专利名称:抗菌剂的制作方法已经知道许多抗菌剂类型,包括青霉素和头孢菌素类、四环素类、磺酰胺类、 单环内酰胺类、氟喹诺酮类和喹诺酮类、氨基糖苷类、糖肽类、大环内酯类、多粘 菌素类、林可酰胺类、甲氧苄啶和氯霉素。这些抗菌剂的作用机制各不相同。针对许多已知抗菌剂的细菌耐受性成为越来越严重的问题。因此,本领域不断 需要替代的抗菌剂,尤其是作用机制不同于已知抗菌剂类型的那些物质。在革兰氏阳性病原体,如葡萄球菌、链球菌、分枝杆菌和肠球菌中,进化/出 现了耐药菌株,使得这些细菌特别难以根除。这些菌株的例子是甲氧西林耐受性金黄色 葡萄球菌(MRSA)、甲氧西林耐受性凝固酶阴性葡萄球菌(MRCNS)、青霉素耐受性肺炎 链球菌和多药耐药性屎肠球菌。由于多药耐药菌株的快速出现,开发能有效对抗越来越 多数量的耐药菌株,尤其是去甲万古霉素耐受性肠球菌和内酰胺类抗生素耐受性菌 株如甲氧西林耐受性金黄色葡萄球菌的具有新型作用模式的抗菌剂是最重要的。细胞分裂是药学工业非常感兴趣的靶点,因为该过程包括一组保守性较 高的靶蛋白,所有这些靶蛋白都是多种细菌生存所必需的,其活性完全不同于参 与哺乳动物细胞的细胞分裂过程的蛋白质。已描述了许多作用于细胞分裂过程 各组分的化合物(Ohashi,Y.第,J.Bacteriol.181,1348-1351 (1999),Jennings, L.D.等,Bioorg Med Chem 12,5115-5131(2004),Sutherland, A.G.等,OrgBiomol Chem 1,4138-4140 (2003),Margalit, D.N.等,Proc.Natl.Acad.Sci.USA 101, 11821-11826(2004),Wang, J.等,J.Biol.Chem.278,44424-44428(2003),White, E丄.等,J.Antimicrob.Chemother.50,111-114(2002),Reynolds, R.C.等,BioorgMed Chem Lett 14,3161-3164(2004)和 Stokes 等,J Biol Chem.280, 39709-39715 (2005))。 迄今为止,大多数尝试集中在FtsZ蛋白,因为它具有一些可体外分析的生物化学活性。 不幸的是,迄今为止已描述的大多数化合物要么效力较低,要么具有不希望的药理学性 质或未知的特异性。
本发明基于以下发现取代的苯甲酰胺和吡啶酰胺类化合物具有抗菌活性,如 该类化合物的成员能够抑制细菌生长所证明。该化合物具有对抗革兰氏阳性菌,如葡萄 球菌属、梭菌属、李斯特菌属和杆菌属,如金黄色葡萄球菌、表皮葡萄球菌、溶血性葡萄球菌和腐生性葡萄球菌、枯草芽孢杆菌、炭疽杆菌和蜡样芽胞杆菌的活性。虽然本发 明在化合物的作用机制上不受任何具体假设的限制,但目前认为这些活性是由于化合物 与FtsZ蛋白结合后抑制细胞分裂所介导的。发明详述根据本发明一个广泛的方面,提供了式⑴的取代的苯甲酰胺或吡啶酰胺化合物 或其盐、水合物或溶剂合物在制备用于治疗细菌感染的药物中的应用具有抗菌活性的通式(I)的化合物式中,R代表氢或1、2或3个任选的取代基;W是=C(R1)-;R1是氢,R2是氢、甲基或氟;或R1和R2一起是-CH2-、-CH2CH2-、-O-,或任一取向的-O-CH2-、-OCH2CH2-;R3是通式-(Alk1)m-(Z)p-(Alk2)n-Q的基团,其中,m、p和n独立地为0或1,前提是m、p和n中至少一个是1,Z是-O-、-S-、-S(O)-、-S(O2)-、-NH-、-N(CH3)-、-N(CH2CH3)-、-C(=O)-、-O--(C=O)-、-C(=O)-O-或具有3-6个环原子的任选取代的二价单环碳环或杂环基;或具有5-10个环原子的任选取代的二价双环杂环基;Alk1和Alk2是任选取代的C1-C6亚烷基、C2-C6亚烯基或C2-C6亚炔基,它们可任选地以-O-、-S-、-S(O)-、-S(O2)-、-NH-、-N(CH3)-或-N(CH2CH3)-为末端或被其间隔;和Q是具有3-6个环原子的氢、卤素、腈(-CN)或羟基或任选取代的单环碳环或杂环基;或具有5-10个环原子的任选取代的双环杂环基。所述的化合物可用作抗菌剂。
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