专利名称：一种24-亚甲基环木菠萝醇阿魏酸酯的药物组合物的制作方法谷维素是以环木菠萝醇类为主体的阿魏酸酯和留醇类的阿魏酸酯所组成的一种 天然混合物，主要的两种成分为环木菠萝烯醇阿魏酸酯和24-亚甲基环木菠萝醇阿魏酸 酯，在未纯化前的谷维素中二者的含量约为70%左右，是谷维素中的主要活性成分。长期研 究发现，谷维素具有多种药理活性，如降低血脂、降低胆固醇的吸收、防止脂质氧化、预防心 血管疾病、缓和女性进入更年期之后的各种身体障碍和自律神经失调现象，改善间脑功能 失调。在现有的技术方案中，通常采用采用把谷维素加入植物油、磷脂等表面活性剂作 为注射液、脂质体、口服液等。如中国专利CN123428、CN2007100156403等均公开了注射用 谷维素植物油溶制剂，是将谷维素溶解于大豆油、油酸乙酯等有机溶剂中从而制备了谷维 素的溶液，但是这类制剂仅可以用于谷维素的保存，无法直接应用于人体注射。如果将这些 油溶制剂溶解于注射用水或者注射用水溶液，会出现明显的油水二相分层，谷维素沉淀，因 此这类制剂无临床应用价值。中国专利申请CN200910211406公开了一种谷维素的微乳制 剂，在传统的植物油基础上加入吐温、丙三醇等增溶辅料，制备了微乳。尽管微乳制剂改善 了谷维素溶液状态下的粒径，但是一方面该方案需要使用大量的辅料，所得药物质量难于 控制，容易产生杂质；另一方面其依旧使用了大分子的油类如十四酸异丙酯、椰子油等，长 期稳定性不佳；200710015604公开了一种谷维素的注射液，使用油酸乙酯做为增溶剂，所 得的注射液粒径很大，容易产生沉淀；99103000. 1公开了一种包含单官能表面活性剂和多 官能表面活性剂的水溶性的谷留醇组合物，由于需要使用多种大分子表面活性剂，其稳定 性不佳。200410094556公开了一种谷维素的脂质体，采用磷脂作为辅料，依旧存在粒径较 大、长期稳定性差的问题。上述已经公开的技术方案尽管在解决谷维素水溶性方面取得了一些进展，但效果 不尽如人意，因此可以预期这些方案在用于解决水溶性更差的24-亚甲基环木菠萝醇阿魏 酸酯方面效果将会更差。综合现有技术而言，尚未出现针对24-亚甲基环木菠萝醇阿魏酸酯的增溶方案， 本发明的药物组合物在这个问题上取得了明显进展。
在发明人的前期研究中，通过有效的对谷维素中的组分进行分离获得了 24-亚甲 基环木菠萝醇阿魏酸酯，该项研究已在申请人早期申请的专利200810113430. 9中公开，此 专利全文全文引入作为本申请的参考。在针对24-亚甲基环木菠萝醇阿魏酸酯纯品的研究 中申请人发现其在水中的溶解度比谷维素原料更低，仅有谷维素溶解度的1/4左右，传统的增溶方案均无法解决24-亚甲基环木菠萝醇阿魏酸酯的增溶问题。经大量实验研究，申 请人意外地发现将24-亚甲基环木菠萝醇阿魏酸酯加入到熔融状态下的硬脂酸聚烃氧酯 中能够得到完全溶解，在这种熔融液中加入水所得到的24-亚甲基环木菠萝醇阿魏酸酯药 物组合物溶液具有优异的稳定性和良好的溶解性。基于这个发现，本发明提供了一种稳定 的、显著改善了 亚甲基环木菠萝醇阿魏酸酯溶解性的药物组合物，包含24-亚甲基环木 菠萝醇阿魏酸酯和硬脂酸聚烃氧酯。本发明还进一步提供了含有以上药物组合物和其它药 学可接受辅料的药物制剂。同时，本发明还提供了以上组合物的制备方法。