专利名称：：包含二甲双胍和贝特的药物组合物及其获得方法：对于药物科学家来说，组合产品除了任何药品的开发所固有的难题以外，还存在多个难题。这些额外的难题来自于多种原因，这些原因包括必须确保该组合是稳定的；即使单个组分可能是大剂量，但是仍然必须确保所制备的剂型是患者可接受的；和该组合中的各活性物质的药物动力学性质与作为单一疗法施用该药物所产生的药物动力学性质必须相符。后一必要条件对确保组合产品的安全性和功效尤为重要。如果所组合的活性化合物的物化性质存在显著差异，这些难题会更棘手。例如，如果需要组合疏水性活性物质和亲水性活性物质，或者水溶性活性物质和非水溶性活性物质，预计这对配制者来说将是非常大的难题。除了这些常规考虑之外，该组合必须包括解决与各活性物质有关的特定药物学问题的配制策略。例如，可能会发现某种活性物质不能很好地压制，因此限制了对粘合剂或压制助剂的选择。或者，可能会发现某种活性物质的流动性导致不能进行高产量制造，这表明需要选择助流剂、润滑剂或其它外相组分。对于疏水的非水溶性化合物与亲水的水溶性化合物的组合，如果已知所述活性物质中的一种或两种的药物动力学性质受到制剂的影响，这种组合将成为特别具有挑战性的问题。二甲双胍是一种双胍，已知其主要具有抗高血压活性，并广泛用于治疗非胰岛素依赖性糖尿病；二甲双胍还可以与胰岛素组合施用于患者。二甲双胍易溶于水(Martindale，第33版，第332页(2002))。还已知二甲双胍为难压制物质。难压制物质是在施加压制力时不粘合形成片剂的物质。因此在将这种物质压成片剂前，可能需要额外的处理和特定的配制。这种物质所需的额外处理一般是湿式造粒步骤，这是因为直接压制不能奏效。这些物质可以与粘合剂或其它粘合性大的物质(或作为压制助剂的物质)一起配制，从而克服不可压制性物质的非粘合性。其它有助于压制的技术包括使压制之前的混合物中残留有水分或在片剂中采用极小量的不可压制性物质。高剂量的药物(如二甲双胍)，由于片剂中的稀释剂或压制助剂的比例相对较低，粉末流动性差，压制性欠佳，因此导致其本身无法进行直接压制。已知贝特类药物具有抗高血压性。更具体地，贝特类药物通过诱导总胆固醇水平以及与低密度脂蛋白相连的胆固醇(LDL-胆固醇)下降，而且诱导甘油三酯水平尤其是与极低密度脂蛋白相连的甘油三酯(VLDL-甘油三酯)水平更为显著地下降而作用于高胆固醇血症。贝特类药物通常用于诸如高胆固醇血症、混合型脂血症、高甘油三酯血症、冠心病和外周血管疾病(包括有症状的颈动脉疾病)等病症以及胰腺炎的预防。非诺贝特还有助于阻止由血液中的高水平甘油三酯引起的胰腺炎(胰腺的炎症)的发展。已知贝特可用于治疗肾衰竭(美国专利4,250,191)。贝特类药物还可用于通常使用脂质调节剂的其它适应症。非诺贝特，也称为2-[4-(4-氯苯酰基)苯氧基]-2-甲基-丙酸-1-甲基乙基酯，是一种脂质调节剂。该化合物不溶于水(ThePhysicians’DeskReference，第56版，第513～516页(2002)和Martindale，第33版，第889页(2002))。非诺贝特例如描述在名称为“Phenoxy-Alkyl-CarboxylicAcidDerivativesandthePreparationThereof”的美国专利3,907,792中；名称为“NovelDosageFormofFenofibrate”的美国专利4,895,726；名称均为“FenofibratePharmaceuticalCompositionHavingHighBioavailabilityandMethodforPreparingIt”的美国专利6,074,670和6,277,405中。美国专利3,907,792描述了一类包括非诺贝特的苯氧基-烷基羧酸化合物。各种临床研究已经证明，总胆固醇(总-C)、低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)和载脂蛋白B(apoB)(一种LDL膜络合物)水平的升高与人动脉粥样硬化有关。同样地，高密度脂蛋白胆固醇(HDL-C)及其转运络合物——载脂蛋白A(apoA2和apoAII)水平的下降与动脉粥样硬化的发展有关。流行病学研究已经证明，心血管发病率和死亡率与总-C、LDL-C和甘油三酯的水平呈正相关，而与HDL-C的水平呈负相关。非诺贝酸作为非诺贝特的活性代谢物，能够使被治疗的患者中的总胆固醇、LDL胆固醇、载脂蛋白B、总甘油三酯和富含甘油三酯的脂蛋白(VLDL)下降。另外，用非诺贝特进行治疗，可以使高密度脂蛋白(HDL)和载脂蛋白apoAI和apoAII下降(ThePhysicians’DeskReference，第56版，第513～516页(2002))。非诺贝特可用于降低血液中的甘油三酯(脂肪样物质)的水平。具体地，非诺贝特降低了高LDL-C、总-C、甘油三酯和Apo-B并使HDL-C上升。该药物也已经被批准作为辅助疗法用于治疗高甘油三酯血症，该病症的特征是血浆中的极低密度脂蛋白(VLDL)水平升高。目前还没有完全明确非诺贝特在人类中的作用机制。非诺贝酸作为非诺贝特的活性代谢物，通过抑制甘油三酯的合成，从而使释放到循环中的VLDL降低，而且还通过刺激富含甘油三酯的脂蛋白(即，VLDL)的代谢，明显降低血浆甘油三酯。非诺贝特还通过增大尿酸的尿排泄，降低尿酸过多症个体和正常个体的血清尿酸水平。非诺贝特是与口服施用后生物利用度低(该性质被归因于其低溶解度和疏水特性)有关的化合物。此外，当非诺贝特被施用于禁食患者时，其生物利用度明显要低于被施用于进食患者时的生物利用度。为开发生物利用度得到改善并且在禁食和进食状态之间的差异减小的非诺贝特的药物剂型，已经付出了相当大的努力。例如，美国专利4,895,726描述了一种明胶胶囊治疗性组合物，该组合物可用于高脂血症和高胆固醇血症的口服治疗，其含有微粉化的非诺贝特。美国专利6,074,670涉及即时释放型非诺贝特组合物，该组合物包含微粉化的非诺贝特和至少一种惰性水溶性载体。美国专利6,277,405涉及微粉化的非诺贝特组合物，该组合物具有特定的溶解曲线。另外，名称为“StabilisedFibrateMicroparticles”的WO02/24192描述了一种微颗粒化的非诺贝特组合物，该组合物包含磷脂。名称为“Fibrate-StatinCombinationswithReducedFed-FastedEffects”的WO02/067901描述了一种微颗粒化的非诺贝特组合物，该组合物包含磷脂和羟基甲基戊二酰基辅酶A(HMG-CoA)还原酶抑制剂或他汀类(statin)。名称为“NanoparticulateFormulationsofFenofibrate”的WO03/013474描述了贝特类组合物，该组合物包含维生素ETGPS(聚乙二醇(PEG)衍生物维生素E)。EP1054665公开了二甲双胍和选自非诺贝特和苯扎贝特的贝特的组合物，该组合物用于治疗非胰岛素依赖性糖尿病。在该专利申请中，并没有公开制备贝特和二甲双胍的药物制剂的具体配制和具体方法。
