专利名称：含有低甲基化试剂以及组蛋白脱乙酰基酶抑制剂的药物组合物的制作方法伴随着与异常的细胞增殖相关的疾病的治疗方法的进展，已经在用于进行临床治疗的治疗试剂方面提供了许多的选择，其中所述的与异常的细胞增殖相关的疾病例如是癌症。迄今为止，已经对数以千计的可能的抗癌症试剂进行了评价但是所述的主要的治疗方法仍然由于并发症以及毒性副作用而令人堪忧。当前的治疗试剂被分类为六个一般性的组别烷基化试剂，抗生素试剂，抗代谢试剂，激素试剂，来源于植物的试剂，以及生物试剂。对这些试剂所进行的完全的描述，可以参见美国专利No. 6905669。在用于进行癌症的治疗的生物试剂之中，单克隆抗体(“mAB”)药物是一种相对较新的革新。单克隆抗体是一种实验室制备的分子，所述的分子被设计成为能够与特异性的癌症细胞进行接触。单克隆抗体治疗的几个例子包括利妥昔单抗(rituximab)-用于慢性淋巴细胞白血病以及非霍奇金氏淋巴瘤；奥吉妥珠单抗(gemtuzumab)用于某些类型的急性骨髓性白血病；西妥昔单抗(cetuximab)——用于脑癌、颈癌以及结肠癌；以及阿仑单抗——用于T细胞白血病以及淋巴瘤。尽管有希望作为一种癌症的治疗方式，但是利用所述的单克隆抗体作为一种单独使用的治疗方式并不能够满足期望。因此，最常见的情况是利用单克隆抗体对所述的具有高毒性的化学治疗以及放射性治疗进行补充，用以提高所述的患者存活率。显然的，仍然需要一种更为有效的药物系统以及施用方案，用来以一种相对非毒性的以及特异性的方式来进行癌症的治疗。
本发明公开涉及的是一种相对而言无毒性的药物组合物的实施方式，其中所述的药物组合物中组合了低甲基化试剂以及组蛋白脱乙酰基酶抑制剂(“HDAC抑制剂”或者“HDACi”)，其中所述的低甲基化试剂具体的是一种DNA以及组蛋白甲基化作用抑制剂，用以为利用单克隆抗体对各种不同的癌症、肉瘤、以及其他的恶性肿瘤所进行的治疗提供一种预先治疗(“诱导治疗”)。所述的组合物的实施方式是将一种低甲基化试剂(例如，克拉屈滨)与一种组蛋白脱乙酰基酶(HDAC)抑制剂(例如，恩替司他，帕比司他，以及伏林司他)进行了组合。所述的低甲基化试剂以及所述的组蛋白脱乙酰基酶(HDAC)抑制剂在用于具有各种不同的施用方式的药剂之中进行了组合，其中所述的各种不同的施用方式包括例如，一种连续的递送系统例如具有至少一个储液器或者具有多个储液器的透皮贴剂，口服，一种固定剂量的口服组合物，静脉内，以及上述施用方式的组合。组合了低甲基化试剂以及组蛋白脱乙酰基酶(HDAC)抑制剂的诱 导治疗在利用单克隆抗体所进行的治疗所具有的功效方面提供了一种预料不到的并且戏剧性的增强，其中所述的治疗是对癌症、肉瘤、以及各种不同的其他的恶性肿瘤所进行的治疗。本发明所具有的这些优点以及其他的优点将参照下述的书面说明、权利要求以及后附的附图而被本领域技术人员进行进一步的理解以及感知。附图的简要描述通过下述的详细说明并且结合伴随的附图，将可以容易的理解本发明所具有的实施方式。附图I描述的是一个单片贴剂的结构侧视图。附图2描述的是一个储液器(“Ravioli”)贴剂的结构侧视图。附图3描述的是一个双重储液器贴剂的顶视图。附图4描述的是一个四重储液器贴剂的顶视图。附图5描述的是克拉屈滨的体外透皮递送的动力学曲线。附图6描述的是恩替司他的体外透皮递送的动力学曲线。公开实施方式的详细描述在下文中的详细描述中，参照随后的附图进行了描述，所述的附图构成本发明的一个部分，并且对可以实践本发明的进行了描述。所述的描述可以使用下述的短于“在一种实施方式中”或者“在实施方式中”，上述短语中的每一个都可以指代一个或者多个相同的或者不同的实施方式。除此之外，各种不同的操作方式可以被描述为多个不连续的、依次进行的操作，这对于理解本发明所具有的实施方式而言是有帮助的。