专利名称：伴随的药物试剂及其用途的制作方法糖尿病指的是血液中葡萄糖浓度(血浆葡萄糖水平)异常升高的病症，并且是除糖尿病性微血管病之外的动脉硬化疾病诸如局部缺血性心脏病等的重要危险因素之一。因此，需要改善生活方式以及通过服用抗糖尿病药物控制血浆葡萄糖水平至适当水平。目前，多种抗糖尿病药物已经面市并且在临床情况中使用。然而，没有单一的药剂能够充分改善糖尿病的复杂病理学，并且将多种药剂组合用于糖尿病治疗。用于糖尿病治疗的代表性伴随药物是磺酰脲(在下文中有时称为SU)试剂。然而， 因为SU试剂具有引起低血糖症的风险，所以当组合使用多种药剂时需要特别的注意。另外，担心长期使用SU试剂会致使β -细胞的衰竭。近年来，已经注意到多种危险因素加倍发展所引起的动脉硬化疾病的高度增加的风险，所述危险因素包括异常的葡萄糖代谢、异常的脂类代谢、肥胖症、高血压等。涉及多种危险因素的该病理学作为“代谢综合征”或“多重危险因素综合征”而引起注意。关于该病理学，除控制血浆葡萄糖水平之外，还需要治疗高脂血症、高血压和肥胖症。而且，在该病理学中，由于增加的血液粘度，可以容易地发展血栓。因此，抑制血栓形成的药剂，即，抗血小板药物或抗凝血药，也可以组合使用。在饮食以后从胃肠道分泌的胰高血糖素样肽-1 (在下文中有时称为GLP-1)和葡萄糖依赖性促胰岛素肽(在下文中有时称为GIP)，具有强的胰岛素促分泌作用。然而，因为GLP-I和GIP被二肽基肽酶IV(在下文中有时称为DPP-IV)所降解，所以它们可能没有在活体中充分显示作用。DPP-IV抑制剂通过抑制GLP-I和GIP的降解而促进胰岛素分泌，并且显示降血糖作用。因而，它作为2型糖尿病的治疗药物正在开发中(见非专利参考文献1)。而且，试图通过组合DPP-IV抑制剂和其它抗糖尿病药物以控制血浆葡萄糖的治疗方法是已知的(见专利参考文献1，2)。而且，最近的结果已经证明了通过组合DPP-IV抑制剂LAF237和二甲双胍控制血浆葡萄糖的临床研究(见非专利参考文献2)。然而，全部这些组合在具有DPP-IV抑制作用的特定化合物和其它抗糖尿病药物之间，没有具体描述作为DPP-IV抑制剂的3- {(2S，4S) -4- [4- (3-甲基-1-苯基-IH-吡唑-5-基)哌嗪-1-基]吡咯烷-2-基羰基}噻唑烷，所述化合物与有机或无机的一元-或二 -元酸的盐或其溶剂合物与其它抗糖尿病药物的组合，并且根本不知道由所述组合提供的对于糖尿病的治疗效果。专利参考文献1 :W001/052825专利参考文献2 :W001/097808Φ^Μ^^ΧΜ 1 :Drucker DJ, Expert Opin Investig Drugs 2003,12 :87-100非专利参考文献2 Ahren B et al.，Diabetes Care. 2004,27 :2874-80