本发明的一个目的是提供一种药物组合物，该组合物可以解决与药品的开发有关的综合难题、与加入到剂型中的单个活性化合物有关的特定难题以及与组合多种活性物质有关的难题。与此类组合有关的具体难题是，即使存在与非诺贝特有关的生物药剂学问题以及与两种活性物质的不同的物化性质有关的生物药剂学问题，但是也要确保各活性物质相对于分开施用时的相应组分的生物等效性。本发明的另外一个目的是获得具有适于施用的尺寸并为患者所接受的贝特和二甲双胍的制剂，即使本发明的组合物含有大量的二甲双胍(通常规定二甲双胍的剂量为850mg，每日一次或两次，或者500mg，每日3次或4次)。可将所述的大量的二甲双胍与相对于二甲双胍来说量相对较少的贝特(例如，对于作为非诺贝特的Tricor160?，按规定为200mg或者160mg，每日一次)于同一药物剂量单位中组合。现有技术教导，为了保持可接受的生物利用度，所述组合与大量的赋形剂有关(如在美国专利6,074,670中所教导)。本发明的另外一个目的是通过减少所需摄入的单位剂型(如片剂)的数量，获得一种提供高度患者顺从性的制剂。II型糖尿病通常需要多于一种活性物质来进行治疗。此外，在II型糖尿病中，与胰岛素抗性有关的其它失调(血脂异常症、高血压症)极为普遍，所述其它失调经常需要额外的药理学形式的治疗。在这样的情况下，患者顺从性确实很成问题，这是因为从需要施用大量的活性物质的角度(如上所述)来看，单个剂量单位必须很高，而且对于药物组合物的可以作为单剂量单位施用于患者的量，存在实践上的限制。本发明的另一个目的是避免贝特和二甲双胍之间可能的相互作用，因为这种相互作用可能会损害到贝特和/或二甲双胍的生物利用度。二甲双胍为亲水性组分，而贝特为疏水性组分，在单一组合物中两种活性组分的生物利用度均会受到阻碍。疏水性贝特的存在确实会延缓二甲双胍的溶解而影响二甲双胍的生物利用度(biodisponibility)，结果影响了生物利用度。由于贝特类药物(包括非诺贝特)具有这样的非水溶性，重要的生物利用度会成为问题。因此，本发明的另一个目的是提供一种药物组合物，该组合物同时包含两种活性物质二甲双胍和贝特，同时使所述两种组分各自的生物利用度保持等同于或优于单独使用二甲双胍或贝特时所获得的生物利用度。本发明的目的是获得一种制剂，其中两种产品的生物利用度均等同于或优于单一疗法的生物利用度。本发明的另外一个目的是提供制备实现以上列举的目的的药物组合物的方法，该方法能够通过数量有限的不同步骤来完成并且成本低廉。出乎意料的是，现已发现，利用含有二甲双胍颗粒和贝特颗粒的药物组合物，可以实现上述目的，其中二甲双胍用作非诺贝特的载体，其中，所述二甲双胍和贝特总量占该组合物的总重量的至少50重量％，并且其中二甲双胍相对于贝特的重量比为500∶90至850∶35，而且如果二甲双胍相对于贝特的重量比为500∶90至500∶65，则所述组合物包含分散助剂作为强制性的赋形剂。在本发明的一个优选实施方案中，二甲双胍相对于贝特的重量比为500∶54至850∶65。在本发明的另一个优选实施方案中，二甲双胍相对于贝特的重量比为850∶54至850∶35。在所述后两个优选实施方案中，可以存在作为赋形剂的分散助剂，但不是强制性的。惊奇的是，现已发现，加入分散助剂可以使所述两种活性产物各自的生物利用度在组合于本发明的组合物内时至少等同于配制用于单一疗法时的相应产品的生物利用度，并且当二甲双胍相对于贝特的重量比等于或小于500∶65时，为了同时实现两种活性物质的生物等效性，加入分散助剂是必要的。在本发明的一个实施方案中，本发明的药物组合物包含贝特和二甲双胍，所述贝特和二甲双胍的总量占该组合物的总重量的约60重量％～约98重量％，更优选约70重量％～约95重量％，甚至更优选约74重量％～约90重量％，进一步更优选约74重量％～约79重量％。根据本发明，在制备药物组合物时由此可减少赋形剂的用量。该组合物可以因此显示出适于施用的尺寸，同时可保持等同于单一疗法(即，分开施用二甲双胍和贝特)的生物等效性。基于该组合物的总重量，该组合物的赋形剂的量为约1重量％～约50重量％，优选为约2重量％～约40重量％，更优选为约5重量％～约30重量％，甚至更优选为约10重量％～约26重量％，进一步更优选为约21重量％～约26重量％。因此，本发明优选的药物组合物包含贝特和二甲双胍，其总量为约50重量％～约99重量％，优选为约60重量％～约98重量％，优选为约70重量％～约95重量％，最优选为约74重量％～约90重量％；和药学上可接受的赋形剂，其用量为约1重量％～约50重量％，优选为约2重量％～约40重量％，更优选为约5重量％～约30重量％，最优选为约10重量％～约26重量％。在本发明的组合物中，根据该药物组合物是否需要每日服用一次以上，或者每日只需要服用一次，贝特相对于二甲双胍的比例将有所变化。该比例还将随所选择的特定的贝特而变化。本发明的一个优选实施方案在于每日两次型组合物，该组合物包含重量比为500∶54至850∶65的贝特和二甲双胍，该组合物的总重量为约800mg～约1600mg，优选为约800mg～约1300mg。本发明的另一个优选实施方案在于每日两次型组合物，该组合物包含重量比为850∶54至850∶35的贝特和二甲双胍，该组合物的总重量为约1000mg～约1600mg，优选为约1100mg～约1300mg。本发明的另一个优选实施方案在于每日三次型(每日3次)组合物，该组合物包含重量比为500∶90至500∶65的贝特和二甲双胍，该组合物的总重量为约600mg～约1200mg，优选为约700mg～约900mg。优选地，本发明的组合物由二甲双胍颗粒、贝特和分散助剂组成，后者的存在量等于或小于该组合物的总重量的20％。贝特颗粒(优选为非诺贝特颗粒)和二甲双胍颗粒可以用适当的粘合剂粘合在一起。贝特颗粒的平均粒径优选小于二甲双胍颗粒的平均粒径。优选地，使二甲双胍颗粒和贝特颗粒(优选为非诺贝特颗粒)形成包含二甲双胍颗粒的粒状物，在该二甲双胍颗粒上附着有贝特颗粒(非诺贝特颗粒)。因此本发明的粒状物优选包含分开的或凝聚的二甲双胍颗粒和附着至所述二甲双胍颗粒的贝特颗粒。本发明还提供了粒状物的制造方法，通过该方法，能够获得本发明的药物组合物。此外，本发明提供了含有所述粒状物的药物组合物的制造方法。本发明的组合物进一步减少了需要服用的片剂的数量，使患者更加便利，从而提高了对象的顺从性。这是重要的，因为对象顺从性欠佳，可能会观察到开药后治疗状况恶化，即，用贝特或用二甲双胍治疗时，由于对象的顺从性欠佳，会产生心血管问题。本发明的药物组合物可以用来治疗非胰岛素依赖性糖尿病(或2型糖尿病)、葡萄糖耐受性受损的血脂异常症、高脂血症、高胆固醇血症，可以用于预防心血管事件，可以用于治疗和预防代谢综合征以及用于治疗或预防任何希望用贝特和二甲双胍来治疗的疾病，例如肥胖症。以下将参考附图来对本发明进行更为详细的说明。图1显示待测产品(二甲双胍相对于贝特的比例为850∶80(A、B)、850∶54(C)、500∶80(E、F)、500∶54(D))和80mg非诺贝特参考疗法的溶解曲线。图2显示有分散助剂(F)时或没有分散助剂(E)时二甲双胍相对于非诺贝特的比例为500∶80的组合物的溶解曲线。具体实施例方式本发明的组合物包含二甲双胍颗粒和贝特颗粒，其中二甲双胍用作非诺贝特的载体，其中所述二甲双胍和贝特的总量占该组合物总重量的至少50重量％，并且其中二甲双胍相对于贝特的重量比为500∶90至850∶35，而且，如果二甲双胍相对于贝特的重量比为500∶90至500∶65，则所述组合物包含分散助剂作为强制性的赋形剂。所述贝特为结晶相、无定形相、半结晶相或半无定形相是有利的。所述贝特可以选自吉非贝齐、非诺贝特、苯扎贝特、氯贝丁酯、环丙贝特、苄氯贝特、比尼贝特、ciplofibrate、克利贝特、依托贝特、尼可贝特、吡贝特、氯烟贝特、双贝特、益多脂、贝特酸衍生物(例如非诺贝酸或氯贝酸)或所述贝特酸衍生物的药学可接受的盐或酯。优选地，所述贝特为非诺贝特、非诺贝酸或非诺贝酸的药学可接受的盐或酯。