用于治疗中枢介导的恶心及呕吐的组合物及方法

D·邦那迪奥, F·特兰托, G·罗西, R·坎内拉, R·布拉利亚, S·坎托雷吉

2012年9月5日

2010年11月18日

2009年11月18日

赫尔辛医疗股份公司

A61K45/06GK102655864SQ201080052107

介导 中枢 恶心 呕吐 治疗 用于

1.一种连续五天治疗有需要的患者的恶心及呕吐的方法，包括 a)于第一天对该患者给予治疗有效量的奈妥匹坦或其可药用盐，其对治疗呕吐的急性及延迟期的恶心及呕吐有效，并且进入系统循环，跨越血脑屏障，并在给药后72小时占据纹状体中至少70%的NK1受体； b)于第一天对所述患者给予治疗有效量的5-HT3拮抗剂或其可药用盐，其对治疗急性及延迟期的恶心及呕吐有效；以及 c)于第一天对该患者给予当单独给药时对恶心及呕吐无效，但当与所述奈妥匹坦结合给药时对恶心及呕吐有效的第一剂地塞米松，其中所述第一剂包含单独给药时最小有效剂量的50至70%ο2.如权利要求I所述的方法，还包括d)于第二天、第三天及第四天对该患者给予当单独给药时对恶心及呕吐无效，但当与所述奈妥匹坦结合给药时对恶心及呕吐有效的第二剂地塞米松，其中所述第二剂包含单独给药时最小有效剂量的40至60%3.如权利要求I或2所述的方法，其中在所述给药后72小时所述奈妥匹坦占据纹状体中至少80%的NK1受体4.如权利要求I至3任一项所述的方法，其中在所述五天内仅给予一剂奈妥匹坦或其可药用盐5.如权利要求I至4任一项所述的方法，其中在所述五天内仅给予一剂奈妥匹坦或其可药用盐，且所述一剂经口给药6.如权利要求I至5任一项所述的方法，其中所述治疗有效量的奈妥匹坦包含约200至约400mg的奈妥匹坦或其可药用盐7.如权利要求I至6任一项所述的方法，其中所述治疗有效量的奈妥匹坦包含约300mg游离碱形式的奈妥匹坦8.如权利要求I至7任一项所述的方法，其中当单独给药时，所述最小治疗有效剂量的地塞米松包括约16mg至约20mg的地塞米松9.如权利要求I至8任一项所述的方法，其中在所述五天内，仅给予一剂5-HT3拮抗剂或其可药用盐10.如权利要求I至9任一项所述的方法，其中所述5-HT3拮抗剂为昂丹司琼或帕洛诺司琼11.如权利要求I至10任一项所述的方法，其中所述治疗有效量的5-HT3拮抗剂包含约O. 25至约O. 75mg的帕洛诺司琼或其可药用盐12.如权利要求I至11任一项所述的方法，其中所述治疗有效量的5-HT3拮抗剂包含约O. 56mg的盐酸帕洛诺司琼,相于在约O. 5mg的游离碱形式的帕洛诺司琼13.如权利要求I至12任一项所述的方法，其中所述帕洛诺司琼经口给药14.如权利要求I至13任一项所述的方法，包括经口给予 a)在第一天，约300mg游离碱形式的奈妥匹坦； b)在第一天,约O.56mg的盐酸帕洛诺司琼,相当于约O. 5mg的游离碱形式的帕洛诺司琼；以及 c)在第一天,约12mg的地塞米松15.如权利要求I至14任一项所述的方法，包括经口给予a)在第一天，约300mg游离碱形式的奈妥匹坦； b)在第一天,约O.56mg的盐酸帕洛诺司琼(相当于约O. 5mg的游离碱形式的帕洛诺司琼)； c)在第一天,约12mg的地塞米松；以及 d)在第二天、第三天及第四天,约8mg的地塞米松16.一种连续五天治疗有需要的患者的恶心及呕吐的方法，包括对所述患者给予治疗有效量的奈妥匹坦或其可药用盐，其对治疗呕吐的急性及延迟期的恶心及呕吐有效，并且进入系统循环，跨越血脑屏障，并在给药后72小时占据纹状体中至少70%的NK1受体17.如权利要求16所述的方法，其中在所述给药后72小时所述奈妥匹坦占据纹状体中至少80%的NK1受体18.