然而，所述的描述顺序不应当被解释为暗含着这样的操作方式是依赖于顺序的。应当理解的是，在不背离本发明所具有的范围的条件下，可以使用其他的实施方式并且可以进行结构上的改变或者逻辑上的改变。因此，下文中的详细描述并不意在构成限制。表观遗传学指的是对发生在表型或者基因表达方面的遗传性的改变，这种改变是由除发生在潜在的DNA序列之中的变化之外的机制来引发的。这样的改变可能在经历过细胞分裂的过程之后仍然存在，存在于所述的细胞生命的其余周期中并且同样可能持续多代。然而，在所述的有机体所具有的潜在的DNA序列之中并没有发生改变；取而代之的，非基因性的因素使得所述的有机体基因以不同的方式来运转或者表达它们自己。DNA的甲基化作用是胞核嘧啶的表观遗传学修饰作用，这种修饰作用对于沉默基因的转录而言是重要的。基因组的甲基化作用类型，在绝大部分的人类肿瘤中发生了深度的改变，而一般情况下所述的类型在成人中是保持稳定的(参见Smet，C.D.;等人(于2010年)在Epigenetics《表观遗传学》5 (3) :206-13中发表的文章DNA hypomethylation incancer Epigenetic scars of a neoplastic journey “癌症中的 DNA 低甲基化作用肿瘤旅程中的表观遗传学创伤”)。除此之外，表观遗传学在B细胞恶性肿瘤之中具有一种已经证实的并且重要的作用(参见Debatin，K.等人(于2007年)在Cell《细胞》129(5)853-5 中发表的文章 Chronic lymphocytic leukemia keeping cell death at bay“慢性淋巴细胞白血病使细胞死亡不可迫近”;Martin-Subero, J.(于2006年)在Leukemia《白血病》20(10) :1658_60 中发表的文章 Towards defining the lymphoma methylome “定义淋巴瘤甲基化组的接近”)。克拉屈滨，同样也称之为2CdA，是作为一种DNA低甲基化试剂来发挥作用的(参见ffyczechowska, D.等人(于 2003 年)在 Biochem Pharmacol《生物化学药物》65 :219-225中发表的文章 The effects of cladribine and fludarabine on DNA methylation inK562 cells “克拉屈滨以及氟达拉滨对K562细胞中的DNA甲基化作用所产生的影响”;Yu，M. K.等人(于2006年)在Am J Hematol.《美国血液学杂志》81 (11) :864-9中发表的文章Epigenetics and chronic lymphocytic leukemia “表观遗传学与慢性淋巴细胞白血病”)。更为具体的，克拉屈滨是一种脱氧腺苷类似物，在所述的嘌呤环的2-位置上存在利用 氯对一个氢原子所进行的取代。其他的嘌呤类似物包括氟达拉滨(f ludarabine)，喷司他丁(pentostatin)以及克罗拉滨(clofarabine)。类似于氟达拉滨,喷司他丁以及克罗拉滨，克拉屈滨是一种嘌呤核苷类似物抗代谢物，其对于淋巴细胞以及单核细胞具有选择性的毒性。已知了其所具有的淋巴毒性作用，已经对克拉屈滨进行了研发，用于进行血液学恶性肿瘤、原发性淋巴恶性肿瘤、以及炎性病症的治疗。当前，克拉屈滨被美国食品药品监督管理局(FDA)批准用于进行毛发细胞白血病的治疗。不同于其他的嘌呤核苷类似物，克拉屈滨在对DNA的合成以及修复所产生的干扰方面所具备的能力允许其同时针对休止淋巴细胞以及分化淋巴细胞产生细胞毒性。