本发明公开了一种24-亚甲基环木菠萝醇阿魏酸酯的药物组合物，包含24-亚 甲基环木菠萝醇阿魏酸酯和硬脂酸聚烃氧酯。在本发明药物组合物中，24-亚甲基环木 菠萝醇阿魏酸酯和硬脂酸聚烃氧酯的质量比为1 5-200，优选为1 10-100，最优选为 1 20-60。本发明中，24-亚甲基环木菠萝醇阿魏酸酯的来源不受到限制，尽管申请人在上述 内容中提供了一种该化合物的分离制备方法，然而本领域技术人员依旧可以采用其他化学 合成、分离纯化等技术手段获得24-亚甲基环木菠萝醇阿魏酸酯，其依旧适用于本发明公 开的增溶方案。本领域技术人员公知，通过不同的分离方法或者提纯工艺所得到的24-亚 甲基环木菠萝醇阿魏酸酯纯度是具有差异的，只要应用本发明的技术方案既可以获得本发 明所述的药物组合物。在本发明中，所述的硬脂酸聚烃氧酯是一种药学上普遍用于注射液的乳化剂辅 料，在化学上是聚乙二醇单硬脂酸酯的聚合物，分子式为C17H35COO(CH2CH2O)nH, η表示不同 的聚合度，通常在药学上应用的有η = 2、6、8、10、12、20、25、30、32、40、50、60、100、150等， 均可以应用于本发明药物组合物。申请人通过大量实验发现，使用η = 40的硬脂酸聚烃氧 酯对于增溶24-亚甲基环木菠萝醇阿魏酸酯效果最佳，并且用量能得到有效控制，因此优 选的应用于本发明的硬脂酸聚烃氧酯是硬脂酸聚烃氧40酯(简称s40)，即η = 40，其熔点 为46-51°C。通过将24-亚甲基环木菠萝醇阿魏酸酯溶解于熔融态的硬脂酸聚烃氧酯中， 24-亚甲基环木菠萝醇阿魏酸酯在硬脂酸聚烃氧酯的分子空间构型中完全分散，从而被硬 脂酸聚烃氧酯所包合，解决了 24-亚甲基环木菠萝醇阿魏酸酯难溶于水的问题。本发明中，为了进一步改善药物组合物的稳定性，可以加入协同剂，适合的协同剂 可以是聚氧乙烯-聚氧丙烯共聚物中的泊洛沙姆，优选泊洛沙姆188 ；卵磷脂，包括蛋黄磷脂、大豆磷脂，优选大豆卵磷脂；多元醇类，包括常温下液态的有机多元醇，优选丙二醇、丙三醇、乙二醇或其混合 物；吐温类，优选吐温40、吐温60、吐温80，最优选吐温80 ；碱性氨基酸酸类，包括赖氨酸、精氨酸、组氨酸中的一种或一种以上的混合物，优 选精氨酸；聚氧乙烯蓖麻油及其衍生物(EL)，尤其是聚氧乙烯氢化蓖麻油(RH)，优选EL35、 RH40。优选的，用于本发明药物组合物的协同剂是吐温、碱性氨基酸、聚氧乙烯蓖麻油， 更优选的是吐温80、精氨酸、EL35中的一种或一种以上的混合物。当本发明药物组合物加入上述协同剂时，其加入的量可以根据实际需要调整，优 选的采用硬脂酸聚烃氧酯质量的1/20-1倍。试验表明，本发明药物组合物显著改善了 24-亚甲基环木菠萝醇阿魏酸酯的水溶 性，并且稳定性良好。同时申请人进行的试验表明，加入协同剂不仅可以增加本发明药物组 合物的稳定性，并且能进一步改善其水溶性在同等用量硬脂酸聚烃氧酯下加入协同剂能 溶解更多的24-亚甲基环木菠萝醇阿魏酸酯。另一方面，本发明还提供了所述药物组合物的制备方法，包括将硬脂酸聚烃氧酯 加热至熔融状态，向其中加入24-亚甲基环木菠萝醇阿魏酸酯的步骤，进一步包括下述步 骤1.将硬脂酸聚烃氧酯加热至熔融，向其中加入24-亚甲基环木菠萝醇阿魏酸酯搅 拌均勻使其完全溶解。2.将步骤1的熔融液加入到水或者水溶液中，搅拌使其溶解均勻。