本发明要解决的问题本发明要解决的问题是提供还有待于确定的用于治疗2型糖尿病的优越药剂，以及使用所述药剂的治疗方法。解决问题的方式鉴于以上所述，本发明人已经进行了深入细致的研究并且发现通过组合3-K2S， 4S)-4-W-(3-甲基-1-苯基-IH-吡唑-5-基)哌嗪-1-基]吡咯烷_2_基羰基}噻唑烷， 所述化合物与有机或无机一元-或二-元酸的盐或其溶剂合物和例如抗糖尿病药物诸如二甲双胍、伏格列波糖等，能够实现适当的血浆葡萄糖控制。他们已经详细地研究了所述组合，并且还发现与α-萄糖苷酶抑制剂诸如伏格列波糖等的组合提供几乎不诱导胰岛素分泌的降血糖作用。本发明的效果本发明的伴随剂作为治疗和/或预防2型糖尿病、糖尿病并发症等的药物是有效的，并且可以施用在由人所代表的温血哺乳动物中用于预防、延迟发展或治疗，例如，高血糖症、高胰岛素血症、高脂血症、高甘油三酯血症、糖尿病、耐胰岛素葡萄糖代谢障碍、削弱的葡萄糖耐受性(在下文中有时还称为IGT)病症、削弱的空腹血糖病症、肥胖症、糖尿病性视网膜病、糖尿病性肾病、肾小球硬化症、糖尿病性神经病、代谢综合征、冠心病、慢性和急性肾衰竭或高血压等。特别是，因为3- {(2S，4S) -4- [4- (3-甲基-1-苯基-IH-吡唑-5-基) 哌嗪-1-基]吡咯烷-2-基羰基}噻唑烷和α-萄糖苷酶抑制剂的组合显示降血糖作用而不伴随胰岛素分泌，所以它提供新的糖尿病治疗方法。附图简述[图1]所述图显示在口服糖类负荷以后，化合物3和伏格列波糖对于增加的血浆葡萄糖浓度-时间的面积值的影响，以及化合物3和伏格列波糖的组合在ZF大鼠中的影响。每个柱显示平均值士标准误差。时间面积值是由在糖类负荷以后60min的血浆葡萄糖水平改变而计算的。*P < 0. 05 单独(组2或幻和组合(组4)使用化合物3或伏格列波糖之间的比较(斯氏t-检验)。[图2]所述图显示在口服糖类负荷以后，化合物3和伏格列波糖对于增加的血浆葡萄糖浓度-时间的面积值的影响，以及化合物3和伏格列波糖的组合在ZF大鼠中的影响。每个柱显示平均值士标准误差。时间面积值是由在糖类负荷以后60min的血浆胰岛素水平改变而计算的。*P < 0. 05 单独(组2或幻和组合(组4)使用化合物3或伏格列波糖之间的比较(斯氏t-检验)。[图3]所述图显示在口服糖类负荷以后，化合物3和二甲双胍对于增加的血浆葡萄糖浓度-时间的面积值的影响，以及化合物3和二甲双胍的组合在ZF大鼠中的影响。每个柱显示平均值士标准误差。时间面积值是由在糖类负荷以后120min的血浆葡萄糖水平改变而计算的。*P < 0. 05 单独(组2或幻和组合(组4)使用化合物3或二甲双胍之间的比较(斯斯t-检验)。实施本发明的最佳方式S卩，本发明涉及在下面(1)至(12)中描述的伴随剂以及在(13)至03)中描述的预防和/或治疗方法。(1).同时或单独使用的伴随剂，所述伴随剂包含下列的组合(a) 3-{(2S，4S)-4-[4-(3-甲基-1-苯基-IH-吡唑-5-基)哌嗪基]吡咯烷-2-基羰基}噻唑烷，所述化合物与有机或无机的和一元-或二-元酸的盐或其溶剂合物，和(b)选自由药剂的活性成分组成的组的至少一种活性成分、其药学上可接受的盐及其溶剂合物，所述药剂选自(i)抗糖尿病药物、(ii)降脂药物、(iii)抗高血压药物、(iv) 糖尿病并发症的治疗药物、(V)抗肥胖症药物、(Vi)抗血小板药物和(Vii)抗凝血药。(2).同时或单独使用的伴随剂，所述伴随剂包含下列的组合(a) 3-{(2S，4S)-4-[4-(3-甲基-1-苯基-IH-吡唑-5-基)哌嗪基]吡咯烷-2-基羰基}噻唑烷，所述化合物与有机或无机的和一元-或二-元酸的盐或其溶剂合物；(b)选自由药剂的活性成分组成的组的至少一种活性成分、其药学上可接受的盐及其溶剂合物，所述药剂选自(i)抗糖尿病药物、(ii)降脂药物、(iii)抗高血压药物、(iv) 糖尿病并发症的治疗药物、(ν)抗肥胖症药物、(Vi)抗血小板药物和(Vii)抗凝血药；和(c)药学上可接受的载体。