如权利要求16或17所述的方法，还包括 a)于第一天对该患者给予当单独给药时对恶心及呕吐无效，但当与所述奈妥匹坦结合给药时对恶心及呕吐有效的第一剂地塞米松，其中所述第一剂包含单独给药时最小有效剂量的50至70%;以及 b)如果患者在接受高度致呕吐性化疗，于第二天、第三天及第四天对该患者给予当单独给药时对恶心及呕吐无效，但当与所述奈妥匹坦结合给药时对恶心及呕吐有效的第二剂地塞米松，其中所述第二剂包含单独给药时最小有效剂量的40至60%19.如权利要求16至18任一项所述的方法，还包括给予治疗有效量的5-HT3拮抗剂20.如权利要求16至19任一项所述的方法，其中所述治疗有效量的奈妥匹坦包含约.200至约400mg的奈妥匹坦或其可药用盐，所述治疗有效量的5-HT3拮抗剂包含约O. 25至约O. 75mg的帕洛诺司琼或其可药用盐，并且当单独给药时，所述最小治疗有效剂量的地塞米松包含约16mg至约20mg的地塞米松21.如权利要求16至20任一项所述的方法，其中 a)在所述五天内，仅在第一天给予一剂奈妥匹坦，其包含约300mg的游离碱形式的奈妥匹坦； b)在第一天给予约12mg的地塞米松；以及 c)如果所述患者正在接受高度致呕吐性化疗，则在第二天、第三天及第四天给予约.8mg的地塞米松22.如权利要求21所述的方法，还包括在所述五天内，仅在第一天给予一剂5-HT3拮抗齐U，其包括约O. 56mg的盐酸帕洛诺司琼,相当于约O. 5mg的游离碱形式的帕洛诺司琼23.如权利要求I至22任一项所述的方法，其中所述恶心及呕吐是化疗诱发的恶心及呕吐(“CINV”)、放疗诱发的恶心及呕吐(“RINV”)或术后恶心及呕吐(“PONV”)24.如权利要求I至22任一项所述的方法，其中所述恶心及呕吐由中度或高度致呕吐性化疗诱发25.如权利要求I至24中任一项所述的方法，包括在给予所述奈妥匹坦或其可药用盐的约一小时至约两小时内进行中度或高度致呕吐性化疗26.如权利要求I至25任一项所述的方法，包括在急性期治疗由高度致呕吐性化疗引起的恶心及呕吐，或在延迟期治疗由高度致呕吐性化疗引起的恶心及呕吐，或在急性期治疗由中度致呕吐性化疗引起的恶心及呕吐，或在延迟期治疗由中度致呕吐性化疗引起的恶心及呕吐27.一种在由中度或高度致呕吐性化疗引起CINV的急性和/或延迟期治疗有需要的人受试者的恶心及呕吐的方法，包括在所述化疗之前，给予治疗有效量的奈妥匹坦或其可药用盐以及治疗有效量的帕洛诺司琼或其可药用盐28.如权利要求27所述的方法，包括经口给予约200至约400mg的奈妥匹坦或其可药用盐以及约O. 25至约O. 75mg的帕洛诺司琼或其可药用盐29.如权利要求27或28所述的方法，包括经口给予约300mg的游离碱形式的奈妥匹坦以及约O. 56mg的盐酸帕洛诺司琼30.如权利要求27至29任一项所述的方法，还包括，如果所述患者在接受高度致呕吐性化疗，则在第一天、第二天、第三天及第四天给予低于治疗剂量的地塞米松31.如权利要求27至30任一项所述的方法，还包括，如果所述患者正在接受高度致呕吐性化疗，则在第一天给予12mg的地塞米松，以及在第二天、第三天及第四天给予8mg的地塞米松32.如权利要求I至31任一项所述的方法，其中奈妥匹坦增强地塞米松的治疗效果33.如权利要求I至32任一项所述的方法，其中奈妥匹坦增加帕洛诺司琼的生物可利用性34.一种包括帕洛诺司琼与NK1拮抗剂或其可药用盐或前药的结合物的口服剂型，包括 a)夕卜壳； b)一个或多个封装在所述外壳内的NK1拮抗剂单元，每个单元包含所述奈妥匹坦或其可药用盐或前药以及一种或多种可药用赋形剂；以及 c)一个或多个封装在所述外壳内的帕洛诺司琼单元，每个单元包含所述帕洛诺司琼或其可药用酯或前药以及一种或多种可药用赋形剂； 其中，所述剂型包含不超过3重量％的量的(3S) -3- [ (3aS) _1_氧代_2，3，3a, 4，5，6-六氢-IH-苯并[de]异喹啉-2-基]-I-氮杂双环[2. 