已知无痛感的淋巴恶性肿瘤的特点在于具有相当比例的细胞是存在于所述的细胞周期的GO阶段中，例如，所述的休止阶段，克拉屈滨已经表现出在治疗这样的恶性肿瘤方面所具备的治疗性的希望。在对套细胞淋巴瘤所进行的组合治疗之中，利用克拉屈滨以及利妥昔单抗已经观察到了优秀的临床活性，例如，52%的完全缓解率，在22个月的中间期限内具有80%的完全缓解，其中利妥昔单抗是一种能够作用于所述的蛋白质CD20的单克隆抗体(参见Inwards, D. J.等人(于2OO8年)在Cancer《癌症》Il3⑴108_16中发表的文章Long-term results of the treatment of patients with mantle cell lymphoma withcladribine(2-CDA)alone(95-80-53)or 2-CDA and rituximab(N0189)in the NorthCentral Cancer Treatment Group “在北方中心癌症治疗组中单独使用克拉屈滨(2-CDA)(95-80-53)或者使用克拉屈滨与利妥昔单抗(N0189)对患有套细胞淋巴瘤的患者所进行的治疗所产生的长期结果”)。在另外一项正在进行的研究中，结果表明60%的完全缓解率，在25个月的中间期限内具有93%的完全缓解(参见Oregon Health and ScienceUniversity Clinical trials-manuscript in preparation)。这个手稿是具有可追溯
性的、经过机构审查委员会(IRB)批准的自1998年以来对利用克拉屈滨与利妥昔单抗的组合进行治疗的患者所进行的回顾。而且，克拉屈滨与利妥昔单抗所进行的组合可以对慢性淋巴细胞白血病(“CLL”)以及套细胞白血病(“MCL”)进行治疗，正如在WO 2008/116163以及WO 2007/067695中所公开的，上述文献中的全部内容作为整体被引入到本发明中作
为参考。同样在新近发现了克拉屈滨的作用所具有的第二种机制。具体的，克拉屈滨已经表现出能够抑制组蛋白的甲基化作用(参见Sprugeon, S.等人(于2009年)在Expert Opin. Investig. Drugs《药物研究的专家意见》18 (8) :1169-1181中发表的文章Cladribine not just another purine analogue “克拉屈滨不仅仅是另一种嘌呤类似物？ ”;Epner,E.,(于2010年)3 月发表的文章The epigenetics of mantle cell lymphoma《套细胞淋巴瘤的表观遗传学》，摘要，2010 Mantle Cell Lymphoma Workshop (2010套细胞淋巴瘤工作室)，Lymphoma Research Foundation (淋巴瘤研究基金会))。在下述的方面同样存在着证据DNA的甲基化作用与组蛋白的甲基化作用之间是相互关联的，并且对上述两个过程所进行的抑制作用对于对存在于癌症细胞之中的基因沉默进行有效的、永久的逆转而言是必要的(参见Cedar, H.等人(于2009年)在Nature Reviews Genetics《遗传学的自然回顾》10 :295-304中发表的文章Linking DNA methylation and histonemodification patterns and paradigms “DNA的甲基化以及组蛋白的修饰作用之间的相互关联类型以及范例”)。因此，克拉屈滨是一种低甲基化试剂，其能够同时抑制DNA以及组蛋白的甲基化作用。同样已经被表示出的是，组蛋白脱乙酰基酶(HDAC)抑制剂加上DNA低甲基化作用对于成功的治疗各种不同的癌症以及其他的恶性肿瘤而言可能是附加性质的(参见Cameron, E. E.