(3).上述(1)或O)的伴随剂，其中(b)是选自药剂活性成分的至少一种活性成分、其药学上可接受的盐及其溶剂合物，所述药剂选自(i)抗糖尿病药物、(ii)降脂药物和 (iii)抗高血压药物。(4).上述(1)至C3)任一项的伴随剂，其中所述有机或无机的和一元-或二-元酸是盐酸、氢溴酸、硝酸、甲磺酸、甲苯磺酸、苯磺酸、马来酸、萘-1-磺酸、萘-2-磺酸、掊酸或樟脑磺酸。(5).上述(1)至(4)任一项的伴随剂，其中所述有机或无机的和一元-或二-元酸是2. 0氢溴酸、2. 5氢溴酸、2马来酸、2甲苯磺酸、2. 5盐酸、2萘-1-磺酸、2甲磺酸、3甲磺酸或2萘-2-磺酸。(6).上述⑴至(5)任一项的伴随剂，其中所述抗糖尿病药物是选自由药剂的活性成分组成的组的至少一种活性成分、其药学上可接受的盐及其溶剂合物，所述药剂选自胰岛素、胰岛素促分泌素、胰岛素敏化剂、胰岛素信号转导调质、包含影响肝葡萄糖生产异常调节的化合物作为活性成分的药剂和糖类吸收抑制剂。(7).上述(6)的伴随剂，其中所述胰岛素促分泌素是磺酰脲试剂、非磺酰脲胰岛素促分泌素、肠降血糖素激素或钠离子-葡萄糖协同转运抑制剂，所述胰岛素敏化剂是噻唑烷二酮衍生物、非-格列酮(glitaZone)PPARY激动剂、双PPARa/γ激动剂、类视黄醇的X受体激动剂或11 β羟基类固醇脱氢酶1型抑制剂，所述胰岛素信号转导调质是蛋白质酪氨酸磷酸酶抑制剂、谷氨酰胺-果糖-6-磷酸酰胺转移酶抑制剂、抗糖尿病的非-小分子模拟化合物、GSK-3抑制剂、JNK抑制剂或IK β 抑制剂，包含影响肝葡萄糖产生异常调节的化合物作为活性成分的药剂是缩二胍、葡萄糖-6-磷酸酶抑制剂、果糖-1，6- 二磷酸酶抑制剂、糖原磷酸化酶抑制剂、胰高血糖素受体拮抗药、烯醇丙酮酸磷酸羧激酶抑制剂或丙酮酸脱氢酶抑制剂，和所述糖类吸收抑制剂是胃含物分泌抑制剂或a -萄糖苷酶抑制剂。(8).上述⑴至(5)任一项的伴随剂，其中所述降脂药物选自由微粒体甘油三酯转移蛋白抑制剂、HMG-CoA还原酶抑制剂、阴离子交换树脂、胆固醇吸收抑制剂、鲨烯合成酶抑制剂、胆固醇酯转移蛋白抑制剂、苯氧酸衍生物(fibric acid derivative)、控制LDL受体活性增加的药物、脂肪加氧酶抑制剂和ACAT抑制剂组成的组。(9).上述(1)至( 任一项的伴随剂，其中所述抗高血压药物选自由ACE抑制剂、 ATl受体拮抗药、凝乳酶抑制剂、NEP/ACE抑制剂、钙通道拮抗药、α _1肾上腺素受体阻断剂、肾上腺素受体阻断剂、利尿药、内皮缩血管肽转化酶抑制剂和内皮缩血管肽受体拮抗药组成的组。(10).