在本发明的一个优选的实施方案中，所述贝特为非诺贝特。本文所用的术语非诺贝特是用来指2-[4-(4-氯苯酰基)苯氧基]-2-甲基-丙酸-1-甲基乙基酯或其盐。贝特可以是小粒径。贝特可以例如被微粉化或与表面活性剂共微粉化。任意的表面活性剂都是适用的，不管该表面活性剂是两性的、非离子的、阳离子的还是阴离子的。所述表面活性剂的例子包括月桂基硫酸钠、聚氧乙烯山梨糖醇酐单油酸酯、聚氧乙烯山梨糖醇酐单月桂酸酯、聚氧乙烯山梨糖醇酐单棕榈酸酯、聚氧乙烯山梨糖醇酐单硬脂酸酯或聚氧乙烯山梨糖醇酐的其它酯、二辛基磺基琥珀酸钠(DOSS；也称为sodiumdocusate)、卵磷脂、硬脂基醇、十六/十八醇(cetostearylicalcohol)、胆固醇、聚氧乙烯蓖麻蛋白油、聚氧乙烯脂肪酸甘油酯、泊洛沙姆以及它们的适当的混合物。优选的表面活性剂是月桂基硫酸钠，其可以如EP0330532所述与非诺贝特(共)微粉化。在本发明的一个优选实施方案中，贝特颗粒的平均粒径小于约20μm，优选小于约10μm。贝特可以为纳米颗粒形式，该颗粒使用例如研磨、均化或沉淀技术获得。制造纳米颗粒组合物的方法还描述在名称为“MethodofGrindingPharmaceuticalSubstances”的美国专利5,518,187；名称为“ContinuousMethodofGrindingPharmaceuticalSubstances”的美国专利5,718,388；名称为“MethodofGrindingPharmaceuticalSubstances”的美国专利5,862,999；名称为“Co-MicroprecipitationofNanoparticulatePharmaceuticalAgentswithCrystalGrowthModifiers”的美国专利5,665,331；名称为“Co-MicroprecipitationofNanoparticulatePharmaceuticalAgentswithCrystalGrowthModifiers”的美国专利5,662,883；名称为“MicroprecipitationofNanoparticulatePharmaceuticalAgents”的美国专利5,560,932；名称为“ProcessofPreparingX-RayContrastCompositionsContainingNanoparticulates”的美国专利5,543,133；名称为“MethodofPreparingStableDrugNanoparticles”的美国专利5,534,270；名称为“ProcessofPreparingTherapeuticCompositionsContainingNanoparticles”的美国专利5,510,118；名称为“MethodofPreparingNanoparticleCompositionsContainingChargedPhospholipidstoReduceAggregation”的美国专利5,470,583；名称为“Nanoparticulatefibrateformulations”的美国专利申请2003/0224058中；所有这些专利和专利申请均通过参考的方式逐一引入。纳米颗粒贝特分散液可以通过研磨获得例如，研磨贝特(优选为非诺贝特)，以获得纳米颗粒分散液，包括将贝特颗粒分散在难以溶解贝特的液体分散介质中，然后在研磨介质存在下通过使用机械手段使贝特的粒径减小到所需的有效平均粒径。分散介质可以为例如水、葵花油、乙醇、叔丁醇、甘油、聚乙二醇(PEG)、己烷或二醇。优选的分散介质是水。可以在至少一种表面稳定剂存在下使贝特(优选为非诺贝特)颗粒的粒径减小。或者，贝特颗粒可以在磨碎后与一种或多种表面稳定剂接触。在使粒径减小的工序中，可以向贝特/表面稳定剂组合物中加入诸如稀释剂等其它化合物。可通过连续或分批的方式制造分散液。可以组合使用多于一种的表面稳定剂。可以使用的有用的表面稳定剂包括但不限于已知的有机和无机的药用赋形剂。此类赋形剂包括各种聚合物、低分子量的低聚物、天然产物和表面活性剂。表面稳定剂包括非离子的、阴离子的、阳离子的、离子的和两性离子的表面活性剂。适当的表面稳定剂为美国专利申请2003/0224058中提到的和以下描述的表面稳定剂，该专利申请的内容通过参考的方式引入本文中。形成所需的纳米颗粒贝特(优选为非诺贝特)的另一种方法是微沉淀法。这是在一种或多种表面活性剂和一种或多种胶体稳定性增强用表面活性剂存在下制备难溶性活性剂的稳定分散液的方法，其中所述的胶体稳定性增强用表面活性剂不含任何的有毒溶剂或溶解的重金属杂质。这种方法包括例如(1)将贝特溶解在适当的溶剂中；(2)将来自步骤(1)的制剂加入到包含至少一种表面稳定剂的溶液中；和(3)使用适当的非溶剂使来自步骤(2)的制剂沉淀。该方法之后可以通过透析或透滤除去形成的任何盐(如果有)，并通过常规方法对该分散剂进行浓缩。纳米颗粒贝特还可以通过均化获得在名称为“ProcessofPreparingTherapeuticCompositionsContainingNanoparticles”的美国专利5,510,118中描述有制备活性剂纳米颗粒组合物的示例性均化方法。这种方法包括将贝特(优选为非诺贝特)颗粒分散在液体分散介质中，然后均化该分散液，以使贝特的粒径减小到所需的粒径。可以在至少一种表面稳定剂存在下使贝特的粒径减小。或者，贝特颗粒可以在磨碎前或磨碎后与一种或多种表面稳定剂接触。在使粒径减小的工序之前、之中或之后，可以向贝特/表面稳定剂组合物中加入诸如稀释剂等其它化合物。分散液可以采用连续或者分批的方式来制造。根据本发明，纳米颗粒贝特具有以下平均粒径小于约2000nm，例如，小于约1900nm，小于约1800nm，小于约1700nm，小于约1600nm；优选小于约1500nm，例如，小于约1400nm，小于约1300nm，小于约1200nm，小于约1100nm；优选小于约1000nm，例如，小于约900nm，小于约800nm，小于约700nm，小于约600nm；优选小于约500nm，例如，小于约400nm，小于约300nm，小于约250nm，小于约200nm；优选小于约100nm，例如，小于约75nm，或小于约50nm。在制备本发明的粒状物时，可以使用游离碱形式的二甲双胍或其药学可接受的酸加成盐，例如盐酸盐、乙酸盐、苯甲酸盐、柠檬酸盐、富马酸盐、双羟萘酸盐、氯苯氧基乙酸盐、乙醇酸盐、棕榈酸盐、天冬氨酸盐、甲烷磺酸盐、马来酸盐、对氯苯氧基异丁酸盐、甲酸盐、乳酸盐、琥珀酸盐、硫酸盐、酒石酸盐、环己烷羧酸盐、己酸盐、辛酸盐、癸酸盐、十六烷酸盐、十八烷酸盐、苯磺酸盐、三甲氧基苯甲酸盐、对甲苯磺酸盐、金刚烷羧酸盐、乙醛酸盐、谷氨酸盐、吡咯烷酮羧酸盐、萘磺酸盐、1-葡萄糖磺酸盐、硝酸盐、亚硫酸盐、连二硫酸盐或磷酸盐。在这些盐中，更特别优选的是盐酸盐、富马酸盐、双羟萘酸盐、氯苯氧基乙酸盐，尤其优选的是盐酸盐。有利的是，二甲双胍颗粒的平均粒径为50μm～500μm。本发明提供包含二甲双胍颗粒和贝特颗粒的药物组合物，其中，基于该组合物的总重量，所述二甲双胍和贝特存在的总量为大于至少50重量％，其中二甲双胍相对于贝特的重量比最特别地等于以下的比率500∶80、500∶54、850∶80或850∶54，或者与这些确切的比率之间的差异不足以对本发明功能产生实质性影响的重量比。