等人(于1999年)在Nat Genet《自然遗传学》中发表的文章Synergy ofdemethylation and histone deacetylase inhibition in the re-expression of genessilenced in cancer “在癌症中沉默的基因的重新表达方面去甲基化作用以及组蛋白脱乙酰基酶的抑制作用所产生的协同效果”;Garcia-Manero,G.等人(于2006年)在Blood《血液学》11 月 15 日；108 (10) :3271-9 中发表的文章 Phase 1/2 study of the combinationof 5-aza-2> -deoxycytidine with valproic acid in patients with leukemia “在白血病患者中对5-氮杂-2’ -脱氧胞嘧啶核苷与丙戊酸的组合所进行的1/2阶段的研究”)。已经在体外并且在临床试验中对组蛋白脱乙酰基酶抑制剂(HDACi)与氮杂胞嘧啶核苷、脱氧氮杂胞嘧啶核苷、以及嘌呤类似物所进行的组合进行了研究，其中所述的临床试验是在各种不同的恶性肿瘤中进行的，特别是在脊髓发育不良(“MDS”)以及急性骨髓性白血病(“AML”)之中(参见Bouzar A. B.等人(于2009年)在Br. J. Haematol.《英国血液学杂志》144(1) :41-52 中发表的文章 Valproate synergizes with purine nucleoside analoguesto induce apoptosis of B-chronic lymphocytic leukaemia cells “并戍酸盐对嘌呤核苷类似物所起到的协同增效作用，用以诱导B-慢性淋巴细胞白血病细胞的细胞凋亡”;Gore S. D.等人(于2006年)在Cancer Res.《癌症研究》66 :6361-9中发表的文章CombinationDNA methyltransferase and histone deacetylase inhibition in the treatment ofmyeloid neoplasms “在骨髓瘤的治疗中DNA甲基转移酶以及组蛋白脱乙酰基酶的抑制作用的组合”；Soriano A.等人(于2007年)在Blood《血液学》110 :2302-8中发表的文章 Safety and clinical activity of the combination of 5-azacytidine, valproicacid,and all—trans retinoic acid in acute myeloid leukemia and myelodysplasticsyndrome “5-氮杂胞嘧啶核苷、丙戊酸、以及全反式维甲酸的组合在急性骨髓性白血病以及脊髓发育不全综合症中所具有的安全性以及临床活性”)。对至少一种组蛋白脱乙酰基酶(HDAC)抑制剂伏林司他所进行的另外的研究表明在套细胞淋巴瘤之中周期素Dl的翻译作用被进行了抑制(参见Kawamata，N.等人(于2007年)在Blood《血液学》110(7)2667-73 中发表的文章 Suberoylanilide hydroxamic acid (SAHA ；vorinostat) suppressestranslation of cyclin Dl in mantle cell lymphoma cells “辛二酸基苯胺异轻月亏酸(SAHA;伏林司他)对存在于套细胞淋巴瘤细胞之中的周期素Dl的翻译作用所进行的抑制”)。