上述(1)至( 任一项的伴随剂，其中所述抗糖尿病药物是选自由格列美脲、格列吡嗪、甲苯璜丁脲、氯磺丙脲、妥拉璜脲、醋磺己脲、格列本脲、瑞格列奈、那格列奈、 米格列奈、exenatide、NN-2211、CJC-1131, ZP-10、LY315902、吡格列酮、曲格列酮、罗格列酮、MCC-555、Gl-262570、JTT-501、muraglitazar, tesaglitazar、LY-465608、LG100268、 LGD1069, BVT-3498、BVT-2773、BVT-14225、L-783281、二甲双胍、CS-917、BAY27-9955、胰岛素、糊精、阿卡波糖、伏格列波糖、米格列醇、T-1095和KGA2727组成的组的至少一种活性成分，其药学上可接受的盐及其溶剂合物，所述降脂药物是选自由英普他派、JTT-130、普伐他汀、洛伐他汀、辛伐他汀、阿托伐他汀、匹伐他汀、西立伐他汀、非诺贝特、吉非贝齐、氯贝丁酯、colestimide (考来替兰)、 考来烯胺树脂、考来替泊、司维拉姆盐酸盐、考来维仑盐酸盐和ezetimibe组成的组的至少一种活性成分，其药学上可接受的盐及其溶剂合物，所述抗高血压药物是选自由卡托普利、福辛普利、依那普利、赖诺普利、喹那普利、 贝那普利、伦递普利、雷米普利、奥马曲拉、法西多曲、厄贝沙坦、洛沙坦、缬沙坦、坎地沙坦、 替米沙坦、奥美沙坦、阿罗地平磺酸盐、硝苯地平、非洛地平、尼群地平、普萘洛尔、美托洛尔、阿替洛尔、卡维地洛、倍他洛尔、哌唑嗪、特拉唑嗪、多沙唑嗪、螺内酯和依普利酮组成的组的至少一种活性成分，其药学上可接受的盐及其溶剂合物，糖尿病并发症的治疗药物是选自由依帕司他、非达司他、折那司他、AS-3201、 ruboxistaurin、ALT-946、MCC-257、TAK-428 和 TAK-U8 组成的组的至少一种活性成分，其药学上可接受的盐及其溶剂合物，抗肥胖症药物是选自由YM-178、CL-316M3、奥利司他、西替司他、西布曲明、吗吲哚和利莫那班组成的组的至少一种活性成分，其药学上可接受的盐及其溶剂合物，抗血小板药物是选自由阿斯匹林、氯吡格雷、噻氯匹定、双嘧达莫、西洛他唑、沙格雷酯、奥扎格雷和普拉格雷组成的组的至少一种活性成分，其药学上可接受的盐及其溶剂合物，和所述抗凝血药是选自由华法林、西美加群、aragatroban、低分子肝素和MCC-977 组成的组的至少一种活性成分，其药学上可接受的盐及其溶剂合物。(11).上述⑴至(5)任一项的伴随剂，其中(b)是选自由二甲双胍和α-萄糖苷酶抑制剂组成的组的至少一种活性成分，其药学上可接受的盐及其溶剂合物。(12).上述(1)至(11)任一项的伴随剂，为了预防、延迟发展或治疗高血糖症、高胰岛素血症、高脂血症、高甘油三酯血症、糖尿病、耐胰岛素的葡萄糖代谢障碍、削弱的葡萄糖耐受性病症、削弱的空腹血浆血糖病症、肥胖症、糖尿病性视网膜病、糖尿病性肾病、肾小球硬化症、糖尿病性神经病、代谢综合征、冠心病、慢性和急性肾衰竭或高血压，将所述伴随剂施用至需要这样的预防、延迟发展或治疗的温血哺乳动物。(13).上述(1)至(11)任一项的伴随剂，在不引起胰岛素分泌的情况下，施用所述伴随剂用于治疗以降低温血哺乳动物的高血浆葡萄糖水平。(14).