最优选的组合物是以下所述的组合物根据欧洲药典(EuropeanPharmacopoeia)，以75rpm的转速使用旋转叶片法，于含有0.025M月桂基硫酸钠的溶解介质中进行测定，在约15分钟内有至少约70％的贝特溶解，在约30分钟内有至少约80％的贝特溶解，在约45分钟内有至少约85％的贝特溶解。如实施例9和10所示，对于低于500∶65(即，500∶80)的二甲双胍与贝特的比例，在没有分散助剂时的溶解曲线不符合上述要求。为了促进所述溶解，加入分散助剂是必要的。根据本发明的一个优选实施方案，所述分散助剂所存在的量为小于或等于20重量％，优选为5重量％～15重量％，最优选为5重量％～10重量％。本发明的药物组合物可以包含本领域已知的一种或多种赋形剂。所述赋形剂包括(a)表面稳定剂，(b)分散助剂，(c)粘合剂，(d)填充剂，(e)润滑剂，(f)助流剂，(g)悬浮剂，(h)甜味剂，(i)调味剂，(j)防腐剂，(k)缓冲剂，(l)润湿剂，(m)崩解剂，(n)泡腾剂，(o)湿润剂，(p)控释剂，(q)吸收促进剂，(r)吸附剂，(s)增塑剂。a)表面稳定剂在本发明的范围内可以使用的表面稳定剂的例子有聚合物、低分子量低聚物、天然产物和表面活性剂(包括非离子的、阴离子的、阳离子的、离子的和两性离子的表面活性剂)以及它们的混合物。表面稳定剂的代表性的例子包括羟丙基甲基纤维素(目前称为羟丙甲纤维素(hypromellose))、羟丙基纤维素、聚乙烯吡咯烷酮、月桂基硫酸钠、二辛基磺基琥珀酸酯、明胶、酪蛋白、卵磷脂(磷脂)、葡聚糖、阿拉伯树胶、胆固醇、黄蓍胶、硬脂酸、苯扎氯铵、硬脂酸钙、单硬脂酸甘油酯、十六/十八醇混合物、十六醇/聚乙二醇乳化蜡、山梨糖醇酐酯(例如，商购的Spans?，如Span?80和Span?20)、聚氧乙烯烷基醚(例如聚乙二醇醚，如十六醇/聚乙二醇1000)、聚氧乙烯蓖麻油衍生物(多氧醇(polyoxol))(例如商购的Cremophors?)、聚氧乙烯山梨糖醇酐脂肪酸酯(例如商购的Tweens?，如Tween20?和Tween80?(ICISpecialityChemicals))；聚乙二醇(例如Carbowaxs3550?和934?(UnionCarbide))、聚氧乙烯硬脂酸酯、胶态二氧化硅、磷酸盐(酯)、羧甲基纤维素钙、羧甲基纤维素钠、甲基纤维素、羟乙基纤维素、羟丙甲纤维素邻苯二甲酸酯、非晶态纤维素、硅酸镁铝、三乙醇胺、聚乙烯醇(PVA)、4-(1，1，3，3-四甲基丁基)-苯酚与环氧乙烷和甲醛的聚合物(也称为Tyloxapol?、Superione?和Triton?)、泊洛沙姆(例如PluronicsF68?和F108?，其为环氧乙烷与环氧丙烷的嵌段共聚物)；poloxamine(保丽视明)(例如Tetronic908?，也称为poloxamine908?，其为环氧丙烷与环氧乙烷依次加合到乙二胺上衍生得到的四官能嵌段共聚物(BASFWyandotteCorporation，Parsippany，N.J.))；Tetronic1508?(T-1508)(BASFWyandotteCorporation)；TritonX-200?，其为烷基芳基聚醚磺酸酯(RohmandHaas)；CrodestasF-110?，其为蔗糖硬脂酸酯和蔗糖二硬脂酸酯的混合物(CrodaInc.)；对异壬基苯氧基聚(缩水甘油)，也称为Olin-10G?或Surfactant10-G?(OlinChemicals，Stamford，Conn.)；CrodestasSL-40?(Croda，Inc.)；和SA9OHCO?(EastmanKodakCo.)；癸酰基-N-甲基葡萄糖酰胺；正癸基β-D-吡喃葡糖苷；正癸基β-D-吡喃麦芽糖苷；正十二烷基β-D-吡喃葡糖苷；正十二烷基β-D-麦芽糖苷；庚酰基-N-甲基葡萄糖酰胺；正庚基β-D-吡喃葡萄糖苷；正庚基β-D-硫代葡萄糖苷；正己基β-D-吡喃葡萄糖苷；壬酰基-N-甲基葡萄糖酰胺；正壬基β-D-吡喃葡萄糖苷；辛酰基-N-甲基葡萄糖酰胺；正辛基-β-D-吡喃葡萄糖苷；辛基β-D-硫代吡喃葡萄糖苷；PEG-磷脂(聚乙二醇-磷脂)、PEG-胆固醇、PEG-胆固醇衍生物、PEG-维生素A、PEG-维生素E、溶菌酶、乙烯基吡咯烷酮与乙酸乙烯酯的无规共聚物等。如果需要，可以将本发明的纳米颗粒贝特(优选为非诺贝特)组合物配制成不含磷脂的组合物。可用的阳离子表面稳定剂的例子包括但不限于聚合物、生物聚合物、多糖、纤维素制品、藻酸盐、磷脂和非聚合化合物，如两性的稳定剂、聚-N-甲基吡啶鎓、蒽基吡啶鎓氯化盐(anthryulpyridiniumchloride)、阳离子磷脂、壳聚糖、聚赖氨酸、聚乙烯基咪唑、凝聚胺(polybrene)、聚甲基丙烯酸甲酯三甲基溴化铵(PMMTMABr)、己基二苯乙酮基三甲基溴化铵(HDMAB)和聚乙烯吡咯烷酮-甲基丙烯酸-2-二甲基氨基乙酯二甲基硫酸酯。其它可用的阳离子稳定剂包括但不限于阳离子脂类、锍化合物、磷鎓化合物和季铵化合物，如硬脂基三甲基氯化铵、苄基-二(2-氯乙基)乙基溴化铵、椰油三甲基氯化铵或椰油三甲基溴化铵、椰油甲基二羟乙基氯化铵或椰油甲基二羟乙基溴化铵、癸基三乙基氯化铵、癸基二甲基羟乙基氯化铵或癸基二甲基羟乙基溴化铵、烷基-二甲基羟乙基氯化铵或烷基-二甲基羟乙基溴化铵、椰油二甲基羟乙基氯化铵或椰油二甲基羟乙基溴化铵、肉豆蔻基三甲基铵甲基硫酸盐、月桂基二甲基苄基氯化铵或月桂基二甲基苄基溴化铵、月桂基二甲基(乙烯氧基)4氯化铵或月桂基二甲基(乙烯氧基)4溴化铵、N-烷基(C12-18)二甲基苄基氯化铵、N-烷基(C14-18)二甲基-苄基氯化铵、N-十四烷基二甲基苄基氯化铵一水合物、二甲基二癸基氯化铵、N-烷基(C12-14)二甲基1-萘基甲基氯化铵、三甲基卤化铵、烷基-三甲基铵盐和二烷基-二甲基铵盐、月桂基三甲基氯化铵、乙氧基化的烷基酰氨基烷基二烷基铵盐和/或乙氧基化的三烷基铵盐、二烷基苯二烷基氯化铵、N-二癸基二甲基氯化铵、N-十四烷基二甲基苄基氯化铵一水合物、N-烷基(C12-14)二甲基1-萘基甲基氯化铵和十二烷基二甲基苄基氯化铵、二烷基苯烷基氯化铵、月桂基三甲基氯化铵、烷基苄基甲基氯化铵、烷基苄基二甲基溴化铵、C12三甲基溴化铵、C15三甲基溴化铵、C17三甲基溴化铵、十二烷基苄基三乙基氯化铵、聚二烯丙基二甲基氯化铵(DADMAC)、二甲基氯化铵、烷基二甲基卤化铵、三鲸蜡基甲基氯化铵、癸基三甲基溴化铵、十二烷基三乙基溴化铵、十四烷基三甲基溴化铵、甲基三辛基氯化铵(ALIQUAT?336)、POLYQUAT?10、四丁基溴化铵、苄基三甲基溴化铵、胆碱酯(例如脂肪酸的胆碱酯)、苯扎氯铵、硬脂基甲基氯化铵化合物(例如硬脂基三甲基氯化铵和二硬脂基二甲基氯化铵)、十六烷基溴化吡啶鎓或十六烷基氯化吡啶鎓、季铵化聚氧乙基烷基胺的卤化盐、MIRAPOL?和ALKAQUAT?(AlkarilChemicalCompany)、烷基吡啶盐；胺，例如烷基胺、二烷基胺、烷醇胺、聚氧乙烯多胺、丙烯酸N，N-二烷基氨基烷基酯和乙烯基吡啶；胺盐，例如月桂胺乙酸盐、硬脂胺乙酸盐、烷基吡啶盐和烷基咪唑盐和氧化胺；酰亚氨基噁唑盐(azolinium)；质子化的丙烯酰基季铵；甲基化的季铵聚合物，如聚[二烯丙基二甲基氯化铵]和聚-[N-甲基乙烯基氯化吡啶鎓]；和阳离子瓜尔胶。这些示例性的阳离子表面稳定剂和其它有用的阳离子表面稳定剂描述在J.Cross和E.Singer的CationicSurfactantsAnalyticalandBiologicalEvaluation(MarcelDekker，1994)；P.