3α-羟基，3β-甲基-5α-孕烷-20-酮(加奈索酮)的制备方法

肯尼思·肖, 艾伦·哈奇森

2012年7月4日

2010年8月11日

2009年8月13日

马瑞纳斯制药公司

A61K31/57GK102549007SQ201080035660

甲基 羟基

1.一种制备3 α -羟基，3 β -甲基-5 α -孕烷-20-酮(加奈索酮)的方法，其包括 使5 α -孕烷-3，20- 二酮(二酮2)与有机金属甲基化试剂在惰性溶剂中反应，由此得到加奈索酮，其中所述加奈索酮的纯度大于80% HPLC面积2.一种制备3 α -羟基，3 β -甲基-5 α -孕烷-20-酮(加奈索酮)的方法，其包括 使5 α -孕烷-3，20- 二酮(二酮2)与有机金属甲基化试剂在惰性溶剂中反应以得到加奈索酮，其中所述加奈索酮的产率大于80%3.一种得到基本不含反应杂质的3 α -羟基，3 β -甲基-5 α -孕烧-20-酮的方法 使5α-孕烷-3，20-二酮与有机金属甲基化试剂在惰性溶剂中反应；由此得到加奈索酮； 其中得到的加奈索酮含有低于2% HPLC面积的任何反应杂质4.根据权利要求3所述的方法，其还包括加热在有机溶剂中的所述得到的加奈索酮以得到纯化的加奈索酮，其中所述纯化的加奈索酮含有低于0. HPLC面积的任何反应杂质5.根据权利要求4所述的方法，其中所述得到的加奈索酮含有低于0.HPLC面积的6.根据权利要求4所述的方法，其中所述得到的加奈索酮含有低于0. HPLC面积的下式杂质下式杂质7.根据权利要求4所述的方法，其中所述得到的加奈索酮含有低于0. 5% HPLC面积的下式杂质8.根据权利要求4所述的方法，其中所述惰性溶剂为乙酸乙酯，所用乙酸乙酯的量为待纯化的所述加奈索酮重量的4-15倍9.根据权利要求1所述的方法，其还包括加热在有机溶剂中的所述得到的加奈索酮， 其中所得的纯化的加奈索酮大于99% HPLC纯度10.根据权利要求1所述的方法，其还包括加热在有机溶剂中的所述得到的加奈索酮， 其中所得纯化的加奈索酮的％产率大于阳％11.根据权利要求1所述的方法，其还包括将约2至约4当量的甲基卤化镁或甲基锂加入无水卤化铁或无水卤化亚铁的有机溶剂溶液中，由此形成所述有机金属甲基化试剂12.根据权利要求1所述的方法，其还包括在加入所述有机金属甲基化试剂之前，将约 0. 1至约4当量的氯化锂(基于!^Cl3)加入在惰性溶剂中的卤化铁中13.根据权利要求1所述的方法，其还包括通过将约1当量的甲基卤化镁或甲基锂加入三(C1-C3烷氧基)氯化钛的有机溶剂溶液中生成所述有机金属甲基化试剂，由此生成所述有机金属甲基化试剂14.根据权利要求1所述的方法，其中所述有机金属甲基化试剂为二甲基铁(Mefe)、 甲基三乙氧基钛、甲基氯二乙氧基钛((CH3)Cl(CH3CH2O)2Tih甲基三氯钛(CH3Cl3Ti)、四甲基钛((CH3)4Ti)、二甲基二氯钛((CH3)2Ti)、三甲基氯钛((CH3)3ClTi)或甲基氯化铁 (CH3FeCl)15.根据权利要求1所述的方法，其中所述有机金属甲基化试剂为酸根型配合物，其包含(Me)丨‘阴离子以及锂或MgX作为阳离子，其中X为卤素16.根据权利要求1所述的方法，其还包括将约1当量的甲基卤化镁或甲基锂加入无水二(C1-C3烷氧基)二氯化钛的有机溶剂溶液中，由此生成所述有机金属甲基化试剂17.根据权利要求1所述的方法，其还包括将约1至约4当量的甲基卤化镁或甲基锂加入TiCl4的有机溶剂溶液中，由此生成所述有机金属甲基化试剂18.根据权利要求1所述的方法，其中所述惰性溶剂为四氢呋喃、甘醇二甲醚、叔丁基甲基醚、1，4_ 二氧六环、二甲氧基乙烷或乙醚19.根据权利要求1所述的方法，其中使用甲基氯化镁来生成所述甲基化试剂20.根据权利要求1所述的方法，其中使用甲基锂来生成所述甲基化试剂21.根据权利要求1所述的方法，其中在反应过程中，所述惰性溶剂保持在约-40°C至约35 °C的温度下22.根据权利要求1所述的方法，其中所述惰性溶剂为四氢呋喃，并且在反应过程中所述惰性溶剂保持在低于约_15°C的温度下