对所述的克拉屈滨(2CdA)以及组蛋白脱乙酰基酶(HDAC)抑制剂所进行的最为 常见的施用是静脉内的方式。同时进行克拉屈滨(2CdA)以及组蛋白脱乙酰基酶抑制剂(HDACi)的连续施用通常而言是最优化的。对于克拉屈滨与其他的表观遗传学药物所进行的连续的递送能够达到最大的功效这一说法既具有科学原理又具有临床学原理(参见Huyhn, E.等人(于 2OO9 年)在 Leukemia & Lymphoma《白血病 & 淋巴瘤》5O (si) :12-17中发表的文章 Cladribine in the treatment of hairy cell leukemia initial andsubsequent results “克拉屈滨在对毛发细胞白血病所进行的治疗所具有的初始结果以及随后的结果”)。作为结果，单独进行或者同时进行克拉屈滨(2CdA)以及组蛋白脱乙酰基酶抑制剂(HDACi)的施用通常需要重复周期的5-6天的长的住院时间。周期可以频繁到每月一次共持续6-8个月，这取决于处方所规定的治疗方案以及患者的健康状况。为了克服长的住院时间所带来的成本以及不便利性，一种新近研发的实施方式预期提供一种连续递送的系统，例如经由一种透皮贴剂的方式。除此之外，通过连续的灌输表观遗传学药物能够以最优化的方式实现治疗功效以及对在癌症中沉默的基因进行永久性的逆转，其中所述的表观遗传学药物能够作用于组蛋白的甲基化作用，DNA的甲基化作用，以及组蛋白的乙酰基化作用。透皮装置结构的选择在进行单克隆抗体的治疗之前对克拉屈滨(2CdA)以及组蛋白脱乙酰基酶抑制剂(HDACi)所进行的透皮递送是有吸引力的，因为它能够提供药物的连续施用，而不会将所述的患者限制在医院内或者使所述的患者固定不动来进行药物的静脉内递送。一般而言，一种透皮贴剂所具有的主要的部分有一个衬垫，用以在储存过程中对所述的贴剂进行保护——在使用之前去除所述的衬垫；一种存在于溶液之中的组合物或者药物，其中所述的组合物或者药物能够与所述的释放衬垫进行直接的接触；一种粘合剂用于将所述贴剂的各个部分粘合在一起并且将所述的贴剂粘合在所述的皮肤之上；一个膜，用以控制所述的药物从一个储液器和/或多层贴剂中进行释放；以及一个背衬，用以将所述的贴剂与外界的环境进行隔离。所述的透皮贴剂的结构选择的实施方式包括，但不局限于，下述的例子。一个单片的(药物存在于粘合剂之中)贴剂⑴(附图I)包括一个释放衬垫(10)；一个皮肤接触粘合基质(12)，其中在所述的粘合基质中含有例如，所述的药物，药物增溶齐IJ，皮肤渗透促进剂，皮肤抗刺激试剂，结晶作用抑制剂；(“透皮组合物”)；以及一个咬合性的背衬膜(14)。在任何的情形下，同样可以通过各种不同形式的皮肤预处理对所述的透皮组合物所具有的渗透性进行增强，其中所述的预处理方式例如是微针气孔(poration)，刮除角质层，声波降解法，激光处理法，离子电渗疗法，诱导组合物极性的改变，以及当被暴露在空气中时能够引起贴剂变暖的放热反应。另外一种实施方式，(未示出)，是一种多层的透皮贴剂，所述的透皮贴剂具有多个层层覆盖的存在于粘合剂中的药物的基质，其中每一个层是例如通过一种膜或者热密封的方式与其他的层分离开来的。在一种多层的透皮贴剂之中，每一个基质层都负责进行一种透皮组合物的释放。另外一种实施方式是作为一种储液器贴剂(“Ravioli贴剂”)(2)在附图2中被表示出来的，其中在所述的储液器贴剂(2)中包括一个释放衬垫(10)，一种皮肤接触粘合剂(16)，咬合性的背衬膜(14)以及一种药物渗透膜(18)，其中所述的药物渗透膜(18)与储液器进行了流动性的结合并且形成了所述的储液器(20)中的一个部分并且含有所述的透皮组合物，其中所述的药物渗透膜(18)控制着所述的透皮组合物从所述的储液器(20)中的释放。一种药物渗透膜(18)的例子包括9%的乙烯-醋酸乙烯共聚物(EVA)，一种速率控制膜，或者微孔膜。所述的微孔膜可以具有孔，所述的孔所具有的直径存在于大约0. 05微米至大约10微米(um)的范围之内，优选的存在于大约0. I微米至大约6. 0微米的范围之内。