2. 2]辛-I-酸酯35.如权利要求34所述的剂型，包括约O.56mg的盐酸帕洛诺司琼，以及约100至约500mg或约200至约400mg或约300mg的奈妥匹坦或其可药用盐36.如权利要求34或35所述的剂型，其中所述一个或多个NK1拮抗剂单元的形式为一片或多片经口给予的片剂，以及所述帕洛诺司琼单元的形式为一个或多个经口给予的软凝胶胶囊37.如权利要求34至36任一项所述的剂型，其中所述片剂各自包含约50至约200mg，或约100至约150mg,或约IOOmg的奈妥匹坦38.如权利要求34至37任一项所述的胶囊，其中所述胶囊的外壳具有低于1.0X 1 (Γ3πιΤ, · cm/ (cm2 · 24hr. atm)的氧渗透率39.如权利要求34至38任一项所述的胶囊，其中每个软凝胶胶囊包括内部填料组合物，所述内部填料组合物包括O. I至2. Omg的盐酸帕洛诺司琼40.如权利要求34至39任一项所述的胶囊，其中每个软凝胶胶囊包括内部填料组合物，所述内部填料组合物包含75至98重量％的一种或多种亲脂性成分41.如权利要求34至40任一项所述的胶囊，其中每个软凝胶胶囊包括具有低于l.OX 1 (Γ3πιΤ, · cm/ (cm2 · 24hr. atm)的氧渗透率的外壳42.一种口服胶囊剂型，包括 a)夕卜壳； b)一片或多片封装在所述外壳内的片剂，其各自包含NK1拮抗剂或其可药用盐或前药以及一种或多种可药用的赋形剂；以及 c)一个或多个封装在所述外壳内的软凝胶胶囊，其各自包含帕洛诺司琼或其可药用的酯或前药以及一种或多种可药用的赋形剂； 其中，所述剂型包括不超过3重量％的量的(3S) -3-[ (3aS)-I-氧代-2，3，3a, 4，5，6-六氢-IH-苯并[de]异喹啉-2-基]-I-氮杂双环[2. 2. 2]辛-I-酸酯43.如权利要求42所述的胶囊，包含约O.56mg的盐酸帕洛诺司琼，以及约100至约500mg或约200至约400mg或约300mg的奈妥匹坦44.如权利要求42或43所述的胶囊,其中所述胶囊的外壳具有低于I.OX 10_3mL *cm/(cm2 · 24hr. atm)的氧渗透率45.如权利要求42至44任一项所述的胶囊，其中所述片剂各自包含约50至约200mg，或约100至约150mg,或约IOOmg的奈妥匹坦或其可药用盐46.如权利要求42至45任一项所述的胶囊，其中所述软凝胶胶囊各自包括具有低于1.0X 1 (Γ3πιΤ, · cm/ (cm2 · 24hr. atm)的氧渗透率的外壳47.如权利要求42至46任一项所述的胶囊，其中所述软凝胶胶囊包含内部填料组合物，所述内部填料组合物包含O. I至2. Omg的盐酸帕洛诺司琼48.如权利要求42至47任一项所述的胶囊，其中所述软凝胶胶囊包含内部填料组合物，所述内部填料组合物包含75至98重量％的一种或多种亲脂性成分49.如权利要求34至48任一项所述的剂型或胶囊，其中奈妥匹坦与帕洛诺司琼以分离的形式制剂，随后结合在一次剂量中50.一种治疗呕吐的方法，包括对有需要的人给予如权利要求34至51任一项所述的剂型51.如权利要求50所述的方法，其中所述呕吐为延发的呕吐

本发明涉及中枢作用NK1拮抗剂治疗恶心及呕吐，特别是由高度致呕吐性化疗诱发的恶心及呕吐，的用途；以及涉及对连续多日所述恶心及呕吐的治疗本发明还涉及帕洛诺司琼(palonosetron)与奈妥匹坦(netupitant)的结合口服剂型