和D.Rubingh(编者)的CationicSurfactantsPhysicalChemistry(MarcelDekker，1991)；以及J.Richmond的CationicSurfactantsOrganicChemistry(MarcelDekker，1990)。可在本发明的范围内使用的特别优选的表面稳定剂为月桂基硫酸钠、磺基琥珀酸钠(sodiumdocusate，DOSS)和聚氧乙烯山梨糖醇酐脂肪酸酯。b)分散助剂在本发明范围内使用的分散助剂的例子包括乳糖和乳糖一水合物、葡萄糖、葡萄糖结合剂(dextrate)、蔗糖、淀粉、甘露醇、山梨糖醇、交联聚乙烯吡咯烷酮(crospovidone)、交联聚维酮(polyplasdone)、交联羧甲纤维素钠、甲基纤维素、羧甲基纤维素钙、淀粉乙醇酸钠、藻酸、羧甲基纤维素钠、瓜尔胶、硅酸镁铝、波拉克林钠、波拉克林钾、粉状纤维素、预凝胶化淀粉、淀粉。应该注意的是，根据使用它们时的确切环境，尤其是它们的用量，草药学领域已知的一些赋形剂可以具有不同的功能。特别是，本发明的一些分散助剂即通常所说的填料(在该情况中，相对于组合物的总重量，它们的用量超过20重量％)，而且本发明的一些分散助剂即通常所说的崩解剂(在该情况下，相对于组合物的总重量，它们的用量低于5重量％)。相对于组合物的总重量，用作本发明的范围内的分散助剂的物质的用量等于或大于5重量％且小于或等于20重量％。c)粘合剂在本发明的范围内使用的粘合剂的例子包括阿拉伯树胶、藻酸、羧甲基纤维素、羧甲基纤维素钠、羧乙基纤维素、糊精、乙基纤维素、明胶、瓜尔胶、加氢植物油、羟乙基纤维素、羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、液体葡萄糖、硅酸镁铝、麦芽糊精、甲基纤维素、聚甲基丙烯酸酯、聚乙烯吡咯烷酮、预凝胶化的淀粉、藻酸钠、淀粉、黄原胶、黄蓍胶、玉米蛋白以及它们的混合物。能够改善二甲双胍的压制性的任何粘合剂都可以使用，这种粘合剂的例子有预凝胶化的淀粉、葡萄糖或蔗糖。在本发明的一个特别优选的实施方案中，粘合剂选自聚乙烯吡咯烷酮和/或羟丙基(甲基)纤维素。d)填充剂可在本发明的范围内使用的填充剂的例子包括碳酸钙、硫酸钙、蔗糖、葡萄糖结合剂、糊精、磷酸钙、棕榈酸/硬脂酸甘油酯(glycerylpalmitostearate)、加氢的植物油、高岭土、乳糖、碳酸镁、氧化镁、麦芽糊精、甘露醇、微晶纤维素、硅化微晶纤维素、聚甲基丙烯酸酯、氯化钾、粉状纤维素、预凝胶化的淀粉、氯化钠、山梨糖醇、淀粉、滑石和磷酸钙，以及它们的混合物。e)润滑剂可在本发明的范围内使用的润滑剂的例子包括硬脂酸钙、单硬脂酸甘油酯、棕榈酸/硬脂酸甘油酯、加氢的蓖麻油、加氢的植物油、轻矿物油、硬脂酸镁、矿物油、聚乙二醇、苯甲酸钠、月桂基硫酸钠、硬脂基富马酸钠、硬脂酸、滑石和硬脂酸锌，以及它们的混合物。f)助流剂可在本发明的范围内使用的助流剂的例子包括胶态二氧化硅、三硅酸镁、粉状纤维素、淀粉、滑石和磷酸钙，以及它们的混合物。g)悬浮剂可在本发明的范围内使用的悬浮剂的例子包括阿拉伯树胶、琼脂、角叉菜、瓜尔胶、藻酸钠、淀粉、黄蓍胶、黄原胶、羧甲基纤维素钠、羟乙基纤维素、羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、甲基纤维素、微晶纤维素、可分散的纤维素、藻酸丙二醇酯、硅酸铝镁、膨润土、卡波姆、胶态无水二氧化硅、聚乙烯醇、聚乙烯吡咯烷酮和明胶。h)甜味剂可在本发明的范围内使用的甜味剂的例子包括任何天然或人造甜味剂，例如蔗糖、葡萄糖、甘油、乳糖、液体葡萄糖、甘露醇、山梨糖醇、木糖醇、乙酰舒泛钾、阿斯巴甜、糖精、糖精钠、环己氨磺酸钠，以及它们的混合物。i)调味剂可在本发明的范围内使用的调味剂的例子包括乙基麦芽醇、乙基香兰素、富马酸、苹果酸、麦芽糖醇、薄荷醇、香兰素、Magnasweet?(商标为MAFCO)、泡泡糖调味剂和水果调味剂等。j)防腐剂可在本发明的范围内使用的防腐剂的例子包括乙醇、苯扎氯铵、苯索氯铵、苯甲酸、苄醇、溴硝丙二醇、丁基-对羟基苯甲酸酯、溴棕三甲铵、氯己定、氯丁醇、氯甲酚、甲酚、乙基对羟基苯甲酸酯、甘油、咪唑烷脲、甲基对羟基苯甲酸酯、苯酚、苯氧基乙醇、苯基乙基醇、苯基乙酸汞、苯基硼酸汞、苯基硝酸汞、山梨酸钾、丙二醇、丙基对羟基苯甲酸酯、苯甲酸钠、丙酸钠、山梨酸和硫柳汞。k)缓冲剂可在本发明的范围内使用的缓冲剂的例子包括磷酸盐、碳酸氢盐、三羟甲基乙胺、甘氨酸、硼酸盐、柠檬酸盐。l)润湿剂可在本发明的范围内使用的润湿剂的例子包括十六烷醇、月桂基硫酸钠、泊洛沙姆、聚氧乙烯山梨糖醇酐脂肪酸衍生物、聚山梨酸酯、单硬脂酸甘油酯。m)崩解剂可在本发明的范围内使用的崩解剂的例子包括藻酸、羧甲基纤维素钙、羧甲基纤维素钠、胶态二氧化硅、交联羧甲纤维素钠、交联聚维酮、瓜尔胶、硅酸镁铝、甲基纤维素、微晶纤维素、波拉克林钠、粉状纤维素、预凝胶化的淀粉、藻酸钠、淀粉乙醇酸钠、淀粉以及它们的混合物。n)泡腾剂可在本发明的范围内使用的泡腾剂的例子包括泡腾剂成对物，例如有机酸和碳酸盐或碳酸氢盐。适当的有机酸包括例如柠檬酸、酒石酸、苹果酸、富马酸、己二酸、琥珀酸和藻酸及其酸酐和酸式盐。适当的碳酸盐和碳酸氢盐包括例如碳酸钠、碳酸氢钠、碳酸钾、碳酸氢钾、碳酸镁、甘氨酸碳酸钠、L-赖氨酸碳酸钠和精氨酸碳酸钠。或者，可以仅存在泡腾剂成对物的碳酸氢钠组分。o)湿润剂作为可在本发明的范围内使用的湿润剂的例子，可以提到的有甘油。p)控释剂可在本发明的范围内用以维持、延迟、调节或其它控制释放的控释剂的例子包括但不限于藻酸、脂肪族聚酯、膨润土、卡波姆、角叉菜、乙酸纤维素、邻苯二甲酸乙酸纤维素、角蛋白(ceratonia)、巴西棕榈蜡(carnubawax)、壳聚糖、乙基纤维素、瓜尔胶、羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、甲基纤维素、微晶蜡、石蜡、聚甲基丙烯酸酯、聚乙烯吡咯烷酮、黄原胶、黄蜡。q)吸收促进剂作为可在本发明的范围内使用的吸收促进剂的例子，可以提及的有季铵化合物。r)吸附剂作为可在本发明的范围内使用的吸附剂的例子，可以提及的有高岭土和膨润土。s)增塑剂可在本发明的范围内使用的增塑剂的例子包括但不限于柠檬酸乙酰基三丁酯、柠檬酸乙酰基三乙酯、苯甲酸苄基酯、氯丁醇、糊精、邻苯二甲酸二丁酯、癸二酸二丁酯、邻苯二甲酸二乙酯、甘油、单硬脂酸甘油酯、甘露醇、棕榈酸、聚乙二醇、聚乙烯乙酸邻苯二甲酸酯、聚丙二醇、山梨糖醇、硬脂酸、三醋精、柠檬酸三丁酯、三乙醇胺、柠檬酸三乙酯。在本发明的一个实施方案中，本发明的赋形剂可以选自羟丙基甲基纤维素、乳糖、乳糖一水合物、交联羧甲纤维素钠、聚乙烯吡咯烷酮、交联聚维酮、瓜尔胶和黄原胶、聚乙二醇、纤维素、微晶纤维素、羟丙基纤维素、羟乙基纤维素、羧甲基纤维素、羧乙基纤维素、羧甲基纤维素钠、羟丙基甲基纤维素藻酸钠、甲基纤维素、阿拉伯树胶、黄蓍胶、聚环氧乙烷、硬脂酸镁、胶态二氧化硅、月桂基硫酸钠、二辛基磺基琥珀酸钠以及它们的混合物。本发明的组合物可以通过任何常规方法施用于对象，所述常规方法包括但不限于口服施用、直肠施用、经眼施用、非肠道施用(例如静脉内、肌肉内或皮下)、脑池内施用(intracisternally)、肺部施用、阴道内施用、腹膜内施用、局部施用(例如粉剂、软膏剂或滴剂)、或经口或经鼻喷雾施用。本文所用的术语“对象”是指动物，优选为哺乳动物，包括人类和非人类哺乳动物。术语患者和对象可以互换使用。