附图3描述的是一个双重储液器贴剂(3)的一种实施方式的顶视图，其中所述的贴剂(3)具有一种循环的结构，具有一个释放衬垫(10)，两个储液器一储液器A(22)以及储液器B (24)，以及一个热密封(26)，所述的热密封(26)是一种永久性的膜密封并且所述的咬合性的背衬能够为所述的储液器提供必要的封闭并且提供两者的分离。在另外的实施方式中，一种双重储液器贴剂(3)可以具有被安排成为具有一种直角构型或者同心圆构型的储液器(22以及24)。可以以一种期望得到的储液器构型来形成所述的储液器，这依据的是所述的药物类型以及要达到期望的剂量比例所需要的药物剂量，其中所述的储液器具有不同的容量。在另外一种实施方式中，附图4描述的是一个四重储液器贴剂⑷的顶视图，用于同时进行四种透皮组合物的透皮递送，所述的贴剂(4)具有一个释放衬垫(10)，四个储液器——储液器A (28)，储液器B (30)，储液器C (32)以及储液器D (34)，以及一个热密封(26)。在另外一种实施方式中(未不出)所述的贴剂可以具有一个咬合性的背衬(14),正如在附图I以及2中所表示出的，所述的背衬(14)沿附图2-4中所表示出的储液器进行延伸并且超过了所述的储液器的边界几厘米。沿所述的储液器进行延伸的所述的咬合性的背衬(14)的目的在于确保所述的贴剂在一段延长的时间段内与皮肤进行贴合，这在例如一种I至5天的贴剂中可能是必要的，正如下文中所描述的。对克拉屈滨(2CdA)以及组蛋白脱乙酰基酶抑制剂(HDACi)所进行的可行性研究通过使用所述的弗兰兹细胞方法(Franz Cell Method)来进行克拉屈滨以及组蛋白脱乙酰基酶(HDAC)抑制剂的透皮递送的可行性研究。所述的正在进行的研究所具有的范围是确定克拉屈滨以及多种组蛋白脱乙酰基酶(HDAC)抑制剂所具有的被动透皮扩散速率(被动灌注)，其中所述的克拉屈滨以及多种组蛋白脱乙酰基酶(HDAC)抑制剂用来建立连续的透皮递送以进行诱导治疗。依照这样的背景，皮肤是由三个主要的层所构成的外在的角质层，在其下的有活力的表皮层以及紧邻其的真皮层。在透皮的药物递送之中所述的透皮组合物必须与所述的皮肤角质层进行紧密的接触，从而为所述的分子提供从所述的透皮组合物中进入到所述的角质层之内的通道，其中在所述的透皮组合物中携带着所述的药物或者扩散分子。所述的扩散分子必须克服所述的扩散阻力，所述的扩散阻力是由所述的贴剂膜以及存在于所述的透皮组合物以及所述的角质层之间的隔离物所具有的热力学所产生的。扩散作用同样受到所述的分子所具有的大小以及所述的辛醇-水分配系数(KtJ的管控，其中所述的辛醇-水分配系数(Kot)表示的是当两种介质之间进行了紧密的接触时，分子从一种介质转移到另外一种介质中的“能力”。所述的辛醇-水分配系数(Kot)的数值越高，所述的分子具有的亲脂性更强。那些具有存在于1-3的范围之内的辛醇-水分配系数(Kot)对数值的分子，是最有利于将所述的皮肤与弱亲水性基质进行隔离的，其中所述的弱亲水性基质例如是水凝胶。具有大于3这样的较高数值的辛醇-水分配系数(Kot)对数值的分子在通常情况下将表现出更为缓慢的透皮速率，这是由于它们所具有的溶解性在所述的亲水性表皮层内发生了急剧的降低。从另一方面来看，具有小于I这样的非常低的辛醇-水分配系数(KtJ对数值的分子，例如极性分子或者离子化的分子，在实际操作中在所述的角质层内是不溶性的，并且因此，它们将所述的皮肤与任何基质所进行的隔离可以预料将是非常低的，这导致了一种非常低的透皮通量。