用于预防和/或治疗高血糖症、高胰岛素血症、高脂血症、高甘油三酯血症、 糖尿病、耐胰岛素的葡萄糖代谢障碍、削弱的葡萄糖耐受性病症、削弱的空腹血糖病症、肥胖症、糖尿病性视网膜病、糖尿病性肾病、肾小球硬化症、糖尿病性神经病、代谢综合征、冠心病、慢性或急性肾衰竭或高血压的方法，所述方法包括施用选自由下列组成的组的至少一种活性成分(a)3-{(2S，4S)-4-[4-(3-甲基-1-苯基-IH-吡唑-5-基)哌嗪基]吡咯烷-2-基羰基}噻唑烷，所述化合物与有机或无机的和一元-或二-元酸的盐或其溶剂合物，和(b)选自由药剂的活性成分组成的组的至少一种活性成分、其药学上可接受的盐及其溶剂合物，所述药剂选自(i)抗糖尿病药物、(ii)降脂药物、(iii)抗高血压药物、(iv) 糖尿病并发症的治疗药物、(V)抗肥胖症药物、(Vi)抗血小板药物和(Vii)抗凝血药。(15).上述(14)的方法，其中(b)是选自药剂活性成分的至少一种活性成分、其药学上可接受的盐及其溶剂合物，所述药剂选自(i)抗糖尿病药物、(ii)降脂药物和(iii) 抗高血压药物。(16).上述(14)或(1 的方法，其中所述有机或无机的和一元-或二-元酸是盐酸、氢溴酸、硝酸、甲磺酸、甲苯磺酸、苯磺酸、马来酸、萘-1-磺酸、萘-2-磺酸、掊酸或樟脑磺酸。(17).上述(14)至(16)任一项的方法，其中所述有机或无机的和一元-或二-元酸是2. 0氢溴酸、2. 5氢溴酸、2马来酸、2甲苯磺酸、2. 5盐酸、2萘-1-磺酸、2甲磺酸、3甲磺酸或2萘-2-磺酸。(18).上述(14)至(17)任一项的方法，其中所述抗糖尿病药物是选自由药剂的活性成分组成的组的至少一种活性成分、其药学上可接受的盐及其溶剂合物，所述药剂选自胰岛素、胰岛素促分泌素、胰岛素敏化剂、胰岛素信号转导调质、包含影响肝葡萄糖生产异常调节的化合物作为活性成分的药剂和糖类吸收抑制剂。(19).上述(18)的方法，其中所述胰岛素促分泌素是磺酰脲试剂、非磺酰脲胰岛7素促分泌素、肠降血糖素激素或钠离子-葡萄糖协同转运抑制剂，所述胰岛素敏化剂是噻唑烷二酮衍生物、非-格列酮PPAR Y激动剂、双PPARa/Y激动剂、类视黄醇的X受体激动剂或11 β羟基类固醇脱氢酶1型抑制剂，所述胰岛素信号转导调质是蛋白质酪氨酸磷酸酶抑制剂、谷氨酰胺-果糖-6-磷酸酰胺转移酶抑制剂、抗糖尿病的非-小分子模拟化合物、GSK-3抑制剂、JNK抑制剂或IK β 抑制剂，所述包含影响肝葡萄糖产生异常调节的化合物作为活性成分的药剂是缩二胍、葡萄糖-6-磷酸酶抑制剂、果糖-1，6- 二磷酸酶抑制剂、糖原磷酸化酶抑制剂、胰高血糖素受体拮抗药、烯醇丙酮酸磷酸羧激酶抑制剂或丙酮酸脱氢酶抑制剂，和所述糖类吸收抑制剂是胃含物分泌抑制剂或α -萄糖苷酶抑制剂。(20).上述(14)至(17)任一项的方法，其中所述降脂药物选自由微粒体甘油三酯转移蛋白抑制剂、HMG-CoA还原酶抑制剂、阴离子交换树脂、胆固醇吸收抑制剂、鲨烯合成酶抑制剂、胆固醇酯转移蛋白抑制剂、苯氧酸衍生物、控制LDL受体活性增加的药物、脂肪加氧酶抑制剂和ACAT抑制剂组成的组。(21).上述(14)至(17)任一项的方法，其中所述抗高血压药物选自由ACE抑制剂、ATl受体拮抗药、凝乳酶抑制剂、NEP/ACE抑制剂、钙通道拮抗药、α-1肾上腺素受体阻断剂、肾上腺素受体阻断剂、利尿药、内皮缩血管肽转化酶抑制剂和内皮缩血管肽受体拮抗剂组成的组。(22).