本发明优选的剂型为固体剂型，不过任何药学可接受的剂型都可以使用。固体剂型的例子包括但不限于片剂、胶囊、小药囊、锭剂、粉剂、丸剂或颗粒剂，并且该固体剂型可以是例如速溶剂型、咀嚼剂型、控释剂型、冻干剂型、缓释剂型、持续释放剂型、脉动释放剂型、混合即释剂型和控释剂型，或者它们的组合。优选的固体剂型例如有片剂或胶囊。用于口服施用的液体剂型包括药学可接受的乳液、溶液、悬浮液、糖浆和酏剂。液体剂型可以包含本领域中常用的惰性稀释剂，例如水或其它溶剂、增溶剂和乳化剂。示例性的乳化剂有乙醇、异丙醇、碳酸乙酯、乙酸乙酯、苄醇、苯甲酸苄基酯、丙二醇、1，3-丁二醇、二甲基甲酰胺、油(如棉籽油、花生油、玉米胚芽油、橄榄油、蓖麻油和芝麻油)、甘油、四氢糠醇、聚乙二醇、山梨糖醇酐的脂肪酸酯，或者这些物质的混合物等。除了所述的惰性稀释剂外，组合物还可以包含佐剂，例如润湿剂、乳化剂和悬浮剂、甜味剂、调味剂以及芳香剂。本发明组合物中的贝特和二甲双胍的有效量为能够抑制性治疗或预防血糖或血脂失调或疾病的有效量。本文所用的术语“有效量”是指对患者施用的剂量或有效量和施用于该对象的频率可以由本领域普通技术人员使用已知技术并通过观察在类似情况下所获得的结果而容易地加以确定。对患者施用的剂量或有效量和施用于该对象的频率可以由本领域普通技术人员使用已知技术并通过观测在类似情况下所获得的结果而容易地加以确定。在确定有效量或剂量时，主治诊断医生所考虑的因素有很多，包括但不限于所用化合物的作用的效力和持续时间；所要治疗的疾病的性质和严重程度以及所要治疗的患者的性别、年龄、体重、总体健康状况和个体响应及其它有关情况。在贝特为非诺贝特的一个实施方案中，非诺贝特的量优选选自约10mg～300mg，更优选为40mg～160mg，进一步优选为40mg～90mg。在贝特为非诺贝特的另外一个实施方案中，本发明的组合物含有日剂量的非诺贝特，如在Tricor?160中所用的那样为160mg非诺贝特或生物等效性等于这样的Tricor?160制剂的剂量。二甲双胍或其药学可接受的盐的量可以选择为约100mg～2000mg，优选为200mg～1500mg，进一步优选为约500mg～1000mg。根据服用该组合物的频率为每日一次或还是每日多次，本发明的药物组合物可以包含例如850mg的二甲双胍和80mg的非诺贝特；850mg的二甲双胍和54mg的非诺贝特；500mg的二甲双胍和80mg的非诺贝特；500mg的二甲双胍和54mg的非诺贝特；500mg的二甲双胍和40mg的非诺贝特；或2000mg的二甲双胍和160mg的非诺贝特，500mg的二甲双胍和45mg的非诺贝特；500mg的二甲双胍和71mg的非诺贝特，850mg的二甲双胍和71mg的非诺贝特，850mg的二甲双胍和145mg的非诺贝特，1600mg的二甲双胍和145mg的非诺贝特。为了尽可能减小二甲双胍-贝特的组合的尺寸从而使药物组合物具有适合用于口服施用的尺寸，可以在减少组合物的总药量的同时保持等同于单独施用各活性化合物时的生物等效性。例如，本发明的组合物可以分别包含150mg或70mg的非诺贝特和1400mg或700mg的二甲双胍，并保持等同于含有160mg或80mg的非诺贝特和1500mg或850mg的二甲双胍的组合物的生物等效性。在本发明的另外一个实施方案中，该组合物可以是具有少量活性物质的缓释制剂。在多个专利(例如美国专利号6,475,521和美国专利号5,972,389和欧洲专利号1,335,708)中描述了二甲双胍的不同的持续释放制剂。在本发明的一个优选实施方案中，当该组合物为每日施用一次的片剂形式时，非诺贝特的量为160mg～130mg，该片剂的重量为1200mg～2000mg，更优选为1200mg～1700mg，进一步更优选为1400mg～1500mg。在本发明的另一个优选实施方案中，当组合物为每日施用两次的片剂形式时，非诺贝特的量为65mg～80mg，该片剂的重量为800mg～1600mg，更优选为800mg～1300mg，进一步更优选为1100mg～1300mg。在本发明的另一个优选实施方案中，当组合物为每日施用三次的片剂形式时，非诺贝特的量为40mg～54mg，该片剂的重量为600mg～1200mg，更优选为700mg～900mg，进一步更优选为700mg～800mg。在本发明的另一个优选实施方案中，当组合物为每日施用四次的片剂形式时，该片剂的重量可以在500mg～1000mg之间变化，更优选为600mg～900mg，进一步更优选为650mg～750mg。本发明提供了多种药物组合物，其中在对人施用时，贝特的药物动力学曲线和二甲双胍的药物动力学曲线没有受到实质性影响，意思是说当将本发明的组合物的施用与各组分分开共施用比较时，药物的吸收量和吸收药物的速率没有实质性的差异。本发明还包括如上所定义的组合物，其中该组合物的施用在生物等效性上等同于含有贝特或二甲双胍的组合物的共同处方(co-prescription)。“生物等效性”是根据美国食品及药物管理局(USFDA)规章指南由Cmax和AUC均为0.80～1.25的置信区间(CI)为90％来确立的，或者根据欧洲EMEA规章指南由AUC为0.80～1.25(CI为90％)且Cmax为0.70～1.43(CI为90％)来确立的。意外地发现，为了使二甲双胍相对于贝特的比例小于500∶65(即500∶80)并且符合溶解和生物等效性的要求，含有较少量赋形剂的所述组合物必须含有少量的分散助剂。在本发明的一个实施方案中，本发明的组合物产生一个特定的溶解曲线。所施用的活性剂能够快速溶解是优选的，这是因为溶解越快，起效通常也会因此变得越快且生物利用度也就越大。促进药物的溶解，使其达到接近100％的水平，这对于改善贝特(尤其是非诺贝特)的溶解曲线和生物利用度是有用的。优选的是，本发明组合物的溶解曲线中，在约15分钟内有至少约70％的贝特(优选为非诺贝特)溶解。在本发明的另外一个实施方案中，在约30分钟内有至少约80％的贝特(优选为非诺贝特)溶解。在本发明的另外一个实施方案中，在约45分钟内有至少约85％的贝特(优选为非诺贝特)溶解。溶解通常是在具有辨别力的介质中测定。所述溶解介质对在胆汁中的溶解曲线特征具有明显差异的两种产品应能产生两条截然不同的溶解曲线；即，溶解介质可预测组合物的体内溶解。示例性的溶解介质有含有0.025M的表面活性剂月桂基硫酸钠的水性介质。溶解量的测定可以通过光谱测定法进行。欧洲药典的旋转叶片法(75rpm)可以用来测定溶解情况。本发明的药物组合物可以用来治疗非胰岛素依赖性糖尿病(或2型糖尿病)、血脂异常症(可能与葡萄糖耐受性受损有关)、高脂血症、高胆固醇血症或相关的病症，用于预防心血管事件、冠心病和外周血管疾病(包括有症状的颈动脉疾病)，用于治疗和预防代谢综合征以及用于治疗或预防任何需要用贝特和二甲双胍来治疗的疾病，例如肥胖症。本发明的药物组合物还可以作为用于降低患有原发性高胆固醇血症或混合型血脂异常症(FredricksonIIa型和IIb型)的成年患者的LDL-C、总-C、甘油三酯和ApoB的饮食辅助疗法。这些组合物还可以作为用于治疗患有高甘油三酯血症(FredricksonIV型和V型高脂血症)的成年患者的饮食辅助疗法。血清甘油三酯的水平过高(例如大于200mg/dL)实际上会增加引发胰腺炎的风险。因而，本发明还提供了治疗或预防上述疾病、失调或事件的方法，该方法包括对需要的对象施用以上定义的药物组合物。本发明的组合物还可以另外包含一种或多种选自PPARγ激活剂、HMGCoA还原酶抑制剂和抗高血压药的活性物质，或与这些物质或组合施用。