然而，对存在于所述角质层之中的极性分子所具有的溶解性进行增强 是可能的，这是通过使用这样的物质来实现的，所述的物质能够改变所述的角质层所具有的结构，这种结构的改变是通过下述的方式来实现的使所述的角质层所具有的紧密的脂溶性结构打开从而允许极性分子在不经受太大的阻抗的情况下流过。试验工作进行一项三阶段的研究。首先对克拉屈滨以及所述的组蛋白脱乙酰基酶(HDAC)抑制剂，恩替司他(entinostat)，进行测试。克拉屈滨所具有的辛醇-水分配系数(Kot)对数值大于0但小于1，恩替司他所具有的辛醇-水分配系数(Kot)对数值等于2。所述的克拉屈滨的靶向系统性透皮剂量被设定为1-2毫克/天。所述的恩替司他的靶向系统性透皮剂量被设定为2-3毫克/天。利用大约为2%浓度的增稠剂与克拉屈滨进行混合，用以对所述的克拉屈滨组合物进行增稠，其中所述的增稠剂包括一种纤维素组分。在恩替司他的情形中重复上述操作。用于触变型组合物中的增稠剂存在于大约1%至大约5%的范围之内。其他的增稠剂可以包括羟甲基纤维素，羟丙基纤维素，羟乙基纤维素聚丙烯酸，和/或，羧甲基纤维素钠。将克拉屈滨以及恩替司他混合在乙醇/水以及其他的基于乙醇的溶液之中直至它们发生了完全的溶解并且在此之后向其中添加所述的羟甲基纤维素并且对所述的溶液进行混合直至其变成一种均匀的触变型混合物。所有的测试都是于32摄氏度之下在一个培养器内完成的。所使用的多孔膜具有一个6. 0微米直径的孔，所述的孔在所述的膜中均匀的相互间隔开来。对下述的液体系统进行了测试并且提供了在储液器-贴剂结构中使用的样本实施方式，其中所述的液体系统中含有克拉屈滨或者恩替司他，所述的系统是处于饱和浓度之下的实施例I恩替司他50毫克乙醇I毫升水0. 5毫升羟甲基纤维15毫克实施例2
克拉屈滨23. 9毫克乙醇0. 5毫升水0. 5毫升羟甲基纤维10毫克其次，进行另外的体外测试，用以确定某些皮肤渗透作用促进剂的使用在所述的透皮通量方面所产生的效果，其中使用了两种促进剂二甲基亚砜(“DMS0”)以及油酸。实施例3克拉屈滨23. 9毫克乙醇0. 7毫升 水0. 7毫升羟甲基纤维10毫克实施例4克拉屈滨19. 4毫克乙醇0. 5毫升二甲基亚砜(DMSO)0. 5毫升羟甲基纤维10毫克再次，通过所述的弗兰兹细胞扩散方法(Franz Cell diffusion method)对体外的透皮通量进行测试，其中使用到的是人类尸体表皮层。利用一种0. 6微米的微孔膜构建所述的储液器贴剂并且将含有饱和浓度水平的克拉屈滨或者恩替司他的透皮组合物放置在所述的储液器的内部并且进行热密封。切割出圆片状的人类尸体皮肤。将所述的贴剂放置在所述的皮肤顶端并且装载(mounted in)于所述的弗兰兹细胞之中，其中所述的装载是在所述细胞的供体间隔与所述的受体间隔之间进行的。利用一个能够旋紧收缩的夹钳将所述的两个间隔紧系在一起。将所述的细胞于32摄氏度之下放置在一个培养器之中并且对在所述的弗兰兹细胞中接收到的所述的磷酸盐缓冲盐水(“PBS”)所含有的克拉屈滨或者恩替司他的浓度进行测量，其中所述的克拉屈滨或者恩替司他是在24小时的时间段内流过所述的人类尸体表皮层的。按照时间的函数对所述的透皮通量的结果进行了绘图(附图5，6)。正如在附图5中所述的图表所表示出的，克拉屈滨所具有的最优化的透皮通量为170微克/平方厘米/天，这是通过所述的含有克拉屈滨的贴剂来获得的，其中所述的克拉屈滨是以饱和的水平存在于乙醇/ 二甲基亚砜(DMSO) (50/50)之中的。经过了 10小时的延迟时间之后，所述的克拉屈滨的透皮递送仍然被得以维持。正如在附图6中所表示出的，恩替司他所具有的最优化的透皮通量为29微克/平方厘米/天，这是通过所述的含有恩替司他的贴剂来获得的，其中所述的恩替司他是以饱和的水平存在于乙醇/水(2/1)之中的；经过了 3小时的延迟时间之后所述的透皮递送仍然被得以维持。所述的组合物所具有的各种不同的剂型，能够允许进行透皮贴剂的使用。下文中是用于一种透皮贴剂的递送系统的被提议的剂型的例子。实施例#5克拉屈滨或者组蛋白脱乙酰1-20毫克基酶抑制剂(HDACi)