上述(14)至(17)任一项的方法，其中所述抗糖尿病药物是选自由格列美脲、格列吡嗪、甲苯璜丁脲、氯磺丙脲、妥拉璜脲、醋磺己脲、格列本脲、瑞格列奈、那格列奈、 米格列奈、exenatide、NN-2211、CJC-1131, ZP-10、LY315902、吡格列酮、曲格列酮、罗格列酮、MCC-555、Gl-262570、JTT-501、muraglitazar, tesaglitazar、LY-465608、LG100268、 LGD1069, BVT-3498、BVT-2773、BVT-14225、L-783281、二甲双胍、CS-917、BAY27-9955、胰岛素、糊精、阿卡波糖、伏格列波糖、米格列醇、T-1095和KGA2727组成的组的至少一种活性成分，其药学上可接受的盐及其溶剂合物，所述降脂药物是选自由英普他派、JTT-130、普伐他汀、洛伐他汀、辛伐他汀、阿托伐他汀、匹伐他汀、西立伐他汀、非诺贝特、吉非贝齐、氯贝丁酯、colestimide (考来替兰)、 考来烯胺树脂、考来替泊、司维拉姆盐酸盐、考来维仑盐酸盐和ezetimibe组成的组的至少一种活性成分，其药学上可接受的盐及其溶剂合物，所述抗高血压药物是选自由卡托普利、福辛普利、依那普利、赖诺普利、喹那普利、 贝那普利、伦递普利、雷米普利、奥马曲拉、法西多曲、厄贝沙坦、洛沙坦、缬沙坦、坎地沙坦、 替米沙坦、奥美沙坦、阿罗地平磺酸盐、硝苯地平、非洛地平、尼群地平、普萘洛尔、美托洛尔、阿替洛尔、卡维地洛、倍他洛尔、哌唑嗪、特拉唑嗪、多沙唑嗪、螺内酯、和依普利酮组成的组的至少一种活性成分，其药学上可接受的盐及其溶剂合物，糖尿病并发症的治疗药物是选自由依帕司他、非达司他、折那司他、AS-3201、 ruboxistaurin、ALT-946、MCC-257、TAK-428 和 TAK-U8 组成的组的至少一种活性成分，其药学上可接受的盐及其溶剂合物，抗肥胖症药物是选自由YM-178、CL-316M3、奥利司他、西替司他、西布曲明、吗吲哚和利莫那班组成的组的至少一种活性成分，其药学上可接受的盐及其溶剂合物，抗血小板药物是选自由阿斯匹林、氯吡格雷、噻氯匹定、双嘧达莫、西洛他唑、沙格雷酯、奥扎格雷和普拉格雷组成的组的至少一种活性成分，其药学上可接受的盐及其溶剂合物，和所述抗凝血药是选自由华法林、西美加群、aragatroban、低分子肝素和MCC-977 组成的组的至少一种活性成分，其药学上可接受的盐及其溶剂合物。(23).上述(14)至(17)任一项的方法，其中(b)是选自由二甲双胍和α -萄糖苷酶抑制剂组成的组的至少一种活性成分，其药学上可接受的盐及其溶剂合物。本说明书中术语的定义显示如下。然而，下列定义不限制本发明的范围。“3-{(2S，4S)-4-[4_(3-甲基-1-苯基-IH-吡唑 _5_ 基)哌嗪基]卩比咯
烷-2-基羰基}噻唑烷(在下文中将表示为化合物幻”是由下列化学式( 表示的化合物。


一种同时或单独使用的伴随剂，所述伴随剂包含下列的组合(a)3-{(2S，4S)-4-[4-(3-甲基-1-苯基-1H-吡唑-5-基)哌嗪-1-基]吡咯烷-2-基羰基}噻唑烷、所述化合物与有机或无机的和一元-或二-元酸的盐或其溶剂合物，和(b)选自由药剂的活性成分组成的组的至少一种活性成分、其药学上可接受盐及其溶剂合物，所述药剂选自(i)抗糖尿病药物、(ii)脂质降低的药物、(iii)抗高血压药物、(iv)用于糖尿病并发症的治疗药物、(v)抗肥胖症药物、(vi)抗血小板药物和(vii)抗凝血药。