 CN10152154A公开了一种含有微粒化的决奈达隆或其药学上可接受的盐，表面活性剂和作为助溶剂的亲水聚合物。
本发明人对盐酸决奈达隆在口服药物组合物中的应用进行了研究，然而意想不到的是，由于主药理化性质导致盐酸决奈达隆很难溶出，盐酸决奈达隆在含水介质中溶解度很低，呈pH值依赖型，在pH值3-5的范围有最大溶解度，在pH值6-7的范围内溶解度很低。
本发明的目的是为了解决盐酸决奈达隆水溶液中稳定性差、容易氧化、难溶等问题，通过对原料进行无定型化处理、在溶液中排除药液环境中的游离氧，增加特殊的抗氧化剂和PH调节剂，从而提供一种盐酸决奈达隆注射液制剂，该制剂保证了药品在生产过程及储存期间的稳定性。


本发明的目的就在于根据现有的辅料和生产条件，在保证具有较低的生产成本及简单易行的制备工艺，已适于大规模的工业化生产的前提下，有必要研究出一种适宜的处方组成及制备工艺，能够生产出供注射用盐酸决奈达隆药物组合物，使供盐酸决奈达隆药物组合物具有良好的生物利用度和药品稳定性。
本发明的优点和效果在于生产方法简单易行，成本低，制得的制剂在服药后能够很快达到有效血药浓度。
本发明的目的在于提供一种供注射用盐酸决奈达隆药物组合物及其制备方法，它能够克服已有技术的不足，有效解决了盐酸决奈达隆溶解难问题，通过添加特殊抗氧化剂，有效解决了该药物组合物稳定性差的问题。
本发明的目的提供一种供注射用盐酸决奈达隆药物组合物，其特征在于，制成1000支的配方组成如下
无定型盐酸决奈达隆426g
氯化钠180g
盐酸半胱氨酸3g
磷酸氢二钠6g
注射用水加至20L。
本发明的目的另提供一种供注射用盐酸决奈达隆药物组合物，其特征在于，所述的供注射用盐酸决奈达隆中主辅料组成为
供注射用盐酸决奈达隆片单位处方1000支，其中
无定型盐酸决奈达隆213g
氯化钠90g
盐酸半胱氨酸1.5g
磷酸氢二钠3g
注射用水加至IOL。
本发明的另一目的提供供注射用盐酸决奈达隆药物组合物的制备方法，该制备方法包括如下步骤
1)准备将盐酸决奈达隆采用喷雾干燥的方式制备成无定型形态，备用；
2)取处方量注射用水70%，温度在50-70°C，加入处方量的盐酸半胱氨酸、磷酸氢二钠、氯化钠，搅拌至溶解后，向溶液中再加入处方量的盐酸决奈达隆，搅拌至溶解完全；
3)向2)项中加入药液体积的O.05-0. I %药用炭，搅拌充分后，放置15-30分钟；
4)将3)采用板框过滤器过滤，补充注射用水至全量，混合均匀，测得初始pH值，根据初始PH值，用4%氢氧化钠溶液及10%盐酸溶液调节pH值范围在3. 0-4. 5 ；
5)中控进彳丁中间广品检验；
6)精滤将药液采用O.22 ym.O. 45 μ m微孔滤膜精滤至可见异物合格；
7)灌装将药液按10.5ml/支或20. 6ml/支的装量分别灌装于安瓿中；
8)灭菌121°C热压灭菌15分钟；
9)灯检进行可见异物检查；
10)包装入库。
本发明所述的供注射用盐酸决奈达隆药物组合物，其特征在于，包装于低硼硅玻璃安瓿中。
传统的盐酸决奈达隆注射液，对稳定性差，易降解，质量无法保证。
本发明中，经过数十次的试验处方的筛选及试验数据的总结，优化了其处方量，不仅解决了对稳定性差、难溶性问题，而且产品质量稳定。
本发明人经过大量的试验研究发现，盐酸决奈达隆药物组合物为上述配方时，所述的注射液的质量最佳，稳定性最好。
本发明的另一方面提供本发明所述的盐酸决奈达隆注射液的制备方法，该方法简单易行，所制备的盐酸决奈达隆注射液稳定性好。
以下通过方案设计和处方筛选说明本发明。
首先，要解决盐酸决奈达隆难溶问题，文献资料中，在注射剂中添加一些助溶剂，能有效改善其溶解性问题，添加的有1，2_丙二醇，聚山梨酯80等助溶剂，由于注射剂添加的辅料越少，临床的应用的安全性会大大提高，我们考虑将原料采用物理方式，进行粉碎，控制其粒径考察其溶解时间和溶解温度。
原料粒径的选择
分别将盐酸决奈达隆粉碎过200目筛(粒径在75μπι±4. Ιμπι)、粉碎至粒径小于10 μ m，制成制剂浓度溶液，观察溶解情况


本发明所述的一种供注射用的盐酸决奈达隆药物组合物及其制备方法，所述的药物组合物由无定型的盐酸决奈达隆、氯化钠和盐酸半胱氨酸组成；制备1000支，无定型盐酸决奈达隆213-426g、氯化钠90-180g、盐酸半胱氨酸1-3g，磷酸氢二钠2-6g、pH调节剂适量和注射用水10-20L，灭菌后制成；所述的药物组合物的制备方法，将盐酸决奈达隆制备成无定型形态备用；取处方量注射用水加入处方量原辅料溶解完全；脱炭，过滤，补充注射用水至全量，混合均匀，调节pH值，精滤，灌装，灭菌，灯检，包装入库；该盐酸决奈达隆药物组合物的处方简单，稳定性良好，适合长期贮藏，适合产业化大规模生产。