硅粘合剂80-99 毫克(Bio PSA 7-3402)聚乙烯吡咯烷酮(“PVP” ) 1-10毫克(结晶作用抑制剂)实施例#6
克拉屈滨或者组蛋白脱乙酰基酶抑制剂(HDACi) I -40毫克
Duro-Tak 87-267760-99毫克(以及其他任意的丙
烯酸粘合剂) 聚乙稀吡咯燒酮(PVP)1-10毫克
油酸(促进剂)1-10毫克(或者任意其他的促进
剂)
1,2丙二醇10-20毫克(药物增溶剂)
(另外的增溶剂例如乙二醇或者聚乙二醇是可以被使用的)实施例#7
克拉屈滨或者组蛋白脱
乙酰基酶抑制剂(HDACi)I -40毫克
聚异丁烯(PIB)60-99毫克
聚乙烯吡洛烷酮(PVP)1-10毫克
油酸(促进剂)1-10毫克
1,2丙二醇(药物增溶剂)10-20毫克同样可以利用任意其他的橡胶或者丙烯酸杂交粘合剂对上文中在实施例7中所述的聚异丁烯(PIB)进行替代。根据这样的结果，在所述的单一储液器或者多个储液器的贴剂结构中，所述的透皮组合物可以是一种基于单一药物的组合物，其中所述的单一药物可以是一种低甲基化试剂或者是一种组蛋白脱乙酰基酶(HDAC)抑制剂。在其他的实施方式中，所述的低甲基化试剂以及组蛋白脱乙酰基酶(HDAC)抑制剂可以被进行混合从而形成一种混合物。在一种实 施方式中，一种双重储液器的贴剂⑶可以含有，例如，在第一个储液器(22)内含有克拉屈滨并且在第二个储液器(24)内含有恩替司他。在另外一种实施方式中，一种单一储液器的贴剂⑵可以含有，例如，在单一的储液器(20)内含有克拉屈滨以及恩替司他。在另外一种实施方式中，可以使用多种低甲基化药物以及多种组蛋白脱乙酰基酶抑制剂(HDACi)。当使用如附图3或者4中所示的一种多重储液器的贴剂时，可以添加其他的药物试剂用以增强所述的克拉屈滨以及所述的组蛋白脱乙酰基酶抑制剂(HDACi)在单独使用或者在组合使用时所具有的性能。在另外一种实施方式中，当使用的是如附图I中所示的药物存在于粘合剂之中(drug-in-adhesive)的单片贴剂时,可以使用到两种单独的贴剂——一个带有低甲基化试剂并且另外一个带有组蛋白脱乙酰基酶抑制剂(HDACi)。在下文中的表格内概括的是所预测到的来自于饱和的水溶液之中的克拉屈滨以及某些组蛋白脱乙酰基酶抑制剂(HDACi)所具有的透皮剂量。


一种用于进行诱导治疗的药物组合物，所述的药物组合物中含有低甲基化试剂以及组蛋白脱乙酰基酶抑制剂(“HDAC抑制剂”)；其中所述的低甲基化试剂是一种DNA以及组蛋白甲基化作用抑制剂例如是克拉屈滨并且所述的组蛋白脱乙酰基酶(HDAC)抑制剂是，例如，恩替司他(entinostat)，帕比司他(panobinostat)，伏林司他(vorinostat)，和/或罗米地辛(romidepsin)；进一步的其中所述的低甲基化试剂以及所述的组蛋白脱乙酰基酶(HDAC)抑制剂在用于具有各种不同的施用方式的药剂之中进行了组合，其中所述的各种不同的施用方式包括例如，一种连续的递送系统例如具有至少一个储液器或者具有多个储液器的透皮贴剂，口服，一种固定剂量的口服组合物，静脉内，以及上述施用方式的组合。这种用于进行诱导治疗的药物组合物可以与一种单克隆抗体一同进行使用，用于对各种不同的癌症、肉瘤、以及其他的恶性肿瘤进行治疗。