在上述制备方法步骤1中，针对不同型号的硬脂酸聚烃氧酯有不同的熔点，因此 在加热时需要采用不同的加热温度，对于本领域技术人员而言这是显而易见的。在上述制备方法步骤2中，可以向水中加入药用辅料，尤其可以是上述的协同剂。 根据最终产品和制剂的需要本领域技术人员可以选择不同的辅料加入。在上述发明的基础上，本发明药物组合物可以制备成不同的制剂通过合适的给药 途径进入人体，通常是口服液或者注射液、冻干粉针。可以采用任何可以应用的制剂方法 将本发明药物组合物制备成药物制剂。例如可以将上述步骤2所得的药物组合物溶液用 0. 45um滤膜过滤，检测合格后，装口服液瓶；可以将上述步骤2所得的药物组合物溶液经过 简单的脱碳过滤除菌、0. 22um微孔滤膜进行精滤、装西林瓶等工艺将其制备为注射液；可 以将上述步骤2所得的药物组合物溶液加入合适的冻干支撑剂等采用合适的冻干工艺制 备成冻干粉针。对于本领域技术人员而言，这些制剂工艺是众所周知的。同样的，根据不同 的制剂需要，可以加入本领域常见的药物辅料，也是本领域技术人员公知的，例如可以加入 抗氧化剂，如EDTA、偏亚硫酸钠、亚硫酸钠等；助流剂，如微粉硅胶；芳香矫味剂，如糖精钠、 薄荷等。申请人:对本发明药物组合物的溶解性和稳定性进行了实验证明本发明药物组合 物显著改善了 24-亚甲基环木菠萝醇阿魏酸酯的水溶性，并具有良好的稳定性。对比实施例3取IOOg s40，加入到IL水中搅拌使其完全溶解，然后向其中加入5g24_亚甲基环 木菠萝醇阿魏酸酯，混合搅拌30min，用注射用水定容至2L，既得注射液。几乎不溶解，室温下放置半个小时后出现明显沉淀。对比实施例4取300g PEG4000，在80°C下加热至熔融状态，然后向其中加入10g24_亚甲基环木 菠萝醇阿魏酸酯，混合搅拌30min，将所得熔融液加入到2L注射用水中搅拌均勻至完全溶 解，所得组合物浓度为5mg/ml。所得溶液在室温下静置M小时后基本澄清。对比实施例5取300g PVP K30，在80°C下加热至熔融状态，然后向其中加入10g24_亚甲基环木 菠萝醇阿魏酸酯，混合搅拌30min，将所得熔融液加入到2L注射用水中搅拌均勻至完全溶 解，所得组合物浓度为5mg/ml。所得溶液在室温下静置一小时保持基本澄清，然后开始出现浑浊。对比实施例6取300g泊洛沙姆188，在80°C下加热至熔融状态，然后向其中加入10g24_亚甲基 环木菠萝醇阿魏酸酯，混合搅拌30min，将所得熔融液加入到2L注射用水中搅拌均勻至完 全溶解，所得组合物浓度为5mg/ml。所得溶液在室温下静置M小时后开始混浊有明显沉淀析出。针对上述样品，申请人进行了稳定性测试，具体如下取实施例11、12的溶液和对比实施例1、2、4的溶液(记为样品号1_5)在室温下 贮藏一年，检测其含量变化，并记录其澄清情况，结果记录于下述表格中表1 长期稳定性实验结果
本发明公开了一种24-亚甲基环木菠萝醇阿魏酸酯的药物组合物，解决了24-亚甲基环木菠萝醇阿魏酸酯难溶于水的问题。本发明公开的药物组合物包含24-亚甲基环木菠萝醇阿魏酸酯和硬脂酸聚烃氧酯，通过将24-亚甲基环木菠萝醇阿魏酸酯加入到熔融的硬脂酸聚烃氧酯中获得了稳定、水溶的谷维素药物组合物溶液。进一步的本发明公开了所述药物组合物溶液的制备方法和制剂用途。