PPARγ激活剂的例子包括但不限于噻唑烷二酮化合物，例如罗格列酮、吡格列酮、环格列酮、恩格列酮、达格列酮及其类似物和衍生物以及药学可接受的盐。HMGCoA还原酶抑制剂(或他汀类)的例子包括但不限于洛伐他汀；普伐他汀；斯伐他汀(Zocor?)；维罗他汀(Velostatin)；阿托伐他汀(Lipitor?)以及如美国专利4,647,576中所公开的其它6-[2-(取代的吡咯-1-基)烷基]吡喃-2-酮和衍生物；氟伐他汀(Lescol?)；氟茚他汀(fluindostatin，SandozXU-62-320)；如WO86/03488中所公开的甲基二羟戊酮(mevalonolactone)衍生物的吡唑类似物；如欧洲专利491226A所公开的利伐他汀(rivastatin)和其他吡啶基二羟基庚酸；二氯乙酸；如PCT申请WO86/07054所公开的甲基二羟戊酮的咪唑类似物；如法国专利号2,596,393公开的3-羧基-2-羟基-丙烷-膦酸衍生物；如欧洲专利申请号0221025公开的2，3-二取代的吡咯、呋喃和噻吩衍生物；如美国专利号4,686,237公开的甲基二羟戊酮的萘基类似物；如美国专利号4,499,289公开的那些八氢萘(octahydronaphthalene)；如欧洲专利申请号0,142,146A2公开的mevinolin(洛伐他汀)的酮类似物；次磷酸化合物；以及其它HMGCoA还原酶抑制剂。抗高血压药的例子包括但不限于利尿药(“水丸”)、β阻断剂、α阻断剂、α-β阻断剂、交感神经抑制剂、血管紧张素转化酶(ACE)抑制剂、钙通道阻断剂、血管紧张素受体阻断剂。本发明的一个优选实施方案包括一种药物组合物，该药物组合物包含二甲双胍颗粒和贝特颗粒以及选自药学可接受的载体、佐剂或其它赋形剂中的至少一种，应该理解，所述载体、佐剂或其它赋形剂并没有像本发明范围内的活性物质那样具有直接的药效。虽然除了二甲双胍和贝特之外，在本发明中并没有排除存在另外或继起的活性物质，但是本发明的组合物优选仅含有二甲双胍和贝特作为仅有的两种活性物质。因此，本发明优选的组合物主要由与单独的贝特组合的二甲双胍组成，存在于该组合物中作为赋形剂的其它成分本质上是没有药学活性的，因此在本发明发挥作用时并没有实质性地改变二甲双胍+贝特组合的作用性质。本发明还涉及制备以上定义的由包含二甲双胍颗粒和贝特颗粒的粒状物组成的药物组合物的方法，其中所述的二甲双胍用作贝特的载体。优选地，本发明的粒状物包含二甲双胍颗粒，在所述二甲双胍颗粒上附着有非诺贝特颗粒。因此，本发明的粒状物优选包含分开的或凝聚的二甲双胍颗粒和附着于所述二甲双胍颗粒上的贝特颗粒。本发明的优选方法能够制造包含二甲双胍颗粒和贝特颗粒的粒状物。这些方法包括流化床造粒法(其中将贝特的水性分散液喷雾在二甲双胍的流化床上)、高度剪切造粒法和“单锅(one-pot)”造粒法。在本发明的一个优选实施方案中，用于制备粒状物的方法为流化床造粒法，该方法包括以下步骤a)制备贝特的水性分散液，所述制备优选在至少分散助剂、至少一种粘合剂和/或表面稳定剂存在下进行；b)将所得的分散液喷雾在二甲双胍的流化床上，从而获得粒状物；c)干燥所得的粒状物。根据该方法的一个实施方案，在步骤a)中所制备的分散液可以进一步包含一种或多种添加剂，例如控释阻碍物、表面活性剂(或乳化剂)和/或增塑剂。根据该方法的另一个实施方案，步骤a)中的分散液由贝特(优选为非诺贝特)的纳米颗粒分散液来制备，所述纳米颗粒可以按照例如美国专利申请2003/0224058中所述的方法获得。在另一个优选的实施方案中，制备粒状物的方法为高度剪切造粒法，该方法包括以下步骤a)对二甲双胍、贝特和可选的分散助剂的混合物进行高度剪切，所述高度剪切优选在至少一种粘合剂和/或表面稳定剂存在下进行；b)向经过高度剪切的混合物中加水，从而获得粒状物；c)在流化床干燥器中干燥所得的粒状物。根据该方法的一个实施方案，在步骤a)中向二甲双胍和贝特的混合物加入控释阻碍物，并且在步骤b)中进一步加入表面活性剂(乳化剂)和/或增塑剂。在另一个优选的实施方案中，制备粒状物的方法为“单锅”造粒法，该方法包括以下步骤a)对二甲双胍、贝特和可选的至少一种分散助剂的混合物进行高度剪切，所述高度剪切优选在至少一种粘合剂和/或表面稳定剂存在下进行；b)向经过高度剪切的混合物中加水，从而获得粒状物；c)在单锅系统中干燥所得的粒状物。“单锅”系统中的干燥步骤通过使干燥气体通过粒状物床，并对其加热，例如通过外夹套、微波辐射或这些方法中的两种或两种以上的组合进行加热。意外地发现，高度剪切造粒法和“单锅”造粒法都能够制造出与由流化床造粒法制造的组合物类似的组合物。使用高度剪切造粒法可以提供处理时间相对较短的方法。使用“单锅”造粒法可以提供处理时间相对较短并且减少了制造所述产品所需的处理步骤数量的方法。在本发明的另一个实施方案中，药物组合物可以通过以下方法来制备a)向以上所定义的粒状物中加入适当的赋形剂和备选的选自PPARγ激活剂、HMGCoA还原酶抑制剂和抗高血压药的一种或多种活性物质，和b)将所得的混合物配制或混合成所需的组合物。以下给出了多个片剂制剂的例子。这些实施例决不是为了对权利要求进行限制，而只是提供了本发明的示例性的片剂制剂。这些示例性的片剂还可以包含包衣剂。这些实施例的片剂适合于口服施用，即，易于吞服。这些实施例的850mg/80mg的剂型或850mg/71mg控释剂型的重量为约1080～1440g。在这些实施例中，总药含量基于药片的总重量为约60重量％～90重量％。以上描述和以下实施例都是示例性的和解释性的，其目的是对所要求保护的本发明进行进一步的解释。对于本领域技术人员来说，根据本发明的描述和实施例，其它目的、优点和新的特征是显而易见的。实施例实施例1通过流化床造粒法(方法A)制造药物组合物包含非诺贝特和二甲双胍的药物组合物按如下方法制备1.将水、聚乙烯吡咯烷酮和非诺贝特(与月桂基硫酸钠共微粉化，平均粒径约为8μm)搅拌在一起而形成分散液A。2.将二甲双胍(平均粒径为125μm～250μm)置于流化床造粒机的碗内，并以60℃～70℃的空气进行流化。3.将分散液A喷雾到二甲双胍的流化床上以进行造粒。4.对粒状物进行干燥。5.通过1mm网筛对该粒状物进行筛分。6.向该粒状物中加入微晶纤维素、交联聚维酮、胶态二氧化硅和硬脂酸镁并混合。7.作为选择，可以将该混合物压制成片剂。可以对该片剂进行包衣。还可以将该混合物置于胶囊中。实施例2通过高度剪切造粒法(方法B)制造药物组合物包含非诺贝特和二甲双胍的药物组合物按如下方法制备1.将聚乙烯吡咯烷酮、非诺贝特(与月桂基硫酸钠共微粉化，平均粒径约为8μm)和二甲双胍(平均粒径为125μm～250μm)搅拌在一起并进行高度剪切。2.向该混合物中加水以进行造粒。3.将所得粒状物转移到流化床干燥器中并进行干燥。4.通过1mm网筛对经干燥的粒状物进行筛分。5.向该粒状物中加入微晶纤维素、交联聚维酮、胶态二氧化硅和硬脂酸镁并混合。6.作为选择，可以将该混合物压制成片剂。可以对这些片剂进行包衣。实施例3通过“单锅”造粒法(方法C)制造药物组合物包含非诺贝特和二甲双胍的药物组合物按如下方法制备1.将聚乙烯吡咯烷酮、非诺贝特(与月桂基硫酸钠共微粉化，平均粒径约为8μm)和二甲双胍(平均粒径为125μm～250μm)搅拌在一起并进行高度剪切。2.向该混合物中加水以进行造粒。3.在“单锅”系统中通过使干燥气体通过粒状物床，通过外夹套、微波辐射或这些方法中的两种或两种以上的组合进行加热，从而对所得粒状物进行干燥。4.通过1mm网筛对该粒状物进行筛分。5.向该粒状物中加入微晶纤维素、交联聚维酮、胶态二氧化硅和硬脂酸镁并混合。6.作为选择，可以将该混合物压制成片剂。可以对这些片剂进行包衣。实施例4组合物A根据方法A配制具有以下组成的片剂实施例5组合物B根据方法B配制具有以下组成的片剂实施例6组合物C根据方法B配制具有以下组成的片剂实施例7组合物D根据方法B配制具有以下组成的片剂实施例8组合物E根据方法B配制具有以下组成的片剂测定了这些组合物(组合物A、B、C、D和E)相对于非诺贝特单一疗法和相对于二甲双胍单一疗法的释放曲线。还分析了非诺贝特和二甲双胍的生物等效性。结果如下表中所示，其中使用了以下缩略词AUC药物浓度时间曲线之下的面积Cmax最大浓度(μg/ml)CI置信区间实施例9非诺贝特和二甲双胍的生物等效性分析实施例10溶解曲线本实施例的目的是评价本发明组合物的溶解曲线。在测试介质中测试具有如实施例4～8中所详述的配方并按实施例1和2所述制备的二甲双胍和非诺贝特片剂的溶解情况。所用的溶解介质是含有0.025M的表面活性剂月桂基硫酸钠的水性介质。溶解量的测定通过HPLC(高效液相色谱)进行，并且所述测试重复进行12次。使用旋转叶片法(欧洲药典)，其条件如下介质体积1000ml；介质温度37℃；叶片转速75rpm；采样时间5分钟、15分钟、30分钟、45分钟和60分钟。所有批次制备的组合物A、B、C和D的溶解数据均列于下表中。二甲双胍的溶解曲线在这里没有给出。对于所有的批次，在15分钟时间点，二甲双胍获得100％的溶解。在5分钟，二甲双胍溶解56.9％～100％。可以看出，组合物E没有像其它组合物溶解得那么快，结果，组合物E不符合生物等效性的要求(实施例10Cmax0.845-1.064)。为了改善该组合物(二甲双胍相对于非诺贝特的比例为500∶80)的溶解，设计了如以下实施例进一步示出的另一制剂。名称为“FenofibratePharmaceuticalCompositionHavingHighBioavailabilityandMethodforPreparingIt”的美国专利号6,277,405提供了一种微粉化的非诺贝特组合物，该组合物的溶解曲线特征为在5分钟内至少溶解10％、10分钟内至少溶解20％、20分钟内至少溶解50％和30分钟内至少溶解75％。以上结果(组合物A、B、C和D)显示，本发明的组合物表现出快速溶解特征，其至少与US6,277,405的组合物一样快。如实施例9所示，本发明的组合物(组合物A、B、C和D)的贝特和二甲双胍的药物动力学参数与在二甲双胍和非诺贝特作为单一组合物对人施用时所获得的药物动力学参数相同。具体地，当将组合物的施用与共施用进行比较时，两者在药物吸收的速率和量上没有实质性的差异。因此，本发明的组合物(优选为二甲双胍和非诺贝特组合物)可以给出与作为单一产品施用时的贝特和二甲双胍相同的药物动力学。实施例11组合物F根据方法B制备具有以下组成的片剂实施例12组合物F的溶解特征通过添加分散助剂(此处为乳糖，用量为6.4％)，组合物F(二甲双胍相对于非诺贝特的比例为500∶80)的溶解特征得到显著改善。这种分散助剂对于获得符合生物等效性和溶解要求的组合物是绝对必要的。实施例13组合物G根据以下所述方法制备具有以下组成的片剂该片剂通过实施例1所述的方法A进行制造，不同之处在于分散液A通过将水、蔗糖和可按例如美国专利申请2003/0224058所述的方法获得的非诺贝特的纳米颗粒分散液混合而制得，该专利申请的内容通过参考方式引入。实施例14控释的组合物H根据以下所述方法制备具有以下组成的片剂该片剂通过实施例1所述的方法A进行制造，不同之处在于分散液A通过将水、聚乙烯吡咯烷酮、非诺贝特、聚甲基丙烯酸酯、单酸甘油酯/二酸甘油酯和聚山梨醇酯80混合在一起而制得。在该实施例中，聚甲基丙烯酸酯起到控释阻碍物的作用。聚山梨醇酯80用来乳化单酸甘油酯/二酸甘油酯，单酸甘油酯/二酸甘油酯又使聚甲基丙烯酸酯具有可塑性。权利要求1.一种药物组合物，该组合物含有二甲双胍颗粒和贝特颗粒，其中二甲双胍用作非诺贝特的载体，其中所述二甲双胍和贝特的总量占该组合物的总重量的至少50重量％，并且其中二甲双胍相对于贝特的重量比为500∶90至850∶35，而且，如果二甲双胍相对于贝特的重量比为500∶90至500∶65，则所述组合物包含分散助剂作为必要的赋形剂。2.如权利要求1所述的药物组合物，其中二甲双胍相对于贝特的重量比为500∶54至850∶65。3.如权利要求1所述的药物组合物，其中二甲双胍相对于贝特的重量比为850∶54至850∶35。4.如权利要求1～3任一项所述的药物组合物，其中，使用根据欧洲药典的以75rpm旋转的旋转叶片法，于含有0.025M月桂基硫酸钠的溶解介质中进行测定时，在约15分钟内有至少约70％的贝特溶解，在约30分钟内有至少约80％的贝特溶解，在约45分钟内有至少约85％的贝特溶解。5.如权利要求1～4任一项所述的药物组合物，该组合物包含贝特和二甲双胍，其总量为约60重量％～约98重量％，优选为约70重量％～约95重量％，最优选为约74重量％～约90重量％；和药学上可接受的赋形剂，其含量为约2重量％～约40重量％，优选为约5重量％～约30重量％，最优选为约10重量％～约26重量％。6.如权利要求1～5任一项所述的药物组合物，其中所述贝特为结晶相、无定形相、半结晶相或半无定形相。7.如权利要求1～6任一项所述的药物组合物，其中所述贝特选自吉非罗齐、非诺贝特、苯扎贝特、氯贝丁酯、环丙贝特、苄氯贝特、比尼贝特、环丙贝特(ciplofibrate)、克利贝特、依托贝特、尼可贝特、吡贝特、氯烟贝特、双贝特或益多脂、贝特酸衍生物或所述贝特酸衍生物的药学可接受的盐或酯。8.如权利要求1～7任一项所述的药物组合物，其中所述贝特为非诺贝特、非诺贝酸或非诺贝酸的药学可接受的盐或酯。9.如权利要求1～8任一项所述的药物组合物，其中所述贝特为非诺贝特。10.如权利要求1～9任一项所述的药物组合物，其中所述贝特被微粉化或共微粉化。11.如权利要求1～10任一项所述的药物组合物，其中所述贝特与表面活性剂共微粉化。12.如权利要求1～11任一项所述的药物组合物，其中所述贝特颗粒的平均粒径小于约20μm，优选小于约10μm。13.如权利要求1～12任一项所述的药物组合物，其中所述贝特为纳米颗粒形式，该颗粒的平均粒径小于约2000nm，优选小于约1500nm，优选小于约1000nm，优选小于约500nm，优选小于约100nm。14.如权利要求1～13任一项所述的药物组合物，其中二甲双胍为游离碱形式或其药学可接受的盐中的一种。15.如权利要求1～14任一项所述的药物组合物，该组合物包含2000mg的二甲双胍和160mg的非诺贝特；850mg的二甲双胍和80mg的非诺贝特；850mg的二甲双胍和54mg的非诺贝特；500mg的二甲双胍和80mg的非诺贝特；500mg的二甲双胍和54mg的非诺贝特；或500mg的二甲双胍和40mg的非诺贝特；500mg的二甲双胍和45mg的非诺贝特，500mg的二甲双胍和71mg的非诺贝特，850mg的二甲双胍和71mg的非诺贝特，850mg的二甲双胍和145mg的非诺贝特，1600mg的二甲双胍和145mg的非诺贝特。16.如权利要求1～15任一项所述的药物组合物，其中所述组合物配制用于口服施用、肺部施用、直肠施用、经眼施用、结肠施用、非肠道施用、脑池内施用、阴道内施用、腹膜内施用、局部施用、经口施用、经鼻施用或外部施用。17.如权利要求1